《耳聾基因診斷》PPT課件

1、 耳聾基因診斷耳聾基因診斷 揭示耳聾背后的秘密揭示耳聾背后的秘密 背背 景景1耳聾的遺傳模式耳聾的遺傳模式 2常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3耳聾基因診斷的方法耳聾基因診斷的方法 4常用常用SNP檢測(cè)方法檢測(cè)方法 5傳音、感音及其聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路中的聽(tīng)神經(jīng)和各級(jí)中樞發(fā)生病變，引起聽(tīng)功能障礙，產(chǎn)生不同程度的聽(tīng)力減退 。根據(jù)聽(tīng)力減退的程度不同，又稱(chēng)之為聽(tīng)力障礙、聽(tīng)力減退、聽(tīng)力下降等。 耳聾耳聾背背 景景1 聽(tīng)力正常父親+ 聽(tīng)力正常母親聽(tīng)力普通人中，大約有56%的人也會(huì)攜帶隱性狀態(tài)的耳聾基因突變 。如果夫妻雙方都攜帶相同的耳聾基因，就算聽(tīng)力正常，也有高達(dá)25%的幾率生育出聾兒 。例如：父聽(tīng)力

2、正常 SLC26A4 2168位點(diǎn)雜合突變 母聽(tīng)力正常 SLC26A4 IVS-7 位點(diǎn)雜合突變 孩子先天性耳聾 SLC26A4 2168和IVS-7 位點(diǎn)雜合突變按遺傳模式分類(lèi)常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳X和和Y染色體伴性遺傳染色體伴性遺傳 線粒體母系遺傳線粒體母系遺傳 耳聾的遺傳模式耳聾的遺傳模式 2常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳在一個(gè)大家系中可以有很多耳聾病人，耳聾就像一個(gè)幽靈一樣在這個(gè)家系中游蕩 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳比例最高，由于這種患兒需要父母各攜帶一個(gè)致病等位基因，因此通常表現(xiàn)為散發(fā)病例 X和和Y染色體伴性遺傳染色體伴性遺傳 線粒體

3、母系遺傳線粒體母系遺傳 一般比較少見(jiàn)，X連鎖遺傳多是由母親傳給兒子，女兒一般不發(fā)病，或者病情較輕，Y連鎖遺傳是男性相傳，更為少見(jiàn) 母親將基因傳給兒子或女兒，有些線粒體基因突變患兒可以出現(xiàn)氨基糖甙類(lèi)藥物耳毒性，這種患兒即使使用正常劑量的藥物，有時(shí)一針即可致聾 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳DFNA，迄今已定位27型（DFNA1DFNA31) NSHI類(lèi)型基因臨床表現(xiàn)定位常染色體顯性遺傳：學(xué)語(yǔ)后進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾學(xué)語(yǔ)后進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾，語(yǔ)言發(fā)育正常語(yǔ)言發(fā)育正常DFNA1 HAID1 低頻聽(tīng)力受損5q31DFNA2 GJB3, KCNQ4 在1 000 Hz以上頻率每年下降15 dB；1 000

4、 Hz以下每年下降0.20.5 dB。逐漸發(fā)展為全頻率中-重度聾1p34DFNA3 GJB2, GJB6 學(xué)語(yǔ)前中-重度感音神經(jīng)性聾，聽(tīng)力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進(jìn)行性下降13q12DFNA5 DFNA5 聽(tīng)力減退與年齡和頻率有關(guān)，多為高頻神經(jīng)性聾7p15DFNA6低頻聽(tīng)力受損低頻聽(tīng)力受損DFNA8-tectorin 學(xué)語(yǔ)前中-重度感音神經(jīng)性聾，聽(tīng)力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進(jìn)行性下降11q22-24DFNA9 COCH 聽(tīng)力減退與年齡和頻率有關(guān)，多為高頻神經(jīng)性聾14q12-13DFNA11 Myosin7A 聽(tīng)力減退與年齡和頻率有關(guān)，多為高頻神經(jīng)性聾11q12.3-21DFNA12 -tectorin

5、 學(xué)語(yǔ)前中-重度感音神經(jīng)性聾，聽(tīng)力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進(jìn)行性下降11q22-24DFNA15POU4F3聽(tīng)力減退與年齡和頻率有關(guān)，多為高頻神經(jīng)性聾5q31NSHI類(lèi)型基因臨床表現(xiàn)定位常染色體隱性遺傳：雙耳學(xué)語(yǔ)前非進(jìn)行性重雙耳學(xué)語(yǔ)前非進(jìn)行性重- -深度感音神經(jīng)性聾深度感音神經(jīng)性聾DFNB1 GJB2GJB2 臨床表型不衡定，可為先天性聾或110歲期間進(jìn)行性聽(tīng)力下降，受損程度可從輕重度聾13q12DFNB2 Myosin7A 聽(tīng)力下降在5008 000 Hz大于90 dB11q12.3-21DFNB3 Myosin15 17q11.2DFNB4 PDSPDS（SLC26A4)SLC26A4) 50

6、%合并有前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大7q31DFNB8學(xué)語(yǔ)后進(jìn)行性聽(tīng)力減退，但比常染色體顯性遺傳發(fā)病年齡早，聽(tīng)力下降速度快DFNB9 OTOF 2p22-23DFNB21 -tectorin 11q22-24常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3GJB212rRNAGJB3常見(jiàn)致聾常見(jiàn)致聾基因基因SLC26A4常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3GJB2GJB2 基因突變是非綜合征型常染色體隱性遺傳性語(yǔ)前聾的主要原因種族差異明顯，在歐美地區(qū)，35delG為主；在東亞,包括中國(guó)、日本和韓國(guó), 235delC 是常見(jiàn)的GJB2 突變據(jù)報(bào)道，中國(guó)非綜合征型耳聾人群中，

7、 235delC占16.3%。但我們的研究表明，在黑龍江地區(qū)，約占30%左右。治療方法：人工耳蝸植入 常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3GJB2GJB2 常見(jiàn)的突變位點(diǎn)1、35delG：在歐美多見(jiàn)，亞洲少。2、79G-A突變：目前認(rèn)為是基因多態(tài)性3、109A-G突變：目前認(rèn)為是基因多態(tài)性4、176del 17bp 5、235delC：在中國(guó)最常見(jiàn)6、299-300delAT7、341A-G突變也稱(chēng)PDS基因 ，這種基因突變可以造成兩種臨床表現(xiàn)，一是Pendred綜合征，表現(xiàn)為甲狀腺腫大和耳聾；另外一些患兒僅表現(xiàn)為耳聾，CT檢查可以發(fā)現(xiàn)前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大 這些孩子在出生后有些聽(tīng)力是正常的，

8、通常在一次輕微的外傷后（特別是頭部外傷）出現(xiàn)聽(tīng)力下降，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后聽(tīng)力可以部分恢復(fù)，但是經(jīng)過(guò)多次發(fā)作，聽(tīng)力逐漸下降，最終需要植入人工耳蝸來(lái)幫助這些患兒恢復(fù)聽(tīng)力。 SLC26A4對(duì)于這些孩子進(jìn)行SLC26A4基因診斷，可以早期發(fā)現(xiàn)，提醒家長(zhǎng)注意盡量避免孩子受到外傷，延緩聽(tīng)力下降的時(shí)間，可以為孩子爭(zhēng)取寶貴的語(yǔ)言發(fā)育時(shí)間。 常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 312rRNA線粒體基因突變與氨基糖類(lèi)藥物的耳毒性有關(guān) 常用氨基糖類(lèi)藥物有慶大霉素、鏈霉素、小諾霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素等等 臨床上應(yīng)用較為廣泛，這些藥物的過(guò)量或長(zhǎng)期應(yīng)用可以導(dǎo)致耳鳴、聽(tīng)力下降，但也有一些患者僅應(yīng)用一次這些藥

9、物就出現(xiàn)耳鳴，甚至嚴(yán)重的聽(tīng)力下降，這些患者往往就與線粒體基因突變有關(guān)，也有些患者并不表現(xiàn)為氨基糖甙類(lèi)藥物的耳毒性，即使不用藥，也會(huì)像其它基因突變一樣出現(xiàn)耳聾。 常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3GJB3常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn)常見(jiàn)的致聾基因及位點(diǎn) 3GJB3純合突變?nèi)菀讓?dǎo)致孩子后天感音神經(jīng)性耳聾 耳聾基因診斷的方法耳聾基因診斷的方法 4芯片法熒光探針?lè)ˋRMS-PCR法測(cè)序法芯片法熒光PCR法ARMS-PCR法測(cè)序法有批號(hào)的廠商博奧濟(jì)南英盛智海生物中生北控檢測(cè)位點(diǎn)GJB2 35del GGJB2 176 del 17bpGJB2 235del CGJB2 299-300delATGJB3

10、 538 CTSLC26A4 2168 AGSLC26A4 IVS-712sRNA 1494 CT12sRNA 1555 AG濟(jì)南英盛：GJB2 235del C智海生物12sRNA 1494 CT12sRNA 1555 AGGJB2 35del GSLC26A4 IVS-712sRNA 1494 CT12sRNA 1555 AG根據(jù)需要檢測(cè)優(yōu)點(diǎn)基因位點(diǎn)多快速，成本低，無(wú)須特殊設(shè)備；可避免實(shí)驗(yàn)室污染成本低可發(fā)現(xiàn)其他基因突變，是金標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)需要基因芯片檢測(cè)的系列設(shè)備位點(diǎn)少，需要后續(xù)檢測(cè)操作繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)；易造成實(shí)驗(yàn)室污染需要特殊設(shè)備；成本高位點(diǎn)少，需要后續(xù)檢測(cè)成本高易造成實(shí)驗(yàn)室污染適用大批量檢測(cè)適用大批量檢測(cè)技術(shù)含量高測(cè)序技術(shù)測(cè)序技術(shù)常用常用SNP檢測(cè)方法檢測(cè)方法 5PCR-RFLP分型技術(shù)分型技術(shù) 常用常用SNP檢測(cè)方法檢測(cè)方法 5TaqMan探針?lè)中图夹g(shù)探針?lè)中图夹g(shù) 常用常用SNP檢測(cè)