細(xì)胞自噬與疾病.ppt

1、細(xì)胞自噬與疾病(autophage and disease)鄧恭華鄧恭華中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室病理生理學(xué)教研室細(xì)胞自噬細(xì)胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：是指細(xì)胞將自身胞漿蛋白或細(xì)胞器包裹形成是指細(xì)胞將自身胞漿蛋白或細(xì)胞器包裹形成囊泡，并在溶酶體降解自身成分的過(guò)程。囊泡，并在溶酶體降解自身成分的過(guò)程。一、定義一、定義細(xì)胞內(nèi)成分的主要降解途徑1 1、蛋白酶體途徑：、蛋白酶體途徑：降解細(xì)胞內(nèi)短壽(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白質(zhì)。2 2、內(nèi)吞途徑：、內(nèi)吞途徑：將跨膜蛋白運(yùn)送到溶酶體降解。原

2、核生物：通過(guò)19s的蛋白酶體能識(shí)別靶蛋白的特定氨 基酸序列并將其降解。真核生物：則是通過(guò)26s的蛋白酶體降解蛋白質(zhì)。3 3、細(xì)胞自噬途徑：、細(xì)胞自噬途徑：而長(zhǎng)壽蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的細(xì)胞器是通過(guò)細(xì)胞自噬的方式在溶酶體降解。二、細(xì)胞自噬的分類二、細(xì)胞自噬的分類1 1、巨型細(xì)胞自噬、巨型細(xì)胞自噬 (macroautophagy)，又稱為又稱為大自噬大自噬，是指細(xì)胞內(nèi)是指細(xì)胞內(nèi)新生的杯狀脂質(zhì)雙層新生的杯狀脂質(zhì)雙層包裹胞漿蛋白和細(xì)胞包裹胞漿蛋白和細(xì)胞器，并運(yùn)送到溶酶體降解的自噬行為。器，并運(yùn)送到溶酶體降解的自噬行為。2 2、微型細(xì)胞自噬、微型細(xì)胞自噬 (mi

3、croautophagy)，又稱為，又稱為小自噬小自噬，是指通過(guò)是指通過(guò)溶酶體膜溶酶體膜的內(nèi)陷、突起和的內(nèi)陷、突起和/ /或分隔，直接吞或分隔，直接吞入細(xì)胞漿的自噬行為。入細(xì)胞漿的自噬行為。3 3、分子伴侶介導(dǎo)的細(xì)胞自噬、分子伴侶介導(dǎo)的細(xì)胞自噬(chaperone mediated autophagy，cma)，是指由是指由分子伴侶分子伴侶將靶蛋白轉(zhuǎn)送將靶蛋白轉(zhuǎn)送至溶酶體內(nèi)的自噬行為。這只見于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞。至溶酶體內(nèi)的自噬行為。這只見于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞。大自噬進(jìn)程大自噬進(jìn)程第一步：第一步：在胞漿中誘導(dǎo)產(chǎn)生杯狀雙層分離膜在胞漿中誘導(dǎo)產(chǎn)生杯狀雙層分離膜(isolation membrane，im)

4、，im增長(zhǎng)、擴(kuò)展、包裹，形成自噬體增長(zhǎng)、擴(kuò)展、包裹，形成自噬體(autophagosome，ap) ；第二步：第二步：ap被運(yùn)送到溶酶體，兩者的雙層生物膜融合，變被運(yùn)送到溶酶體，兩者的雙層生物膜融合，變成一個(gè)自噬溶酶體成一個(gè)自噬溶酶體(atuophagolysosome)。第三步：第三步：自噬溶酶體內(nèi)的酸性水解酶降解囊泡中的內(nèi)容物，自噬溶酶體內(nèi)的酸性水解酶降解囊泡中的內(nèi)容物，成為降解性自噬體成為降解性自噬體(degradative autophagic vacuole)。大自噬的非特異性與特異性大自噬的非特異性與特異性通常認(rèn)為大自噬是通常認(rèn)為大自噬是一種非特異過(guò)程一種非特異過(guò)程。但是，在一些情

5、況下。但是，在一些情況下細(xì)胞器，如：線粒體，過(guò)氧化物酶體等，似乎是優(yōu)先包裹細(xì)胞器，如：線粒體，過(guò)氧化物酶體等，似乎是優(yōu)先包裹的對(duì)象，提示的對(duì)象，提示有一定選擇性或特異性有一定選擇性或特異性。線粒體吞噬線粒體吞噬(mitophagy)過(guò)氧化物酶體吞噬過(guò)氧化物酶體吞噬(peroxophagy)異體吞噬異體吞噬(xenophagy)：細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌或病毒的吞噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌或病毒的吞噬例如：例如：在酵母，細(xì)胞漿進(jìn)入在酵母，細(xì)胞漿進(jìn)入囊泡靶向通路囊泡靶向通路(cytoplasm-to-vacuole targeting pathway，cvt)的功能就是向囊泡遞送的功能就是向囊泡遞送特定的蛋白酶，這被認(rèn)為特定

6、的蛋白酶，這被認(rèn)為是一種選擇性細(xì)胞自噬是一種選擇性細(xì)胞自噬形式。形式。圖圖2 細(xì)胞自噬的途徑細(xì)胞自噬的途徑分子伴侶介導(dǎo)的自噬分子伴侶介導(dǎo)的自噬第一步：第一步：含含hsc70hsc70的分子伴侶的分子伴侶/ /輔分子伴侶復(fù)合物與合適的蛋白輔分子伴侶復(fù)合物與合適的蛋白底物結(jié)合；底物結(jié)合；第二步：第二步：該復(fù)合物移向該復(fù)合物移向溶酶體，被溶酶體上的溶酶體相關(guān)膜蛋溶酶體，被溶酶體上的溶酶體相關(guān)膜蛋白白 (lysosome-associated membrane protein type-2a ， lamp-2a)識(shí)別識(shí)別。在。在hsc70的輔助下，底物蛋白去折疊、轉(zhuǎn)位，跨過(guò)溶的輔助下，底物蛋白去折疊、

7、轉(zhuǎn)位，跨過(guò)溶酶體膜。酶體膜。第三步：第三步：底物蛋白被溶酶體酶降解。底物蛋白被溶酶體酶降解。三、細(xì)胞自噬的生物學(xué)意義三、細(xì)胞自噬的生物學(xué)意義1 1、應(yīng)激功能、應(yīng)激功能 細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下的一種存活機(jī)制。細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下的一種存活機(jī)制。 當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞自噬增強(qiáng)，使非關(guān)鍵成分降解，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞自噬增強(qiáng)，使非關(guān)鍵成分降解，釋放出營(yíng)養(yǎng)成分，以保證過(guò)程的繼續(xù)。釋放出營(yíng)養(yǎng)成分，以保證過(guò)程的繼續(xù)。2 2、防御功能、防御功能 在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定的防在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定的防御作用。御作用。 如：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥緯r(shí)，在自噬囊泡中發(fā)現(xiàn)有病顆如

8、：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥緯r(shí)，在自噬囊泡中發(fā)現(xiàn)有病顆粒。粒。4 4、延長(zhǎng)壽命、延長(zhǎng)壽命 細(xì)胞自噬可降解損傷的細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)細(xì)胞自噬可降解損傷的細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成分。成分。 如果細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會(huì)堆積、累加，產(chǎn)生如果細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會(huì)堆積、累加，產(chǎn)生老化。老化。 長(zhǎng)期減少熱量攝入，在一些物種能延長(zhǎng)壽命。長(zhǎng)期減少熱量攝入，在一些物種能延長(zhǎng)壽命。3 3、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài) 在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊的在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊的“看家看家”(house keeping)功能，幫助細(xì)胞漿成分，包括線粒體，進(jìn)行更新。功能，幫助細(xì)胞漿成分，包括

9、線粒體，進(jìn)行更新。5 5、控制細(xì)胞死亡及癌癥、控制細(xì)胞死亡及癌癥在在pcdpcd過(guò)程中表現(xiàn)出細(xì)胞自噬的特征。因而有人提出：過(guò)程中表現(xiàn)出細(xì)胞自噬的特征。因而有人提出： 自噬性細(xì)胞死亡（自噬性細(xì)胞死亡（autophagicautophagic cell death cell death）或或 細(xì)胞漿性細(xì)胞死亡（細(xì)胞漿性細(xì)胞死亡（cytoplasmiccytoplasmic death death）昆蟲蛻變時(shí)細(xì)胞發(fā)生的昆蟲蛻變時(shí)細(xì)胞發(fā)生的pcdpcd被認(rèn)為是自噬性細(xì)胞死亡的最典型被認(rèn)為是自噬性細(xì)胞死亡的最典型例子。例子。當(dāng)前，決定細(xì)胞自噬當(dāng)前，決定細(xì)胞自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還是，還是維持細(xì)胞

10、存活維持細(xì)胞存活的因的因子尚不完全清楚。所以，子尚不完全清楚。所以，細(xì)胞自噬與細(xì)胞死亡之間的因果關(guān)細(xì)胞自噬與細(xì)胞死亡之間的因果關(guān)系還沒(méi)有最后定論系還沒(méi)有最后定論。四、細(xì)胞自噬與疾病的關(guān)系四、細(xì)胞自噬與疾病的關(guān)系細(xì)胞自噬與疾病的關(guān)系細(xì)胞自噬與疾病的關(guān)系目前的研究尚不夠透徹，呈現(xiàn)出遏制目前的研究尚不夠透徹，呈現(xiàn)出遏制或促進(jìn)疾病發(fā)生的或促進(jìn)疾病發(fā)生的雙面作用雙面作用：在某些情況下，細(xì)胞自噬能幫助防止或阻遏某些疾病的在某些情況下，細(xì)胞自噬能幫助防止或阻遏某些疾病的進(jìn)程。進(jìn)程。在另一些情況下，細(xì)胞自噬則會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)生。在另一些情況下，細(xì)胞自噬則會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)生。1 1、細(xì)胞自噬與神經(jīng)元退行性變疾病、細(xì)

11、胞自噬與神經(jīng)元退行性變疾病細(xì)胞自噬的減弱，可能與神經(jīng)元退行性變疾病的發(fā)生有密切細(xì)胞自噬的減弱，可能與神經(jīng)元退行性變疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。關(guān)系。正常情況下：正常情況下：upsups和和cmacma負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)的可溶性蛋白成分；負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)的可溶性蛋白成分；疾病代償期：疾病代償期：upsups和和cmacma，異常蛋白形成復(fù)合體堆集；，異常蛋白形成復(fù)合體堆集； macrophagymacrophagy，清除堆集的變性蛋白復(fù)合體；清除堆集的變性蛋白復(fù)合體；疾病失代償期：疾病失代償期： upsups和和cmacma macrophagymacrophagy異常蛋白堆集異常蛋白堆集自噬小泡累積自噬小

12、泡累積有研究顯示，使用有研究顯示，使用促進(jìn)細(xì)胞自噬的藥物促進(jìn)細(xì)胞自噬的藥物，如，如rapamycin（雷雷帕霉素）可改善帕金森病帕霉素）可改善帕金森病(parkinsons disease, pd)、阿爾茨阿爾茨海默病海默病(alzheimers disease, ad)等疾病的病情。等疾病的病情。圖圖5 5 細(xì)胞自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病中的作用細(xì)胞自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病中的作用2 2、細(xì)胞自噬與感染性疾病、細(xì)胞自噬與感染性疾病有研究表明，細(xì)胞自噬是機(jī)體重要的抵抗病原微生物的通路。有研究表明，細(xì)胞自噬是機(jī)體重要的抵抗病原微生物的通路。細(xì)胞自噬對(duì)免疫和感染具有多種作用，包括：細(xì)胞自噬對(duì)免疫和感

13、染具有多種作用，包括： 1 1、激活先天性免疫和獲得性免疫；、激活先天性免疫和獲得性免疫； 2 2、維持免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)；、維持免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)； 3 3、降解病原微生物等。、降解病原微生物等。但是，大量的免疫信號(hào)也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。但是，大量的免疫信號(hào)也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。表明兩者之間有相互聯(lián)系，并相互影響。表明兩者之間有相互聯(lián)系，并相互影響。圖圖6 免疫信號(hào)對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)免疫信號(hào)對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)對(duì)于感染性疾病，細(xì)胞自噬是一個(gè)十分有吸引力的治療靶標(biāo)對(duì)于感染性疾病，細(xì)胞自噬是一個(gè)十分有吸引力的治療靶標(biāo)或靶點(diǎn)。或靶點(diǎn)。西羅莫司西羅莫司( (sirolimussirolimus) )又稱雷帕霉素又稱雷

14、帕霉素( (rapamycinrapamycin) )是細(xì)胞自噬是細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)劑或促進(jìn)劑。的誘導(dǎo)劑或促進(jìn)劑。西羅莫司（雷帕霉素）誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的后果西羅莫司（雷帕霉素）誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的后果增強(qiáng)病原體殺傷增強(qiáng)病原體殺傷促進(jìn)病原體復(fù)制促進(jìn)病原體復(fù)制1.1.分枝結(jié)核桿菌分枝結(jié)核桿菌1.1.柯薩奇病毒柯薩奇病毒2.2.剛地弓形蟲剛地弓形蟲2.2.脊髓灰質(zhì)炎病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒3.3.類鼻疽伯克霍爾德菌類鼻疽伯克霍爾德菌3.3.貝氏柯克斯體貝氏柯克斯體4.4.嗜吞噬無(wú)形體嗜吞噬無(wú)形體藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)此外，此外，西羅莫司西羅莫司( (雷帕霉素雷帕霉素) )，是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫免疫

15、抑制劑抑制劑。其免疫抑制作用比常用的其免疫抑制作用比常用的環(huán)孢雷素環(huán)孢雷素強(qiáng)強(qiáng)1010倍倍，能削弱其抗感染，能削弱其抗感染的效果并產(chǎn)生副作用。因此，在的效果并產(chǎn)生副作用。因此，在使用時(shí)要慎重考慮！使用時(shí)要慎重考慮！3、細(xì)胞自噬與腫瘤、細(xì)胞自噬與腫瘤一方面，細(xì)胞自噬可表現(xiàn)出抑制腫瘤的功能。一方面，細(xì)胞自噬可表現(xiàn)出抑制腫瘤的功能。另一方面，腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬來(lái)對(duì)抗由缺氧、另一方面，腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬來(lái)對(duì)抗由缺氧、代謝產(chǎn)物、治療藥物誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。代謝產(chǎn)物、治療藥物誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。此外，抑