藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)研討之包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析

1、包裝材料和容器變更的技術(shù)要包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析求及案例分析主要內(nèi)容主要內(nèi)容一一前言前言二二包裝變更研究的總體思路包裝變更研究的總體思路三三包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求四四存在的主要問題及案例分析存在的主要問題及案例分析五五結(jié)語(yǔ)結(jié)語(yǔ)一、前言一、前言 包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性 包裝材料包裝材料/容器變更的審評(píng)情況及研究現(xiàn)狀容器變更的審評(píng)情況及研究現(xiàn)狀 包裝材料包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn) 包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性 -容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑容納

2、和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑 -直接包裝和次級(jí)包裝直接包裝和次級(jí)包裝 -次級(jí)包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保次級(jí)包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)護(hù) -包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備：具備： 保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性 包裝材料包裝材料/ /容器變更的審評(píng)情況及研究現(xiàn)狀容器變更的審評(píng)情況及研究現(xiàn)狀 審評(píng)情況審評(píng)情況： 2012年年1月月-2012年年12月，化藥變更包裝補(bǔ)月，化藥變更包裝補(bǔ)充申請(qǐng)審結(jié)充申請(qǐng)審結(jié)504件，不批準(zhǔn)件，不批準(zhǔn)147件，不批準(zhǔn)件，不批準(zhǔn)比例比例29%研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀-變更的理由不充分（未考慮產(chǎn)品的特點(diǎn)）

3、變更的理由不充分（未考慮產(chǎn)品的特點(diǎn)）-對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足-變更相關(guān)的研究設(shè)計(jì)不全面（關(guān)鍵性研究缺變更相關(guān)的研究設(shè)計(jì)不全面（關(guān)鍵性研究缺乏）乏）-研究結(jié)果不能反映變更的合理性研究結(jié)果不能反映變更的合理性-未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù)據(jù) 包裝材料包裝材料/ /容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)包裝材料包裝材料/容器選擇和變更的原則容器選擇和變更的原則-應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特點(diǎn)應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特點(diǎn)-為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對(duì)產(chǎn)品為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的

4、影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）-與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）-符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的要求符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的要求變更包裝重點(diǎn)關(guān)注-穩(wěn)定性、無菌保證水平和相容性二、包裝變更研究的總體思路包裝變更研究的總體思路1、圍繞變更研究的目的、圍繞變更研究的目的證明變更的包裝是合理的證明變更的包裝是合理的 變更包裝能對(duì)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或變更包裝

5、能對(duì)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低該作用至少不降低 藥品與包裝材料藥品與包裝材料/容器之間具有良好的相容性，未發(fā)生由包裝容器之間具有良好的相容性，未發(fā)生由包裝材料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)材料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn) 變更包裝未降低無菌藥品本身能達(dá)到的無菌保證水平變更包裝未降低無菌藥品本身能達(dá)到的無菌保證水平 歐盟滅菌方法選擇決策樹歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年年8月）月）-應(yīng)根據(jù)特定處方應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料 變更的包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注

6、冊(cè)證注冊(cè)證2、包裝變更研究的過程：、包裝變更研究的過程： 應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn) 針對(duì)變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研針對(duì)變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究究 -變更包裝是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響變更包裝是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響 （包裝保護(hù)作用、浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影（包裝保護(hù)作用、浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響）響） -變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平平 （由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無菌保證水平降低，包（由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無菌保證水平降低，包裝材料與產(chǎn)品

7、本身能達(dá)到的無菌保證水平的匹配裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的匹配性）性） -變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物 （包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）全性） 對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的響或負(fù)面影響，變更是合理的 將變更研究的過程及結(jié)果在申報(bào)資料中完將變更研究的過程及結(jié)果在申報(bào)資料中完整體現(xiàn)整體現(xiàn)3、包裝變更研究的主要內(nèi)容、包裝變更研究的主要內(nèi)容

8、 對(duì)擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評(píng)估對(duì)擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評(píng)估 -必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照USP,v類）類） 進(jìn)行穩(wěn)定性研究進(jìn)行穩(wěn)定性研究 -證明包裝的保護(hù)作用，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響證明包裝的保護(hù)作用，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響 -影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn) 進(jìn)行滅菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑）進(jìn)行滅菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑） -證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平的滅菌工藝條件的滅菌工藝條件 -過度殺滅法或

9、殘存概率法過度殺滅法或殘存概率法 進(jìn)行藥品與包裝材料進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 -證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對(duì)藥物證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對(duì)藥物的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性 4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一 相容性研究是證明包裝材料相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程穩(wěn)定發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程 相容性研究包括

10、二個(gè)方面：相容性研究包括二個(gè)方面： -包裝對(duì)藥品的影響包裝對(duì)藥品的影響 -藥品對(duì)包裝的影響藥品對(duì)包裝的影響（1）包裝對(duì)藥品的影響）包裝對(duì)藥品的影響-提取實(shí)驗(yàn)提取實(shí)驗(yàn)（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方及工藝）（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方及工藝）-遷移實(shí)驗(yàn)遷移實(shí)驗(yàn)（監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）（監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）-吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)（監(jiān)測(cè)活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）（監(jiān)測(cè)活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）-安全性評(píng)估安全性評(píng)估（評(píng)估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）（評(píng)估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）（

11、2）藥品對(duì)包裝的影響）藥品對(duì)包裝的影響-藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性改變等藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性改變等 通常除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其通常除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性改變需要更換包裝材料的情況外，相容功能性改變需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝對(duì)藥品的影響進(jìn)行性研究主要是針對(duì)包裝對(duì)藥品的影響進(jìn)行遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)來源、風(fēng)險(xiǎn)高低）（風(fēng)險(xiǎn)來源、風(fēng)險(xiǎn)高低）制劑的特點(diǎn)、材料的特性

12、制劑的特點(diǎn)、材料的特性給藥途徑給藥途徑包裝材料包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性、類變更類變更包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn)包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn) 制劑的特點(diǎn)制劑的特點(diǎn)-液體制劑液體制劑/半固體制劑半固體制劑/固體制劑固體制劑-無菌制劑無菌制劑/非無菌制劑非無菌制劑-無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）殘存概率法） 材料的特性材料的特性-玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）-塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜-橡膠（鹵化橡膠）橡膠（鹵化橡膠）-金屬（鋁

13、箔）金屬（鋁箔） 給藥途徑給藥途徑-吸入制劑吸入制劑/注射劑注射劑/眼用制劑眼用制劑/口服制劑口服制劑/外用制劑外用制劑 包裝材料包裝材料/容器保護(hù)性及與藥品發(fā)生相互作用的可能性。容器保護(hù)性及與藥品發(fā)生相互作用的可能性。不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表不同給藥途徑的不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液

14、及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑 高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬類變更。類變更。 核心核心-證明變更包裝材料證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的容器是合理的或是可接受的-根據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情根

15、據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和況，分析評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度-設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）-對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（

16、相無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）容性、安全性）-證明擬變更的包裝材料證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)?？山邮艿乃幤焚|(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)。（二）變更的技術(shù)要求（二）變更的技術(shù)要求 變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用-產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定-可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響 變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證

17、水平相適應(yīng)變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無菌保證水平相適應(yīng)-產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F012），包裝材料也應(yīng)），包裝材料也應(yīng)該達(dá)到過度殺滅工藝條件的要求該達(dá)到過度殺滅工藝條件的要求 變更的包裝與藥品的相容性良好變更的包裝與藥品的相容性良好-包裝材料對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)包裝材料對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性量和有效性-包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的沉淀、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化值變化-有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類

18、及水平符合安全性要求有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評(píng)估）、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評(píng)估）四、存在的主要問題及案例分析四、存在的主要問題及案例分析 包裝變更的原因包裝變更的原因 包裝的變更事項(xiàng)包裝的變更事項(xiàng) 變更研究中存在的主要問題變更研究中存在的主要問題 案例分析案例分析一、包裝變更的原因一、包裝變更的原因-根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）-貯存過程中出現(xiàn)了需要改善的質(zhì)量問題（藥液貯存過程中出現(xiàn)了

19、需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）-降低包裝成本降低包裝成本-提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）-更換生產(chǎn)設(shè)備更換生產(chǎn)設(shè)備二、包裝的變更事項(xiàng)二、包裝的變更事項(xiàng)-變更包裝材料變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商-變更直接接觸藥品的包裝材料和容器變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包裝材料的類型、容器的大小和性狀）（包裝材料的類型、容器的大小和性狀）-增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜-變更包裝系統(tǒng)中的附屬物變更包裝系統(tǒng)中的附屬物-變更次級(jí)包裝（增加額外保護(hù)）變更次級(jí)包裝（

20、增加額外保護(hù)）三、變更研究中存在的主要問題-變更的理由不合理變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點(diǎn)）（未考慮產(chǎn)品自身的特點(diǎn)）-對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)不全面對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)不全面（如，未進(jìn)行藥品與包裝材料（如，未進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究）容器的相容性研究）-研究結(jié)果不能支持變更的合理性研究結(jié)果不能支持變更的合理性（關(guān)鍵研究缺乏或不規(guī)范，如，未進(jìn)行相容性研究或研究不（關(guān)鍵研究缺乏或不規(guī)范，如，未進(jìn)行相容性研究或研究不規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合理性）理性）-未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行

21、分析估或缺乏支持性依據(jù)未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析估或缺乏支持性依據(jù)（僅給出研究數(shù)據(jù)，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估；或說（僅給出研究數(shù)據(jù)，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估；或說明研究結(jié)果證明變更是合理性，卻無相關(guān)支持性依據(jù)）明研究結(jié)果證明變更是合理性，卻無相關(guān)支持性依據(jù)）1、變更的理由不合理 -因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型品種均變更包裝因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型品種均變更包裝 原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝，該原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝，該品種原來采用的滅菌工藝條件品種原來采用的滅菌工藝條件121/15分鐘（分鐘（F012），變），變更塑料瓶后變更滅菌工藝為更塑料瓶后變更

22、滅菌工藝為115/40分鐘。分鐘。 由過度殺滅法降低至殘存概率法由過度殺滅法降低至殘存概率法 未說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝未說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝 -未考慮產(chǎn)品自身能達(dá)到的無菌保證水平-變更不合理2、變更風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，研究設(shè)計(jì)不全面、變更風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，研究設(shè)計(jì)不全面案例：中案例：中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C8-24） 250ml含含25g（大豆油），（大豆油），25g（中鏈甘油三酸脂），（中鏈甘油三酸脂），3g（卵磷脂），（卵磷脂），6.25g（甘油）（甘油）包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變

23、更申請(qǐng)：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞變更申請(qǐng)：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究 變更后三批樣品（倒置方式）進(jìn)行了變更后三批樣品（倒置方式）進(jìn)行了6個(gè)月個(gè)月加速和加速和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理處個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理處方工藝未變，滅菌條件方工藝未變，滅菌條件117/30分鐘，分鐘， F012存在問題：存在問題： -未進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究未進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)： 該品為注射劑，屬高風(fēng)險(xiǎn)制劑；且為油性溶液，與包裝材該品為注射劑，

24、屬高風(fēng)險(xiǎn)制劑；且為油性溶液，與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大料發(fā)生相互作用的可能性較大-未進(jìn)行相容性研究，支持其變更的關(guān)鍵性研究缺失未進(jìn)行相容性研究，支持其變更的關(guān)鍵性研究缺失處理：處理： 應(yīng)根據(jù)溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、應(yīng)根據(jù)溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、可行的檢測(cè)方法，進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可行的檢測(cè)方法，進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可對(duì)容器倒置加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)樣品進(jìn)行浸出物檢測(cè)，并對(duì)可對(duì)容器倒置加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)樣品進(jìn)行浸出物檢測(cè)，并對(duì)浸出物水平的安全性進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)應(yīng)有支持浸出物安全浸出物水平的安全性進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)應(yīng)有支持浸出物安全性的

25、依據(jù)。性的依據(jù)。未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù)未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù)案例：案例：XXX氯化鈉注射液氯化鈉注射液包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請(qǐng)：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝變更申請(qǐng)：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究 變更后三批樣品進(jìn)行了變更后三批樣品進(jìn)行了6個(gè)月加速和個(gè)月加速和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率）定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率） 列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯列表

26、匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更包裝的相容性研究包裝的相容性研究 處方工藝未變，滅菌條件處方工藝未變，滅菌條件121/12分鐘，分鐘， F012遷移試驗(yàn)添加劑檢出量遷移試驗(yàn)添加劑檢出量添加劑遷移試驗(yàn)檢出濃度（g/ml）Irganox 10100.02Irgafos 1680.1Irganox 13300.02Irganox 10760.1Irgafos P-EPQ0.02存在問題：存在問題： 僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安

27、全性評(píng)估估評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)： 進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水平，但未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估平，但未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估處理：處理： 應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，說明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全進(jìn)行比較，說明變更包裝引入的浸出物水平是否符

28、合安全性要求。性要求。 因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進(jìn)行相容性研究；該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)一般可不考慮進(jìn)行相容性研究；該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包括對(duì)光照的保護(hù)作注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包括對(duì)光照的保護(hù)作用，以及對(duì)氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用用，以及對(duì)氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選型

29、）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發(fā)生型）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、與工藝適應(yīng)性研究外，還應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究與工藝適應(yīng)性研究外，還應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究相容性研究的六個(gè)步驟相容性研究的六個(gè)步驟1.確定直接接觸藥品的包裝組件（如：鈉鈣玻璃瓶確定直接接觸藥品的包裝組件（如：鈉鈣玻璃瓶加氯化丁基膠塞）加氯化丁基膠塞）2.了解包裝組件材料的組成及生產(chǎn)工藝了解包裝組件材料的組成及生產(chǎn)工藝3.分別對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取研究分別對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取研究4.進(jìn)行藥品與

30、包裝容器的相互作用研究，包括遷移進(jìn)行藥品與包裝容器的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)5.對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估6.對(duì)藥品與包裝容器的相容性研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)對(duì)藥品與包裝容器的相容性研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)相容性研究的內(nèi)容相容性研究的內(nèi)容-了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝（根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料是否（根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料是否符合安全性要求，并預(yù)測(cè)可提取物和浸出物）符合安全性要求，并預(yù)測(cè)可提取物和浸出物）-進(jìn)行藥品與包裝容器的相容性研究，包裝材料的進(jìn)行藥品與包裝容器的相容

31、性研究，包裝材料的提取試驗(yàn)、包裝容器的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)提取試驗(yàn)、包裝容器的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)-建立可提取物和浸出物測(cè)定方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)建立可提取物和浸出物測(cè)定方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證證-對(duì)相容性研究結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估對(duì)相容性研究結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料的安全性根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料的安全性-材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性的安全性-材料的生物安全性材料的生物安全性-生物反應(yīng)性試驗(yàn)及結(jié)果判斷可參照美生物反應(yīng)性試驗(yàn)及結(jié)果判斷可參照美國(guó)藥典（國(guó)藥典（USPV類）方法

32、類）方法-歐洲藥典（歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測(cè)定方法加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測(cè)定方法 企業(yè)可參考企業(yè)可參考USP和和EP，并根據(jù)對(duì)材料配方中成分毒性的，并根據(jù)對(duì)材料配方中成分毒性的認(rèn)知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評(píng)估）認(rèn)知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評(píng)估）提醒：提醒：獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系及有

33、效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息理想狀態(tài)：理想狀態(tài)： 材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及相對(duì)含量、工藝流產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及相對(duì)含量、工藝流程等程等否則：基于不準(zhǔn)確信息的判斷可能是錯(cuò)誤的否則：基于不準(zhǔn)確信息的判斷可能是錯(cuò)誤的藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括：藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括： 提取試驗(yàn)（針對(duì)包裝組件材料，獲得可提取物）提取試驗(yàn)（針對(duì)包裝組件材料，獲得可提取物）-發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，驗(yàn)證材料的配方及工藝發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸

34、出物，驗(yàn)證材料的配方及工藝 遷移試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器，獲得浸出物）遷移試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器，獲得浸出物）-監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì)監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì)-通過加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充通過加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充分接觸）增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物分接觸）增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物 吸附試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器）吸附試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器）-活性成分和活性成分和/或功能性輔料是否會(huì)被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)或功能性輔料是否會(huì)被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變致制劑質(zhì)量改變-加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)活性成分及輔料的含量加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)

35、活性成分及輔料的含量提取試驗(yàn)：提取試驗(yàn)：-材料樣品的前處理（洗凈、剪成材料樣品的前處理（洗凈、剪成0.5cm2cm條狀）條狀）-提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似）提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似）-提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應(yīng)提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情況）出浸出物的情況）-建立靈敏、專屬的分析方法建立靈敏、專屬的分析方法（針對(duì)材料配方組成及工藝添加物；通常采用（針對(duì)材料配方組成及工藝添加物；通常采用GC、H

36、PLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，方法無需全面驗(yàn)證，但應(yīng)考察法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，方法無需全面驗(yàn)證，但應(yīng)考察靈敏度和專屬性）靈敏度和專屬性）-匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測(cè)浸出物）匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測(cè)浸出物）（單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等）（單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等） 提取溶劑的提取溶劑的pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似似 通常選擇注射用水、通常選擇注射用水、0.9%氯化鈉注射液、氯化鈉注射液、pH3.5緩緩沖液、沖液、 pH8.0緩沖液、緩沖液、10%或或15%乙醇、異丙醇乙醇、異丙醇（模仿拋射劑（模仿拋射劑HFA與乙醇共溶物）

37、等與乙醇共溶物）等 根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比（表面積（表面積/重量與提取溶劑的比例）重量與提取溶劑的比例） 通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長(zhǎng)也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長(zhǎng)加熱時(shí)間加熱時(shí)間遷移試驗(yàn)： 試驗(yàn)條件：試驗(yàn)條件： 采用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性采用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性試驗(yàn)一起設(shè)計(jì)試驗(yàn)一起設(shè)計(jì) 樣品放置：樣品放置： 制劑與包裝容器組件充分接觸（正置制劑與包裝容器

38、組件充分接觸（正置/側(cè)置側(cè)置/倒置）倒置） 考察時(shí)間點(diǎn)：考察時(shí)間點(diǎn)： 至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整整 考察項(xiàng)目：考察項(xiàng)目： 根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì)分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì) 建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法（針對(duì)浸出物；通常采用（針對(duì)浸出物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證）法及聯(lián)機(jī)技術(shù)

39、等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證） 匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評(píng)估匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評(píng)估（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等）攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等） 如果包裝材料由不同的材料分層組成如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評(píng)估（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘性；同時(shí)還必須要證明在外層的

40、油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中合劑不會(huì)遷移入藥品中 半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究吸附試驗(yàn)：試驗(yàn)條件： 同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行（也可通過同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說明吸附情況）穩(wěn)定性結(jié)果說明吸附情況）樣品放置： 同遷移試驗(yàn)同遷移試驗(yàn)考察時(shí)間點(diǎn)： 同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目： 同穩(wěn)定性試驗(yàn)，增加功能性輔料含量測(cè)定同穩(wěn)定性試驗(yàn)，增加功能性輔料含量測(cè)定分析方法： 同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測(cè)定方法并進(jìn)

41、行驗(yàn)證同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測(cè)定方法并進(jìn)行驗(yàn)證空白試驗(yàn)（必要時(shí)）： 選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對(duì)照進(jìn)行平行試驗(yàn)消除干擾選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對(duì)照進(jìn)行平行試驗(yàn)消除干擾（正常消耗量）（正常消耗量）結(jié)果分析： 評(píng)估吸附對(duì)制劑質(zhì)量、有效性的影響評(píng)估吸附對(duì)制劑質(zhì)量、有效性的影響相容性研究結(jié)果的安全性評(píng)估： 提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測(cè)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測(cè)浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗(yàn)；遷移試驗(yàn)獲得的浸浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗(yàn)；遷移試驗(yàn)獲得的浸出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù)

42、據(jù) 依據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由依據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論人每日允許暴露量（PDE） 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的PDE 通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的PDE 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無法獲得浸出物的由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無法獲得浸出物的PDE，且又未進(jìn)行

43、，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（Safety Concern Threshold SCT）進(jìn)行安全性評(píng)估（不同給藥途）進(jìn)行安全性評(píng)估（不同給藥途徑的徑的SCT不同）不同） 毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，T0XBI0和和T0XCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得 安全性閾值（安全性閾值（SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這）：當(dāng)浸出物水平低于這個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也可

44、忽略不計(jì)可忽略不計(jì) 歐洲藥品局（歐洲藥品局（EMA）和美國(guó)）和美國(guó)FDA推薦遺傳毒推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（性致癌物的毒性閾值（TTC）為）為1.5ug/日日 美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（PQRI）推薦吸入制）推薦吸入制劑的劑的SCT為為0.15ug/日，注射劑的日，注射劑的SCT為為1.5ug/日日案例分析案例分析1.XXX氯化鈉注射液（氯化鈉注射液（250ml） 變更申請(qǐng)：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共變更申請(qǐng)：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋

45、用聚丙烯組合蓋-拉環(huán)式）拉環(huán)式） 變更風(fēng)險(xiǎn)分析：大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115/35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？保護(hù)作用？三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有

46、多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？響？變更研究： -明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)估估 -變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證 -相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估）相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估） -穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率）穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率）三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯

47、組合蓋添加劑信息三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息 三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合添加劑種類和含量，符合EP規(guī)定；每種樹脂中添規(guī)定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過加抗氧劑的種類不超過3種，總量不超過種，總量不超過0.3% 三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫度為度為121/15min，組合蓋和接口為，組合蓋和接口為115/35min，變更包裝可耐受該滅菌條件變更包裝可耐受該滅菌條件 -進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，包括空載熱分布、進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，

48、包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測(cè)及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)測(cè)及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn) 半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性）半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性）變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量 相容性研究相容性研究1.遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn)-加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品-針對(duì)材料配方中的添加物，選擇針對(duì)材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC-MS和和ICP法，法，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、回收率

49、、最低檢測(cè)限和最低定量限回收率、最低檢測(cè)限和最低定量限-檢測(cè)結(jié)果列表，進(jìn)行安全性評(píng)估檢測(cè)結(jié)果列表，進(jìn)行安全性評(píng)估2.吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)-加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品-考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（消除空考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（消除空白干擾）白干擾） 由上表可看出，浸出物抗氧劑由上表可看出，浸出物抗氧劑10100.05g/ ml,其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸液膜內(nèi)層、中層、外層除聚丙烯外，還有液膜內(nèi)層、中層、外層除聚丙烯外，還有SEB，SEB是苯是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）乙烯

50、、乙烯、丁烯共聚物）0.6ng/ml ，鋁、鎂含量均，鋁、鎂含量均0.2g/ml 用法用量：成人一般一次用法用量：成人一般一次250ml500ml一日一日12次。次。即成人每日最大使用體積為即成人每日最大使用體積為1000ml. 抗氧劑抗氧劑1010每日攝入量為每日攝入量為50g，苯乙烯，苯乙烯0.6g，鋁、，鋁、鎂均為鎂均為200g；各添加物的遷移量遠(yuǎn)小于其每日允許暴露；各添加物的遷移量遠(yuǎn)小于其每日允許暴露量（量（PDE），符合安全性要求。），符合安全性要求。案例分析案例分析 2.XXX葡萄糖注射液葡萄糖注射液 變更申請(qǐng)：在原包裝基礎(chǔ)上，增加初級(jí)膜袋外加用于避光變更申請(qǐng)：在原包裝基礎(chǔ)上，增加

51、初級(jí)膜袋外加用于避光和物理保護(hù)的初級(jí)鋁箔包裝和物理保護(hù)的初級(jí)鋁箔包裝 包裝組件：初級(jí)膜袋、注塑模管制、蓋帽、鋁箔外袋包裝組件：初級(jí)膜袋、注塑模管制、蓋帽、鋁箔外袋 變更風(fēng)險(xiǎn)分析：變更風(fēng)險(xiǎn)分析：無菌保證水平（過度殺滅法）；無菌保證水平（過度殺滅法）；包裝包裝保護(hù)性（產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性）和容器密封完整性；保護(hù)性（產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性）和容器密封完整性；包裝與包裝與藥品的相容性藥品的相容性變更研究：變更研究： 包裝組件材料的組成及安全性評(píng)估包裝組件材料的組成及安全性評(píng)估 -初級(jí)膜：初級(jí)膜：60%聚丙烯和聚丙烯和40%熱塑彈性體，單熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯和異戊二烯，體包括乙烯、丙烯、丁烯、

52、丁二烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；未添加增塑劑和著色劑； -注塑模制管：注塑模制管：85%聚丙烯和聚丙烯和15%熱塑彈性體，熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、單體包括乙烯、丙烯、丁烯、1,3-丁二烯、苯乙烯丁二烯、苯乙烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑； -蓋帽：含有蓋帽：含有90%聚丙烯和聚丙烯和10%熱塑彈性體，熱塑彈性體，添加色素；用于密封初級(jí)袋，不接觸藥物，屬次添加色素；用于密封初級(jí)袋，不接觸藥物，屬次級(jí)包裝；級(jí)包裝；直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控）直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控）歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加

53、劑及限量要求歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱添加劑名稱對(duì)應(yīng)歐洲藥典編號(hào)對(duì)應(yīng)歐洲藥典編號(hào)歐洲藥歐洲藥典限量典限量季戊四醇季戊四醇3-（3,5-二二-叔丁基叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽羥苯基）丙酸鹽（商（商品名品名-Irganox 1010）歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑90.3%2,2，2，6,6，6-己己-叔丁基叔丁基-4.4，4-（2,4,6-三三甲基甲基-1,3,5-三苯基）三亞甲基三苯基）三亞甲基-三酚（商品名三酚（商品名-Irganox 1330）歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑100.3%十八烷基十八烷基3-（3,5-二二-叔丁基叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽

54、（商品羥苯基）丙酸鹽（商品名名-Irganox 1076）歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑110.3%三三2,4-二（二（1,1-二甲基乙基）苯基二甲基乙基）苯基亞磷酸鹽（商品名亞磷酸鹽（商品名-Irgafos 168）歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑120.3%烷基酰胺：烷基酰胺：N,N-乙烯二硬脂酰胺（乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax 280），以硬脂酸計(jì)），以硬脂酸計(jì)歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑031%鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂/鋁）鋁）歐洲藥典添加劑歐洲藥典添加劑0.5%脂肪酸酯：?jiǎn)斡仓岣视王ィㄖ舅狨ィ簡(jiǎn)斡仓岣视王ィ℅MS），以硬脂酸計(jì)），以硬

55、脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑歐洲藥典添加劑0.5%硬脂酸鈣，以硬脂酸計(jì)硬脂酸鈣，以硬脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑歐洲藥典添加劑0.5%氧化鎂氧化鎂歐洲藥典添加劑歐洲藥典添加劑0.2%PEP-Q歐洲藥典塑料添加歐洲藥典塑料添加劑劑180.1% 另，采用四種不同的提取介質(zhì)，另，采用四種不同的提取介質(zhì)，0.9%氯化鈉、氯化鈉、5%乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、植物油，植物油，121/1小時(shí)制備提取物，按照小時(shí)制備提取物，按照USP關(guān)于關(guān)于V類塑料材料的要求進(jìn)行了生物反類塑料材料的要求進(jìn)行了生物反應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果均通過試驗(yàn)，證明材料的應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果均通過試驗(yàn)，證明材料的毒理學(xué)是安全的。毒理學(xué)是

56、安全的。 無菌保證水平無菌保證水平 -最終滅菌工藝（最終滅菌工藝（F012）：滅菌工藝參數(shù)為）：滅菌工藝參數(shù)為121/30min新增包裝滅菌工藝參數(shù)未變新增包裝滅菌工藝參數(shù)未變 -新增包裝滅菌工藝驗(yàn)證新增包裝滅菌工藝驗(yàn)證 -新增包裝密封完整性驗(yàn)證（微生物侵入試驗(yàn)）新增包裝密封完整性驗(yàn)證（微生物侵入試驗(yàn)） 新增包裝的保護(hù)性新增包裝的保護(hù)性 -光穩(wěn)定性、加速（失水）和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)光穩(wěn)定性、加速（失水）和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) -對(duì)光具有保護(hù)作用；對(duì)光具有保護(hù)作用；40/25%RH放置放置6個(gè)月、個(gè)月、 25/60%RH放置放置24個(gè)月，失重在個(gè)月，失重在1.8%左右；水蒸氣密左右；水蒸氣密封性較好封性較好 相容性研究相容性研究-提取試驗(yàn)（采用四種介質(zhì)，提取試驗(yàn)（采用四種介質(zhì)，121提取提取60min）注射用水；注射用水；pH3.5緩沖液；緩沖液；pH8.0緩沖液；緩沖液；模仿膠體模仿膠體/電解質(zhì)溶液（含羥乙基淀粉和氯化鈉）電解質(zhì)溶液（含羥乙基淀粉和氯化鈉）-遷移試驗(yàn)：遷移試驗(yàn)：121/30min滅菌后，增加滅菌后，增加121/1小小時(shí)高壓滅菌循環(huán)，進(jìn)行追加遷移研究時(shí)高壓滅菌循環(huán)，進(jìn)行追加遷移研究-吸附試驗(yàn)：穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示主藥含量無明顯變化吸附試驗(yàn)：穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示主藥含量無明顯變化-安全性評(píng)估安全性評(píng)估初級(jí)膜可檢出的提取物初級(jí)膜