【doc】對乙酰氨基酚溶液劑及其藥物動力學(xué)研究

1、對乙酰氨基酚溶液劑及其藥物動力學(xué)研究中國藥辯大學(xué)journalofchinapharmaceuticaluniversity1996,27(3):15115415l對乙酰氨基酚溶液劑及其藥物動力學(xué)研究呂萬良屠錫德蔣文蕾王娟soumanafofana.(中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室,南京210009)7/j/|囊耍研制了對乙酰氨基酚溶液劑(5s/o.il),建立了高效液相色ill法(hplctry)測定血藥濃度.以yhenol(mcneil,usa)混懸赦為對照品,研究了自制對乙酰氨基酚溶液劑在8名健康志愿受試者體內(nèi)的藥物動力學(xué).結(jié)果顯示,對乙酰氨基酚溶液劑在人體內(nèi)的動力學(xué)以二室線性模型描述為宣,其

2、主要藥物動力學(xué)參敦分別為a=0.6152h_.,p=0.1925h,f=3?62h.也=5-8804h-l,皿=77.23h?pg/ml,相對于t,icnol混懸劑的生物利用度為98.85.關(guān)薯調(diào)對乙酰氨基酚溶液劑高效液相色譜法i藥物動力學(xué);生物利用度對乙酰氨基酚是一種常用解熱鎮(zhèn)痛藥,具阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛效果,無阿司匹林副作用.由于其劑量大,故生產(chǎn)上市的片形較大,不宜兒童服用,且該藥溶解度差,不易配成高濃度糖漿劑(通常配成2.4gto.1l).由于該藥制成溶液荊有一定難度,故而國內(nèi)尚未有兒童專用的溶液制劑,而國外關(guān)于該品液體制劑有doreol(sandoz),genapap0(goldline)

3、,liquiprin(menley&james),panadol(sterling),tylenol(mcneil)等兒童用的注冊液體制品有l(wèi)9種,具較好的社會效益.我們研制的對乙酰氨基酚溶遭劑,濃度高(5g/o.1l),可減少服用藥液的體積,避免固體片劑大,崩解與溶解緩慢的缺點,擬用于迅速解除兒童發(fā)熱,止痛,解決嬰幼兒吃藥難的問題.以美國同類產(chǎn)品ty1nol混懸劑為對照品,在健康人體內(nèi)進行生物利用度及其藥物動力學(xué)研究.1儀器與試藥shimadzu6ahplcuv(日本);色譜柱25cm4.6mmywgcib10pm(大連化學(xué)物理研究所).對乙酰氨基酚對照品(衛(wèi)生部慘回日期199507

4、28藥品生物制品檢定所);原料藥(南京第三制藥廠).tylenol混懸劑(mcneil,美國).zns04?7ho(ar).2處方工藝以主藥溶解程度為指標(biāo),結(jié)合穩(wěn)定性試驗,參照拉丁方設(shè)計,篩選處方為:對乙酰氨基酚509單糖漿500it1l丙二醇q.s聚乙二醇q.s甜昧劑q.s莧菜紅q.s香精q.s其它qs水加至1000m1取對乙酰氨基酚加入丙二醇,聚乙二醇混合溶煤,攪拌至溶解,加入單糖漿,甜味劑,邊加邊攪至溶解,最后加入莧菜紅,香精等,攪勻,過濾即得.3健康人體內(nèi)血藥濃度測定3.1試驗設(shè)計選取肝,心,腎功能正常健康志愿受試l52中國藥科大學(xué)27卷者8人,年齡2025歲,體重4875kg,隨機分

5、成2組,每組4人,受試者在試驗前1周及整個試驗期間禁服其它藥物,試驗期間統(tǒng)一飲水,統(tǒng)一進食素餐|每位受試者分別單劑量口服自制對乙酰氨基酚溶液荊與對照用tylenol混懸劑1g,交叉期間為間隔1周.樣品采集時間點為0,0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0h,均采靜脈血,于已經(jīng)肝素處理的具塞離心管中,靜置10min,離心(2500r/mln),取上清液于另編同號的具塞試管中,于一35冰箱中保存?zhèn)錅y.3.2高技液相色譜條件流動相:甲醇一水(30,70)f檢測波長:uv25tllm;靈敏度:0.005aufs;檢測限0.o16g/nd.3.3樣品

6、預(yù)處理精密吸取血漿1ml于尖頂具塞試管中,加飽和znso?溶液1ml,乙醚5ml,渦旋1rain,離心20min(3000r/rain).精密吸取醚液3.0ml,于50n2氣流吹干.冷至室溫,以重蒸餾水500lil溶解殘渣,進樣.3.4標(biāo)準(zhǔn)曲線取對乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)對照品于105干燥至恒重,精密吸取該60mg于50m1量瓶中,加水至刻度,搖勻,即為貯備液.精密吸取貯備液0.06,0.12,0.6,1.2,l3.0,6.0ml至25iili量瓶中,加水至刻度,搖勻,得濃度為2.88,5.76,28.80,57.60,144.00,288.o0g/iili的系列標(biāo)準(zhǔn)液.取10m1尖頂具塞離心管8支,各

7、加入血漿1ml,依次加入上述標(biāo)準(zhǔn)液0.2ml,測得含藥濃度為0.48,0.96,4.80,9.60,24.00,48.00g/m1的系列血漿,渦旋45s,加飽和znso?溶液1ml,按樣品預(yù)處理項下進行,峰面積定量,得標(biāo)準(zhǔn)曲線為a=一2040.65+15494.38,r=0.9997.3.5方法回收率和精密度分別配成含藥濃度為1,5,15/ml的血漿,按樣品預(yù)處理項下操作,測定峰面積,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線,計算對乙酰氨基酚在血漿中回收率,結(jié)果見表1.61.y.fmh曲mf_一5)cb(1l毫,lil1)d|me吐(1喀/m1)r.帥v韓y()腳()5.004.8797.322.3015.0014.82

8、98.79m75日內(nèi)差與日間差分別以高中低三種濃度樣品,在一日內(nèi)測完,或冰凍保存,逐日測定,計算其標(biāo)準(zhǔn)差及相對標(biāo)準(zhǔn)差,其中日間差在5日內(nèi)測定完畢.結(jié)果見表2.結(jié)果表明,該測定方法重現(xiàn)性好,變異性小,生物樣品中內(nèi)源性物質(zhì)經(jīng)沉淀,凈化,萃取,不干擾測定.色譜圖見圖1.1b2.pr睇lb衄of*mhh叫(s-5)cbnbwi州hd且yc()2.733.662.85竺:竺frecmb(1ll/m1)()()1.0o5.0015.o00.964.9114.0895.8o98.20.9.210.9595.003.224.8897.524.o514.83蝣.831.fl01一a咖alqbr丑m_一blank

9、pl雌mpl肚b肭iin講蝴1.pbmap2一pml蛐iamoip哺k3.6測定結(jié)果8名健康受試者分別服用自制對乙酰氨基酚溶液劑及tlenol混懸劑,測定體內(nèi)血藥濃度,見表3.血裱一時間曲線見圖2.3期呂萬良等;對乙酰氨基酚溶液劑及其藥物動力學(xué)研究153tab3.0b神rv日lewb0fparalamolfo.oworala(:imjnis(raonof8heajthy州iml.en(do|lg)fig2.m啪pwoaconcenlrat一timewofiteofd盯蛐mdfollowingoraladminiratlonparaoctamoliklukl(o)orplllacet-tools

10、uspension(,.tyleno)4藥物動力學(xué)4.1藥物動力學(xué)將對乙酰氨基酚血藥濃度數(shù)據(jù)用單純形線性模型程序處理,分別用單室,雙室模型嵌合,根據(jù)ac值,擬合優(yōu)度來判定對乙酰氨基酚在人體內(nèi)的配置狀態(tài).結(jié)果表明,以雙室模型表征為宜,求得的藥物動力學(xué)參數(shù)見表4.將求得的藥物動力學(xué)參數(shù)k.,分別按成組配對比較檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析,結(jié)果顯示二種制劑的上述藥動學(xué)參數(shù)無顯著性差異00.05).4.2生物利用度根據(jù)統(tǒng)計矩法,求得兩種制劑el服后體內(nèi)血藥濃度一時間曲線下面積(舢.,見表4),計算自制對乙酰氨基酚溶液劑的相對生物利用度:一;賽三_oo一=而.xoo%一98?ss%tab4.me|n岬mmk1mu

11、pmmtl盯sofmacemmoltnhealthyvolunteersfottoworaladministrationoftwoi:,retutadons?5討論1)對乙酰氨基酚溶解度小,不易配成高濃度糖漿劑,本試驗篩選出溶媒系統(tǒng)由單糖漿,丙二醇,聚乙二醇等成分組成的復(fù)合溶媒,既增加了主藥溶解度,又改善了藥物的穩(wěn)定性,并通過適當(dāng)矯睬,制得的對乙酰氨基酚溶液劑口感良好,因而增加了患者(特別是兒童)服藥順應(yīng)性.2)已報道的對乙酰氨基酚血藥濃度測定方法中;包括gce,hplce,熒光分光光度法等.本文用rphplc進行對乙酰氨基酚血藥濃度測定,流動相極性增加,主藥保留時間延長,rphplc法測定過

12、程中,體液中內(nèi)源性雜質(zhì)(多為酸性化合物)在柱上停留時間短,先于主藥流出色譜柱,因而減小了對主藥峰的干擾.有利于及時進樣3)對乙酰氨基酚藥物動力學(xué)研究結(jié)果顯示,對乙酰氨基酚溶液劑在人體內(nèi)吸收迅速(.0.06h)能夠迅速起作用,1h左右達峰,由于該藥物體內(nèi)半衰期較短(f3h左右),故需一天多次給藥.tylenol混懸劑為每154中國藥科大學(xué)27卷4h給藥1次,每天不超過5次(jl童用劑量隨不同年齡組而不同,45歲兒童,每次服用80mg).本文測定結(jié)果與后面所列參考文獻報道一致.4)血藥濃度測定結(jié)果還顯示,兩種制劑的血藥濃度很接近,可能的原因是,tylenol混懸劑內(nèi)含混懸粒子非常細(xì),口服后在胃腸道

13、的攪拌,混臺,蠕動作用下,很快溶解成液體狀而被吸收,因而與溶液劑在同一個人體內(nèi)表現(xiàn)的吸收行為幾乎一致,表現(xiàn)在血濃度曲線上也接近.參考文獻ll晰ll,flmw.gm-tu!d口啪m址a|州etbfosallcylamkin,a詛ml)hen,andqdlr巾】nur0尊,瑚舢sonljm,compu協(xié)r|酬一tigrdata刪u吲b.j,1971,94i6202aflpinrk,oaudemhrepmh姬t卜praolzleceliqukcheomatogralcdctermlatinnofactmminomindageformusingatot.ly啪momk叫峨.j0呻-,lq82,t4gt

14、16o8mcaatrtywo,savageiv巳8imultzeoulh也pf嘲ure1ujd曲rom砒o|rap1.kdetermjnat3onofa鉀inophm,gusifenesn,de剛n蛐hydrolomjdeineouo0syzup.ji.,1980,.(2):2124mu憎帥jw,kllb】矗kej.hp怔dh虻mj嚙don.r瓣bm0pb舶invm,o啊d曲f_膃-期目.1980,t11(ba)705studiesonparacetamolliquidanditspharmacokineticsinhealthyvolunteersluwanliang,tuxide,jian

15、gwenei,wangjuan,soumanafofanadepmmengofpkarmaoios,c16aa咖f,肌咖210009abstractparacetamolliquid(5gl0.1l)wasdevelopedintheconvenient,fastandeffectiverefiefofchildrenseeverandpain.asimpleandsensitivehighperomaneefiquidchromatographicmethod(hpl.cuv)wasestablishedwithdetectionfimitof0.016pgtm1.andcanbeusedortheanalysisofbiologicalsa1101plesofparacetamo1.pbarmacokbetics0fparacetamol(self-mede)wasevaluatedin8healthyvolunteerstothedispositionofparacemrno1.itwassuggestedthatkineticsofparactetamol如t伽fittedtwocomlmctmentalmodel,andthatmaind|larmacokineficspar