抗甲狀腺藥物的副作用及其防治(1)精編版

1、抗甲狀腺藥物的副作用抗甲狀腺藥物的副作用粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥藥疹（過敏）藥疹（過敏）肝臟損害（中毒性肝炎）肝臟損害（中毒性肝炎）藥物性甲減藥物性甲減其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、 味覺喪失等。味覺喪失等。概述概述 ATDATD治療中最嚴重的副反應治療中最嚴重的副反應 易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。及生命。 近年來國內外學者對其發(fā)病的分子機制及其免疫近年來國內外學者對其發(fā)病的分子機制及其免疫治療方面進行了廣泛研究。治療方面進行了廣泛研究?？辜谞钕偎幬镏铝＜毎麥p少癥、缺乏

2、癥抗甲狀腺藥物致粒細胞減少癥、缺乏癥白細胞減少癥 周圍血WBC4109/L粒細胞減少癥 粒細胞絕對計數(shù) 1.5109/L粒細胞缺乏癥 粒細胞絕對計數(shù) 0.51.0109/L 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細胞減少癥的病因甲亢合并粒細胞減少癥的病因甲亢本身可以引起粒細胞減少甲亢本身可以引起粒細胞減少 與甲亢的自身免疫性發(fā)病機制有關。與甲亢的自身免疫性發(fā)病機制有關。ATDATD致粒細胞減少致粒細胞減少 ATDATD致骨髓抑制（劑量相關）致骨髓抑制（劑量相關） 過敏反應（粒缺，與劑量無關）過敏反應（粒缺，與劑量無關） 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥 ATD致粒細胞減少癥

3、的病因及發(fā)病機制致粒細胞減少癥的病因及發(fā)病機制遺傳背景基礎上遺傳背景基礎上 ATDATD致骨髓抑制致骨髓抑制 過敏反應（粒缺）過敏反應（粒缺） 導致粒細胞減少或缺乏導致粒細胞減少或缺乏 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥 ATD致粒細胞減少癥的分子發(fā)病機制的研究致粒細胞減少癥的分子發(fā)病機制的研究日本學者日本學者Tamai Tamai ：2424例例GD GD 經(jīng)經(jīng)MMMM治療后外周血粒細胞計數(shù)在治療后外周血粒細胞計數(shù)在0.50.510109 9/L/L 68 68例例GD MMGD MM治療后未發(fā)生粒細胞減少治療后未發(fā)生粒細胞減少 525525例例 健康志愿者健康志愿者 方法：方法：PC

4、RPCR序列特異性寡聚核苷酸探針法序列特異性寡聚核苷酸探針法 檢測檢測3 3組人群的組人群的HLA IIHLA II型基因在型基因在DNADNA水平的多態(tài)性水平的多態(tài)性 及等位基因頻度。及等位基因頻度。 結果：發(fā)生粒細胞減少癥的患者與其他兩組人群相比結果：發(fā)生粒細胞減少癥的患者與其他兩組人群相比 存在明顯的存在明顯的DRB1DRB1* *0803208032陽性相關陽性相關 說明：說明： HLA DRB1HLA DRB1* *0803208032等位基因與等位基因與MMMM導致的粒細胞減少的易感性明顯相關導致的粒細胞減少的易感性明顯相關 提示在提示在MMMM導致的粒細胞減少癥發(fā)生過程中，自身免

5、疫可能起一定作用導致的粒細胞減少癥發(fā)生過程中，自身免疫可能起一定作用 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細胞減少癥的鑒別甲亢合并粒細胞減少癥的鑒別甲亢本身致粒細胞減少甲亢本身致粒細胞減少 ATDATD應用史（應用史（- -）或（）或（+ +） 骨髓增生活躍骨髓增生活躍ATDATD致粒細胞減少致粒細胞減少 ATDATD應用史（應用史（+ +） 骨髓增生受到抑制骨髓增生受到抑制 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥出現(xiàn)粒細胞減少的時間出現(xiàn)粒細胞減少的時間可見于任何時期可見于任何時期多報道為多報道為ATDATD應用應用2 28 8周或周或2 23 3個月個月也有報道個別病例也有報

6、道個別病例 最長：用藥最長：用藥2020個月之后個月之后 最短：用藥第最短：用藥第2 2天天只要應用只要應用 ATD ATD 就應該定期檢測就應該定期檢測 WBCWBC 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥導致粒細胞減少的藥物導致粒細胞減少的藥物 甲基硫氧嘧啶（甲基硫氧嘧啶（MTUMTU） 他巴唑（他巴唑（MMMM） 卡比馬唑（卡比馬唑（CMZCMZ） 丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTUPTU） 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥及缺乏癥的實驗室檢查粒細胞減少癥及缺乏癥的實驗室檢查 外周血外周血WBCWBC 骨髓穿刺細胞學活檢骨髓穿刺細胞學活檢 血清血清G-CSFG-CS

7、F HLA DRB1 HLA DRB1* *08032 08032 等位基因等位基因 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥日本學者日本學者Hara 54例例 GD伴伴MM導致的粒細胞減少導致的粒細胞減少 未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的GD GD伴伴MM導致的粒細胞減少已治愈導致的粒細胞減少已治愈 酶學檢測血清粒細胞酶學檢測血清粒細胞-集落刺激因子集落刺激因子(G-CSF) 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：GD伴伴MM導致的粒細胞減少者導致的粒細胞減少者 血清血清G-CSF水平顯著升高。水平顯著升高。 未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的GD合并粒細胞減少者？合并粒細胞減少者？粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細胞減少癥

8、及缺乏癥的防治甲亢合并粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前甲亢，用藥前 WBC 3000WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3最低有效劑量最低有效劑量ATDATD治療治療 監(jiān)測監(jiān)測WBCWBC，1 1次次/w/w，反見，反見WBCWBC上升上升 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢合并粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前甲亢，用藥前 WBCWBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3骨髓穿刺細胞學檢查骨髓穿刺細胞學檢查 增生活躍：增生活躍：最低有效劑量最低有

9、效劑量ATDATD治療治療+ +普通升普通升WBCWBC治療治療 監(jiān)測監(jiān)測WBCWBC，1 1次次/w/w，WBCWBC正常后改為常規(guī)治療正常后改為常規(guī)治療 增生低下（是否合并其他血液病？）：增生低下（是否合并其他血液病？）： 升升WBCWBC治療（其他血液病治療），監(jiān)測治療（其他血液病治療），監(jiān)測WBCWBC，1 1次次/w/w， WBCWBC正常后，最低有效劑量正常后，最低有效劑量ATDATD治療治療 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測治療中）監(jiān)測WBCWBC 初治期初治

10、期 每每1 12W2W一次一次 減藥期減藥期 每每2 24W4W一次一次 維持期維持期 每每4 46W6W一次一次 當有咽痛、發(fā)熱時及時就診，高度懷疑當有咽痛、發(fā)熱時及時就診，高度懷疑“粒缺粒缺” 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測治療中）監(jiān)測WBCWBC WBC 3000 WBC 30004000/mm4000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3ATD ATD 減量治療或換用其他減量治療或換用其他ATD+ATD+普通升普通升WBCWBC治療治療 監(jiān)測監(jiān)測W

11、BCWBC，WBCWBC不升，骨髓檢查不升，骨髓檢查 增生活躍，繼續(xù)治療增生活躍，繼續(xù)治療增生低下，停增生低下，停ATDATD，加大升，加大升WBCWBC治療力度，治療力度，WBCWBC回升后回升后 換用其他換用其他ATDATD 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測治療中）監(jiān)測WBCWBC WBC WBC3000/mm3000/mm3 3，N N1500/mm1500/mm3 3停停ATDATD，骨髓檢查，骨髓檢查增生活躍，普通升增生活躍，普通升WBCWBC治療治療 + Pre

12、d+ Pred WBC WBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）繼續(xù)治療（小劑量開始）繼續(xù)治療增生低下，增生低下， G-CSFG-CSF皮下注射，皮下注射， WBCWBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）（小劑量開始） 或改為放射碘、手術治療或改為放射碘、手術治療 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治致粒細胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（甲亢，用藥后（ATDATD治療中）監(jiān)測治療中）監(jiān)測WBCWBC N N1000/mm1000/mm3 3 , ,甚至甚至500/mm500/mm3 3 ，稱為，稱為“粒缺

13、粒缺” 骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下 常合并急性咽頰炎常合并急性咽頰炎 停停ATDATD， G-CSFG-CSF皮下注射，廣譜有效抗生素，皮下注射，廣譜有效抗生素， 成份輸血，營養(yǎng)支持療法，糖皮質激素等成份輸血，營養(yǎng)支持療法，糖皮質激素等 WBCWBC回升后，換用其他回升后，換用其他ATDATD（小劑量開始）或放射碘、（小劑量開始）或放射碘、 手術治療手術治療 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥、缺乏癥的致粒細胞減少癥、缺乏癥的 外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治療免疫治療以往應用激素、輸血、升白細胞藥物（升白能）及對癥支持治以

14、往應用激素、輸血、升白細胞藥物（升白能）及對癥支持治療方法。療方法。目前國內外（國外自目前國內外（國外自19891989年起至年起至19971997年，國內年，國內20002000年起）越來年起）越來越廣泛地應用外源性越廣泛地應用外源性G-CSFG-CSF進行免疫治療，取得了較好的療效。進行免疫治療，取得了較好的療效。重組人粒細胞集落刺激因子（重組人粒細胞集落刺激因子（Recombinant Human Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating FactorGranulocyte Colony-Stimulating Factor，rhG

15、-CSFrhG-CSF） 里亞金（里亞金（ReageneReagene）粒細胞集落刺激因子粒細胞集落刺激因子 里亞爾里亞爾粒粒- -單細胞集落刺激因子單細胞集落刺激因子粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥外源性外源性G-CSFG-CSF免疫治療免疫治療具體方法：具體方法：停用停用ATDATD后第后第2 2、4 4日接受日接受300300575575 g G-g G-CSF CSF 皮下注射（皮下注射（ 7575 g g或或 150150 g/g/支支 ） 或或7575 g1.1g1.11.91.9 g/kgg/kg，平均，平均(1.5(1.5 0.2) 0.2) g/kgG-CSFg/kg

16、G-CSF皮下注射治療。皮下注射治療。治療效果：治療效果：BalkinBalkin報道報道PTUPTU及及MMMM導致的粒細胞減少癥導致的粒細胞減少癥 治療第治療第2 2日外周血涂片粒細胞日外周血涂片粒細胞4.74.75.85.810/L10/L， 隨后使用隨后使用300300 g G-CSFg G-CSF追加追加1 1日，結果：日，結果：G-CSF G-CSF 在停藥后可大大縮減骨髓康復時間。在停藥后可大大縮減骨髓康復時間。 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥TajiriTajiri報道：報道：2828名輕度粒缺（粒細胞名輕度粒缺（粒細胞0.5010.5011 110109 9/L/L

17、） 6 6名中度粒缺（粒細胞名中度粒缺（粒細胞0.1010.1010.50.510109 9/L/L） 3 3名重度粒缺（粒細胞名重度粒缺（粒細胞0.10.110109 9/L)/L) 停用停用ATDATD后，在后，在G-CSF iHG-CSF iH后后4h4h行白細胞和粒細胞計數(shù)。行白細胞和粒細胞計數(shù)。結果：結果：2525名輕度，名輕度，4 4名中度粒細胞數(shù)恢復正常，并持續(xù)不降；名中度粒細胞數(shù)恢復正常，并持續(xù)不降； 3 3名輕度、名輕度、2 2名中度、名中度、3 3名重度（全部）粒缺沒有恢復。名重度（全部）粒缺沒有恢復。 粒細胞數(shù)未恢復者粒細胞數(shù)未恢復者 G-CSF qdG-CSF qd，i

18、HiH，粒細胞數(shù)仍繼續(xù)下，粒細胞數(shù)仍繼續(xù)下降，降，2 211d11d慢慢恢復正常。慢慢恢復正常。提示：提示：G-CSF iH G-CSF iH 后后 4h 4h 粒細胞計數(shù)是判定病人病情的較好粒細胞計數(shù)是判定病人病情的較好指標。指標。粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥G-CSF作用機理作用機理FukataFukata：G-CSFG-CSF可通過抑制粒細胞凋亡而增加可通過抑制粒細胞凋亡而增加WBCWBC， 在粒缺治療中有廣闊的應用前景。在粒缺治療中有廣闊的應用前景。 化學發(fā)光免疫分析，證實血漿化學發(fā)光免疫分析，證實血漿G-CSFG-CSF在粒細在粒細 胞減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復后

19、又胞減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復后又開始下降，開始下降，說明：血漿中說明：血漿中G-CSFG-CSF與粒細胞數(shù)之間存在反向變化趨與粒細胞數(shù)之間存在反向變化趨勢，即粒細胞減少越嚴重，體內分泌勢，即粒細胞減少越嚴重，體內分泌G-CSFG-CSF越多。越多。 在粒細胞減少發(fā)生之時血漿中在粒細胞減少發(fā)生之時血漿中G-CSFG-CSF升高的水平升高的水平與外源性皮下注射的量基本相同與外源性皮下注射的量基本相同 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥重癥粒細胞減少癥，因重癥粒細胞減少癥，因G-CSFG-CSF反應性分泌增高，存在一反應性分泌增高，存在一個粒細胞自然恢復過程。所以，若內源性個粒細胞自

20、然恢復過程。所以，若內源性G-CSFG-CSF分泌足分泌足量，則無必要注射外源性量，則無必要注射外源性G-CSFG-CSF。TajiriTajiri等：等：G-CSFG-CSF只在輕度到中度粒細胞減少的治療中只在輕度到中度粒細胞減少的治療中才有意義，對重度粒缺，內源性才有意義，對重度粒缺，內源性G-CSFG-CSF有正常的增高反有正常的增高反應時，人工合成的應時，人工合成的G-CSFG-CSF應慎重應用。應慎重應用。G-CSFG-CSF的療效的療效 與粒缺發(fā)病時自身血中與粒缺發(fā)病時自身血中G-CSFG-CSF水平相關水平相關粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥、缺乏癥病

21、例報告致粒細胞減少癥、缺乏癥病例報告Balkin Balkin 第第1 1例，女性例，女性GD GD ，4747歲，歲，PTU 300mg/d PTU 300mg/d ，6 6周后粒缺。周后粒缺。 外周血涂片中未見粒細胞，骨髓活檢示粒細胞系缺乏。外周血涂片中未見粒細胞，骨髓活檢示粒細胞系缺乏。 第第2 2例，女性例，女性GD GD ，3939歲，歲，PTU 1600 mg/dPTU 1600 mg/d，2 2周半后改周半后改用用 MM 200mg/dMM 200mg/d，2d2d后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見粒后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見粒 細胞，細胞，骨髓活檢顯示粒細胞系的成熟止于髓細胞階段。

22、骨髓活檢顯示粒細胞系的成熟止于髓細胞階段。但這種但這種大劑量療法在國內臨床尚未見報道，所以建議按大劑量療法在國內臨床尚未見報道，所以建議按標準劑標準劑量治療。量治療。 Kreze 1Kreze 1例例 CMZCMZ治療治療3 3周誘發(fā)的粒細胞減少癥，并發(fā)感染性休周誘發(fā)的粒細胞減少癥，并發(fā)感染性休 克，采用抗生素、考的松及克，采用抗生素、考的松及rHG-CSFrHG-CSF聯(lián)合治療，取得很聯(lián)合治療，取得很好的療效。好的療效。 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥、缺乏癥病例報告致粒細胞減少癥、缺乏癥病例報告我院我院“粒缺粒缺”4 4例例 第第1 1例例 女性女性GD GD

23、 ，2626歲，歲， MMMM治療，合并急性化膿性咽頰炎、治療，合并急性化膿性咽頰炎、高熱。外周血高熱。外周血 N-WBC 300/mmN-WBC 300/mm3 3，骨髓示粒細胞系缺乏。，骨髓示粒細胞系缺乏。 吉粒芬（吉粒芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉。）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉。 PTUPTU治療甲亢。治療甲亢。第第2 2例例 女性女性GD GD ，3939歲，歲，PTUPTU發(fā)生粒缺。外周血發(fā)生粒缺。外周血 N-WBC N-WBC 600/mm600/mm3 3 ，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。吉粒芬（吉粒

24、芬（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉。）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉。 放射碘治療治療。放射碘治療治療。 粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細胞減少癥、缺乏癥病例報告致粒細胞減少癥、缺乏癥病例報告我院我院“粒缺粒缺”4 4例例 第第3 3例例 男性男性GD GD ，3535歲，歲，MMMM治療粒細胞減少，改治療粒細胞減少，改PTUPTU治療甲亢治療甲亢復發(fā)，換用賽治復發(fā)，換用賽治6 6周后粒缺。外周血中性粒細胞周后粒缺。外周血中性粒細胞500/mm500/mm3 3 ，骨，骨髓示粒細胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。里亞金髓示粒細胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺

25、炎、高熱。里亞金（ G-CSF G-CSF ）、碳酸鋰、泰能等治療好轉。放射碘治療甲亢。）、碳酸鋰、泰能等治療好轉。放射碘治療甲亢。第第4 4例例 女性女性GDGD，4545歲，賽治歲，賽治20mg/d20mg/d，5 5周后發(fā)生粒缺。外周周后發(fā)生粒缺。外周血血WBC1000 100/mmWBC1000 100/mm3 3,N-WBC,N-WBC為為0 0，骨髓粒細胞系缺如（分葉，骨髓粒細胞系缺如（分葉0.1%0.1%，其余）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、，其余）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，采用里亞爾、無機碘、美平等抗生素、考的松及感染性休克，采用里亞爾、

26、無機碘、美平等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。 PTUPTU治療甲亢。治療甲亢。粒細胞減少癥、缺乏癥粒細胞減少癥、缺乏癥 抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害概述概述vATDATD治療中肝損害并不少見，診斷采用排除法，治療中肝損害并不少見，診斷采用排除法， 可分為顯著肝損害和亞臨床肝損害?？煞譃轱@著肝損害和亞臨床肝損害。v前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，可避免致命后果。后者可不前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，可避免致命后果。后者可不必停藥，但需動態(tài)觀察。必停藥，但需動態(tài)觀察。vATDATD致肝損害的發(fā)生機制尚不

27、清楚，致肝損害的發(fā)生機制尚不清楚， 主要與機體的異質性反應有關；免疫介導的主要與機體的異質性反應有關；免疫介導的 肝細胞肝細胞損傷或變態(tài)反應可能在其中起重要作用。損傷或變態(tài)反應可能在其中起重要作用。ATDATD肝損害肝損害概述概述 目前最常用的目前最常用的ATDATD（PTUPTU和和MMMM）均可致肝損害。）均可致肝損害。 ATDATD肝損害并不少見，可見于任何年齡段，肝損害并不少見，可見于任何年齡段， 以女性多見。以女性多見。 盡管大部分肝損害程度較輕，但有時損害程度盡管大部分肝損害程度較輕，但有時損害程度 卻十分嚴重，特別是出現(xiàn)黃疸時應引起足夠卻十分嚴重，特別是出現(xiàn)黃疸時應引起足夠重視。

28、重視。ATDATD肝損害肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定現(xiàn)有資料尚不能確定ATDATD性肝損害的特異危險因素。性肝損害的特異危險因素。v G Grlekrlek等：年齡、性別、甲亢類型等因素與等：年齡、性別、甲亢類型等因素與PTUPTU肝肝損害無明顯相關，也不能證明用藥前有肝功能異常者損害無明顯相關，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損害。更易發(fā)生肝損害。v 發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認為肝發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認為肝損害發(fā)生與藥物劑量無關。損害發(fā)生與藥物劑量無關。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害v不同看法：較大劑量的不同看法：較大劑量的PTUPTU（4

29、00mg/d400mg/d）更易造成）更易造成 肝損害。肝損害。v其他研究：治療前其他研究：治療前T T3 3與與T T4 4水平更高者易發(fā)生肝損害。水平更高者易發(fā)生肝損害?？赡芗卓狠^重的病人肝細胞相對缺氧更重可能甲亢較重的病人肝細胞相對缺氧更重從而肝細胞易于受損。從而肝細胞易于受損。以上不同研究結果可能與以上不同研究結果可能與ATDATD性肝損害診斷標準差異、性肝損害診斷標準差異、研究中監(jiān)測肝功能的間隔時間長短不同等有關，故研究中監(jiān)測肝功能的間隔時間長短不同等有關，故ATDATD致肝損害的確切機制尚不清。致肝損害的確切機制尚不清。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害 機體的異質性反

30、應機體的異質性反應 藥物中毒學說藥物中毒學說 目前主要認為與機體的異質性反應有關， 即：免疫介導的肝細胞損傷或變態(tài)反應 可能在其中起重要作用。 發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害機體的異質性反應的機體的異質性反應的證據(jù)藥物誘導的淋巴細胞轉化試驗，可確定機體對特定藥物誘導的淋巴細胞轉化試驗，可確定機體對特定藥物的過敏反應。藥物的過敏反應。 在病人的淋巴細胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如在病人的淋巴細胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如PTU PTU or MMor MM），觀察向淋巴母細胞的轉化。），觀察向淋巴母細胞的轉化。 多數(shù)報道稱多數(shù)報道稱ATDATD性肝損害者淋巴細胞轉化試驗陽性肝損害者淋巴細胞

31、轉化試驗陽性，但也有陰性結果。陰性結果可能性，但也有陰性結果。陰性結果可能 是由于試驗未是由于試驗未在肝損害急性期進行，或肝損害非免疫損傷所致。在肝損害急性期進行，或肝損害非免疫損傷所致。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害2 2 藥物重新使用時可在較小的劑量及較短的時藥物重新使用時可在較小的劑量及較短的時 間內發(fā)生肝損害。間內發(fā)生肝損害。3 3 合并全身過敏反應。合并全身過敏反應。4 4 病理：肝小葉內單核細胞（主要為病理：肝小葉內單核細胞（主要為L-cellL-cell） 炎性浸潤。炎性浸潤。5 5 肝損害與藥物劑量無關。肝損害與藥物劑量無關。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝

32、損害肝損害藥物中毒學說藥物中毒學說 PTUPTU在體內形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細胞毒性，引起肝在體內形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細胞毒性，引起肝小葉中心壞死。小葉中心壞死。1 1 動物實驗：動物實驗：PTUPTU抑制鼠肝細胞色素抑制鼠肝細胞色素P-450P-450的生成，可能形的生成，可能形成成PTUPTU活性代謝產(chǎn)物與內質網(wǎng)的大分子相互作用，引起活性代謝產(chǎn)物與內質網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細胞壞死。肝細胞壞死。2 2 肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關的研究也支持中毒的觀點肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關的研究也支持中毒的觀點3 3 目前尚未確定目前尚未確定PTUPTU或或MMMM的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測

33、的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機制可能不同，也可亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機制可能不同，也可能上述兩種機制在同一病人中共同發(fā)揮作用。能上述兩種機制在同一病人中共同發(fā)揮作用。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害分子水平發(fā)生機制的研究分子水平發(fā)生機制的研究EdgarEdgar等：通過依賴過氧化酶增殖活化受體等：通過依賴過氧化酶增殖活化受體 途徑，力平途徑，力平之（非諾貝特）改變轉氨酶基因的表達，使酶之（非諾貝特）改變轉氨酶基因的表達，使酶mRNAmRNA和轉和轉氨酶水平升高，即在基因轉錄水平上致轉氨酶升高，而氨酶水平升高，即在基因轉錄水平上致轉氨酶升高，而

34、非肝細胞受損。非肝細胞受損。如果如果ATDATD存在類似機制，那么在亞臨床肝損害中可能有存在類似機制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分病人并非真正肝細胞受損，而是導致轉氨酶基因的部分病人并非真正肝細胞受損，而是導致轉氨酶基因的表達的變化。為今后其機制的研究提供了一個新的方向。表達的變化。為今后其機制的研究提供了一個新的方向。發(fā)發(fā) 生生 機機 制制ATDATD肝損害肝損害臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) ATDATD引起的肝損害多見于用藥后引起的肝損害多見于用藥后3m3m內，據(jù)報道內，據(jù)報道最早可在服藥最早可在服藥1d1d內發(fā)生，最長者在內發(fā)生，最長者在1yr1yr后發(fā)后發(fā)生。生。PTUPTU肝損害以不同程

35、度的肝細胞壞死為主（轉肝損害以不同程度的肝細胞壞死為主（轉氨酶升高為主），而氨酶升高為主），而MMMM肝損害以肝內淤膽為肝損害以肝內淤膽為主，即肝細胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素主，即肝細胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。升高為主）。ATDATD肝損害肝損害 亞臨床肝損害亞臨床肝損害 較常見。病人無相應的較常見。病人無相應的癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均 ALT ALT 升高幅度為正常上限的升高幅度為正常上限的3 3倍以內），持倍以內），持續(xù)時間較短。續(xù)時間較短。 目前關于亞臨床肝損害的病理報道不多，目前關于亞臨床肝損害的病理報道不多，為輕度肝小葉

36、中心局灶性肝細胞壞死，其發(fā)為輕度肝小葉中心局灶性肝細胞壞死，其發(fā)生率高達生率高達30%30%。臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)ATDATD肝損害肝損害 顯著肝損害顯著肝損害 發(fā)生率低，發(fā)生率低，CooperCooper報道低于報道低于0.5%0.5%。另。另 有報道有報道PTUPTU顯著肝損害發(fā)生率約為顯著肝損害發(fā)生率約為1%1%。 病人常有相應癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右病人常有相應癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右上腹痛，上腹痛，黃疸黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有，癥狀雖無特異性，但與肝損害有 關。關。 實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加 重。肝穿刺病

37、理可有匯管區(qū)不同程度肝細胞壞死，重。肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細胞壞死，肝內淤膽，嚴重者可有亞大片壞死。肝內淤膽，嚴重者可有亞大片壞死。臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)ATDATD肝損害肝損害 實實 驗驗 室室 檢檢 查查ATDATD治療中檢測肝功能的指標：治療中檢測肝功能的指標： ALTALT，ASTAST，BILBIL， -GT-GT，ALPALP等。等。注：注：1 1）ALPALP不是特異的肝功能指標，不是特異的肝功能指標， 甲亢病人以骨源性甲亢病人以骨源性ALPALP增高為主。增高為主。 2 2）在嚴重肝損害時，）在嚴重肝損害時，TTTT4 4水平不能反映真正甲功狀態(tài)，水平不能反映真正甲功狀

38、態(tài)， 應測應測FTFT4 4，因病人血中，因病人血中TBGTBG的變化、的變化、BILBIL的升高也影響的升高也影響TTTT4 4。ATDATD肝損害肝損害并非所有甲亢病人的肝損害都由并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢引起，甲亢本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時高代謝狀本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時高代謝狀態(tài)下，肝細胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從態(tài)下，肝細胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導致而導致肝細胞缺氧肝細胞缺氧。 故故 診斷甲亢藥物性肝損害時應與診斷甲亢藥物性肝損害時應與 甲亢本身引起的肝損害鑒別甲亢本身引起的肝損害鑒別診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害HuangHua

39、ng等：等：76%76%（72/9572/95）甲亢病人用藥前至少有一）甲亢病人用藥前至少有一項肝生化指標異常。其中項肝生化指標異常。其中64.2%64.2%甲亢病人的甲亢病人的ALPALP升高，升高，36.8%36.8%有有ALTALT升高。升高。一般來說，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝一般來說，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進行功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進行性加重時，藥物性肝損害可能性較大。性加重時，藥物性肝損害可能性較大。 故故 甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害藥物性肝損害

40、的診斷通常采用排除法，滿足以下條件（臨床診斷）藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿足以下條件（臨床診斷）1 1 臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)2 2 用藥與肝損害的時序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。用藥與肝損害的時序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。3 3 無肝炎病毒感染的血清學證據(jù)或自身免疫性肝炎。無肝炎病毒感染的血清學證據(jù)或自身免疫性肝炎。4 4 無導致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、無導致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、 中毒等。中毒等。5 5 無慢性肝病的證據(jù)。無慢性肝病的證據(jù)。6 6 未同時使用其他已知肝毒性的藥物。未同時使用其他已知肝毒性的藥物。7

41、 7 停藥后肝功能好轉或恢復。停藥后肝功能好轉或恢復。診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害理想的診斷標準（確診）：理想的診斷標準（確診）：1 1 肝穿刺病理證實。肝穿刺病理證實。2 2 藥物重新使用又導致肝損害。藥物重新使用又導致肝損害。這兩種方法均有一定風險，臨床很難做到。這兩種方法均有一定風險，臨床很難做到。診診 斷斷ATDATD肝損害肝損害HuangHuang等的前瞻性研究表明：等的前瞻性研究表明：v亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，但要密切觀察肝功能情況，若其進行性惡化可及早但要密切觀察肝功能情況，若其進行性惡化可及早發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)。v如

42、果肝損害顯著，立即停藥是治療的關鍵。停藥如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關鍵。停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復，少數(shù)病人可能由于停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進展，最終太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭。死于肝衰竭。治治 療療 與與 預預 后后ATDATD肝損害肝損害WilliamsWilliams等等 總結了總結了19661966年至年至19961996年間發(fā)表的英文文獻年間發(fā)表的英文文獻PTUPTU致顯著性肝損害：致顯著性肝損害： 2828例中例中7 7例死亡（占例死亡（占25%25%）MM MM 致顯著性肝損害：致顯著性肝

43、損害： 2121例中例中3 3例死亡（占例死亡（占14%14%）二者無顯著性差異。二者無顯著性差異。治治 療療 與與 預預 后后ATDATD肝損害肝損害顯著性肝損害顯著性肝損害停藥后的治療包括兩方面：停藥后的治療包括兩方面：1 1 肝損害的治療肝損害的治療2 2 甲亢的治療甲亢的治療治治 療療ATDATD肝損害肝損害 肝損害的治療肝損害的治療 全身支持療法及保肝治療全身支持療法及保肝治療 短期應用糖皮質激素治療短期應用糖皮質激素治療 （因可能存在的免疫或變態(tài)反應）（因可能存在的免疫或變態(tài)反應） 急性肝衰竭也有肝移植成功者的報道急性肝衰竭也有肝移植成功者的報道治治 療療ATDATD肝損害肝損害甲

44、亢的治療 -受體阻制劑改善甲亢癥狀。 ATD之間可能存在交叉過敏反應，一般不主張換用另一種藥物，所以應選擇放射性碘治療或手術治療甲亢。 Williams等統(tǒng)計30例顯著肝損害，發(fā)現(xiàn)與死亡組比，存活組放射性碘治療率較高。一般主張以放射性碘治療為首選。治治 療療ATDATD肝損害肝損害應用應用ATDATD時，應隨時警惕藥物性肝損害的發(fā)生。時，應隨時警惕藥物性肝損害的發(fā)生。避免顯著肝損害的發(fā)生，以下幾點值得注意：避免顯著肝損害的發(fā)生，以下幾點值得注意： 藥物劑量藥物劑量 方案選擇方案選擇 隨診間隔隨診間隔預預 防防ATDATD肝損害肝損害藥物劑量藥物劑量 有觀點認為較大劑量的有觀點認為較大劑量的ATDATD易于發(fā)生肝損害，然而易于發(fā)生肝損害，然而該大劑量藥物并不能提高甲亢的緩解率，所以一該大劑量藥物并不能提高甲亢的緩解率，所以一般不主張使用大劑量般不主張使用大劑量ATDATD。 文獻文獻 起始劑量起始劑量 PTU300mg/d ,