先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

1、藥物設(shè)計(jì)Drug Design尚魯慶南開(kāi)大學(xué)藥學(xué)院先導(dǎo)化合物（lead compound）簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物往往因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開(kāi)發(fā)。Lead Discovery and Lead Optimization 從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物3利用組合化學(xué)和高通量篩選得到利用組合化學(xué)和高通量篩選得到4先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化

2、合物的發(fā)現(xiàn) （Lead Discovery）利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到5一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物（from natural product sources） 青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用。諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的國(guó)際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)美國(guó)拉斯克獎(jiǎng)，將其2011年臨床研究獎(jiǎng)授予81歲的中國(guó)科學(xué)家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命”。一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物（from natural product sources） 青蒿素

3、（artemisinin）衍生物： 采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物（from approved drugs） 1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 藥物對(duì)機(jī)體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，常可以從已知藥物的副作用出發(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開(kāi)而獲得新藥。 例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）

4、的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來(lái)的。 磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強(qiáng)的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物（from approved drugs） 2通過(guò)藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物通過(guò)藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)

5、人體的正常系統(tǒng)排出體外。- 藥物通過(guò)代謝過(guò)程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物。- 可選擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來(lái)作為藥物研究的先導(dǎo)物。 - 抗抑郁藥：二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物（from approved drugs） 二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物（from approved drugs） 奎寧代謝過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其2位易被氧化失活，用芳香基團(tuán)封閉2位。雖然可以增加活性，但有光毒化作用，當(dāng)用吸電子基團(tuán)CF3取代時(shí)，光毒化作用大大降低。以此為先導(dǎo)，在8位再引入一個(gè)CF3基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟唑。副作用大大減小，而甲氟唑已被認(rèn)為是安全有效、治療多重抗藥性

6、的惡性瘧的藥物。3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物 原型藥物(Prototype drug) “me-too”藥物- 避開(kāi)“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán) 。- “me-too”藥物的研究對(duì)于我國(guó)的新藥研究有特別重要的意義。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物（from approved drugs） 三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物（from endogenous active substances） 正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少時(shí)，造成病理狀態(tài)

7、。受體激動(dòng)劑、拮抗劑和酶抑制劑。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥，通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（rational drug design）。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ethynylestradiol）的先導(dǎo)化合物是甾體激素黃體酮（progesterone）和17-雌二醇（estradiol）。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 為

8、先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥 吲哚美辛（indomethacin） 三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物（from endogenous active substances） 四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 幾天之內(nèi)測(cè)試幾千個(gè)樣品 藥物學(xué)家嘗試新的合成方法： 小量平行合成 化合物的混合物的合成組合化學(xué)（Combinational Chemistry） 從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過(guò)程：- 固相合成- 液相合成組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝

9、配成不同的組合，如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 高通量篩選 High Throughput Screen (HTS)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標(biāo)。建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型；靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選；自動(dòng)化操作系統(tǒng)；可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組

10、合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 組合化學(xué) + 高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)；不進(jìn)行混合物的分離；通過(guò)高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對(duì)無(wú)活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 五、利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物（by screenin

11、g compound databases） 以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對(duì)化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段. 以以II型糖尿病的靶點(diǎn)型糖尿病的靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酯酶蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過(guò)虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，其其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過(guò)虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，其“命中率命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。倍。采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)孿藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)

12、化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 （lead optimization）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體（isosterism）元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w” (Bioisosterism)一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。 只要有相似的性質(zhì)、相互替代時(shí)可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后

13、，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）二價(jià)電子等排體R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三價(jià)電子等排體-N=、-CH=（4）四價(jià)電子等排體=C=、=N=、=P=1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換一價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換二價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換硫茚酸硫茚酸三價(jià)原子或基團(tuán)的取代COHSiOHGeOH1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換四價(jià)基團(tuán)的取代一些原子

14、或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見(jiàn)的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)-SO2NH2與-COOH（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換可交換的基團(tuán)NHNC2H5OC2H5H2NProcainamide1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的

15、作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來(lái)的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。又稱為藥物潛伏化。包括載體前藥和生物前體。載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時(shí)性結(jié)合，在適當(dāng)時(shí)候，通過(guò)簡(jiǎn)單的水解作用裂解掉起運(yùn)輸作用的載體。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。前前 體體 藥藥 物物載體前體藥物載體前體藥物生物前體生物前體構(gòu)成構(gòu)成活性成分活性成分+載體載體無(wú)載體基團(tuán)無(wú)載體基團(tuán)親脂性親脂性變化很大變化很大略有改變

16、略有改變生物活性生物活性水解水解氧化或還原氧化或還原催化催化化學(xué)催化或酶催化化學(xué)催化或酶催化只有酶催化只有酶催化2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。 增加藥物的代謝穩(wěn)定性； 干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性； 消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味； 改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑?？?/p>

17、在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效；作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位。通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物，以達(dá)到治療目的。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過(guò)三步代謝活化，即肝臟羧酸酯酶介導(dǎo)的水解、肝臟和腫瘤細(xì)胞中胞嘧啶脫氨酶介導(dǎo)的脫氨和腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸酯酶作用下釋放氟尿嘧啶，從而使氟尿嘧啶濃集于腫瘤組織中，提高了抗腫瘤活性，減少了對(duì)正常組織的

18、不良反應(yīng)。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺(jué)感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故?？朔辔兜姆椒?制劑上的糖衣法，膠囊； 制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物；- 藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無(wú)苦味的感覺(jué)。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)無(wú)味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無(wú)味奎寧。適合于小兒應(yīng)用?？鼘帲╭uinine） 優(yōu)奎寧（equinine） 2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過(guò)分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，

19、可以制成針劑。在體內(nèi)通過(guò)酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)2.前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈給藥會(huì)一起劇痛和注射部位炎癥；將磺酰胺基丙?；⒅瞥赦c鹽，得到帕瑞昔布鈉，顯著增加水溶性和生物利用度，口服給藥經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)消除丙酰基而釋放出原藥。3. 孿藥設(shè)計(jì)孿藥，是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來(lái)的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應(yīng)用拼合原理。兩個(gè)作用類型相同的藥物： 如貝諾酯：阿司匹林和對(duì)乙酰

20、氨基酚(協(xié)同前藥)兩個(gè)藥理作用不同的藥物： 如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。3. 孿藥設(shè)計(jì)孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔單位可以使單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。3. 孿藥設(shè)計(jì)同孿藥物：結(jié)構(gòu)對(duì)稱頭孢噻肟頭孢噻肟-羅氟沙星羅氟沙星 青霉烯青霉烯-環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星青霉烯青霉烯-羅氟沙星羅氟沙星3. 孿藥設(shè)計(jì)異孿藥物：各具特點(diǎn)的藥物分子拼合，產(chǎn)生協(xié)同作用4.軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。 實(shí)際上硬藥并未取得應(yīng)有的效果?！败浰帯?近年來(lái)提出的，用以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物。容易代謝失活的藥物；使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用。軟類似物設(shè)計(jì)一般遵循以下原則：1、整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極其類似。2、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或幾乎無(wú)影響。3、易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。4、通過(guò)易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速