
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文檔簡介
1、2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南:化療藥物外滲管理一、藥物外滲定義:外滲是指任何液體(液體或藥物)意外地滲出到人體周圍組織內(nèi)的過程。就月中瘤化療而言,藥物外滲是指靜脈化療藥物意外地滲出到靜脈穿刺點(diǎn)或動(dòng)脈穿刺點(diǎn)的皮下或皮下周圍組織內(nèi)。外滲藥物根據(jù)它們的潛在危害可以分為“發(fā)皰性”、“刺激性”和“發(fā)皰性”(見 表1)。一些“發(fā)皰性”的化療藥物可以更進(jìn)一步的分為“與dna吉合”和“非與dna吉合”的藥物。allwood等研究者將化療藥物分為起泡性、 剝脫性、刺激性、炎癥性和中性的等藥物。表1根據(jù)潛在外滲傷害分類的化療藥物起皰性刺激性非起皰性與dna吉合化學(xué)成分烷化劑類三氧化碑烷化劑卡莫司汀?門冬
2、酰胺酶氮芥異環(huán)磷酰胺博來霉素苯達(dá)莫司汀鏈月尿菌素鏈月尿菌素慈環(huán)類藥物氮烯咪胺氮烯咪胺多柔比星美法侖阿糖胞甘柔紅霉素慈環(huán)類(其他)磷酸依托泊昔表柔比星脂質(zhì)體阿霉素吉西他濱伊達(dá)比星柔紅霉素脂質(zhì)體氟達(dá)拉濱其他(抗生素)米托慈釀干擾素更生霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑白細(xì)胞介素-2絲裂霉素c依托泊普氨甲喋吟米托慈醍替尼泊玳單克隆抗體拒核酸結(jié)合化合物抗代謝藥物培美曲塞市永嘉生物堿氟尿嗑咤雷替曲塞長春新堿粕鹽替西羅莫司長春堿卡粕三胺硫磷長春地辛順粕環(huán)磷酰胺長春瑞賓奧沙利粕?紫杉類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑多西他奇伊立替康紫杉醇拓?fù)涮婵灯渌渌愄娑ㄒ辽称ヂ《?、藥物外滲發(fā)生率由于藥物外滲事件集中上報(bào)登記機(jī)制的缺乏,可以獲
3、取的藥物外滲發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù) 較少。相關(guān)報(bào)道的發(fā)生率差異很大。在各種文獻(xiàn)報(bào)道的藥物外滲發(fā)生率在 0.01%-7%之間。 也有研究數(shù)據(jù)報(bào)道因?yàn)殪o脈輸液程序的改進(jìn)、藥物外滲的早期識(shí)別和外滲管理培訓(xùn)的開展 等,外滲發(fā)生率正逐漸降低。一項(xiàng)單中心的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示,2002年藥物外滲的總體發(fā)生率較15年之前的發(fā)生率降低10倍以上(0.01% vs 0.1%)。而從中心導(dǎo)管裝置中發(fā) 生的化療藥物外滲的相關(guān)報(bào)道有限。三、藥物外滲高危因素充分識(shí)別藥物外滲的危險(xiǎn)因素對(duì)減少在病人身上帶來的風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。為了預(yù)防逐 漸增加的藥物外滲發(fā)生率,需要采取相關(guān)的預(yù)防措施;或在某些情況下,使用中心靜脈導(dǎo) 管是可以考慮的。
4、這些危險(xiǎn)因素可以分為“病人相關(guān)的危險(xiǎn)因素”和“輸液操作相關(guān)的危 險(xiǎn)因素”。表2病人相關(guān)及輸液流程相關(guān)危險(xiǎn)因素列表病人相關(guān)危險(xiǎn)因素靜脈置管和輸液流程相關(guān)危險(xiǎn)因素(外周靜脈或輸液港)血管細(xì)小且脆性大缺乏培訓(xùn)或缺少經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員血管硬化:由于此前多次使用化療藥物而導(dǎo)致重復(fù)多次穿刺置管突出但易滑動(dòng)的血管(例如,老年人)置管穿刺處的條件不佳已知疾病,或與改變或損害機(jī)體循環(huán)的一些疾病情 況,如雷諾綜合征、晚期糖尿病、嚴(yán)重的周圍血管 疾病、淋巴水腫或上腔靜脈綜合征血管流速高壓力大存在出血傾向,血管通透性增加或凝血異常置管設(shè)備的選擇、尺寸、鋼制蝴蝶針肥胖導(dǎo)致外周靜脈穿刺困難沒有充分覆蓋敷料或固定不佳存在感覺障
5、礙導(dǎo)致病人無法感知靜脈化療穿刺處出現(xiàn)的異常改變中心導(dǎo)管植入不佳(置管過深,難以保護(hù)導(dǎo)管安全定位)由于存在交流障礙或者年齡小的嬰幼兒阻礙了穿刺處外滲情況的早期報(bào)告長時(shí)間靜脈輸液表3降低外滲風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施穿刺點(diǎn):在穿刺之前,要尋找出最合適的穿刺點(diǎn)。如果一直存在穿刺困難,那么就需要考慮行中心靜脈置管穿刺。以下是適合進(jìn)行靜脈穿刺的條件:a)前臂的大靜脈血管適合作為靜脈穿刺點(diǎn)的選擇。b)靜脈置管應(yīng)避免在關(guān)節(jié)連接處進(jìn)行穿刺。c)手臂內(nèi)腕和下肢血管不應(yīng)用于靜脈穿刺。d)肘窩或手背靜脈網(wǎng)不推薦作為靜脈化療用,尤其是起皰性的化療藥物。e)避免在有淋巴水腫的地方進(jìn)行靜脈置管。f)在乳腺癌根治術(shù)旁進(jìn)行靜脈置管任然是
6、存在爭議的一個(gè)問題。靜脈置管:與導(dǎo)管類型相關(guān)的預(yù)防措施包括:a)帶有鋼翼的穿刺針(蝴蝶針)不能用于起皰性化療藥物輸注時(shí)使用,因?yàn)榇┐啼撫樔菀滓莆换虼檀╈o脈壁。b)要使用具有柔韌性的穿刺導(dǎo)管。c)若長時(shí)間的(如,12-24小時(shí))靜脈輸注起皰性的化療藥物,高度建議使用中心靜脈導(dǎo)管通路。操作流程a)在穿刺完后,檢查一下回血情況。然后,推注10ml的生理鹽水,檢查是否有外滲的征象。b)在連續(xù)靜脈輸注兩種不同的化療藥物時(shí),建議要間隔推注10-20ml的生理鹽水進(jìn)行沖管。c)在進(jìn)行化療之前,要確保靜脈導(dǎo)管可見回血。同時(shí)在整個(gè)輸液的過程要定時(shí)檢查是否可見靜脈導(dǎo)管有回血。d)持續(xù)監(jiān)測靜脈導(dǎo)管穿刺術(shù)的皮膚情況,
7、定時(shí)檢查是否腫脹、疼痛、泛紅或輸液速度減慢。高度建議這樣的檢查操作要在所有藥物靜脈輸注時(shí)施行。e)起皰性的化療藥物可以與另外一種快速靜脈輸液的液體并管進(jìn)行。四、預(yù)防大多數(shù)藥物外滲情況可以通過系統(tǒng)性的運(yùn)用一些仔細(xì)的、標(biāo)準(zhǔn)的和循證的穿刺技術(shù)來 避免。為了減少藥物外滲的風(fēng)險(xiǎn),所有參與到細(xì)胞毒性藥物的輸注和監(jiān)管過程的醫(yī)護(hù)人員 都應(yīng)進(jìn)行預(yù)防措施的培訓(xùn)。如果外滲情況發(fā)生,要清楚認(rèn)識(shí)到皮膚組織損傷的程度取決于 藥物的類型、藥物的濃度、外滲的地方以及造成損傷的時(shí)間多長,這是很重要的。五、診斷在化療藥物進(jìn)行輸注的過程中,醫(yī)護(hù)人員要告知病人如果出現(xiàn)任何不舒適感覺、征象 或不良癥狀時(shí),要及時(shí)報(bào)告醫(yī)護(hù)人員。同時(shí)要讓醫(yī)
8、護(hù)人員保持警惕,及早識(shí)別外滲的征象。 當(dāng)在輸注一種起皰性的化療藥物時(shí),醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該要告知病人相關(guān)注意事項(xiàng)。如果任何特殊的征象或癥狀出現(xiàn)時(shí),就應(yīng)該懷疑發(fā)生藥物外滲。起初,最常見的癥狀 是:在穿刺點(diǎn)出現(xiàn)刺痛、燒灼、不舒適/疼痛等感覺,和穿刺點(diǎn)發(fā)紅的情況。之后,就會(huì) 出現(xiàn)水泡,壞死和潰瘍。如果化療藥物輸注過程中,穿刺導(dǎo)管見不到回血、用注射器推注時(shí)存在阻力,或者輸液速度變得不流暢等征象存在,就應(yīng)該懷疑發(fā)生藥物外滲了。如果懷疑發(fā)生了藥物外滲,那么靜脈輸液導(dǎo)管不應(yīng)立即拔出,立即采取相關(guān)具體的保護(hù)措施。六、鑒別診斷如果懷疑發(fā)生了藥物外滲,就應(yīng)該進(jìn)行鑒別性診斷評(píng)估。一些化療藥物,即使已經(jīng)準(zhǔn) 確進(jìn)行置管,也可以
9、引起類似外滲的一些局部反應(yīng),這不應(yīng)該與真正的外滲混淆了。類似外滲的一些局部反應(yīng)包括穿刺點(diǎn)紅斑或沿靜脈走向的紅線,尊麻疹、局部瘙癢。那些可以 引起這種類似外滲反應(yīng)的化療藥物見表4.表4化療藥物可能引起的局部反應(yīng)局部皮膚反應(yīng)化療性靜脈炎天(門)冬酰胺酶amsacrin順粕carmustin柔紅霉素順粕多柔比星氮烯咪胺表柔比星表柔比星氟達(dá)拉濱5-氟尿嗑咤(與順粕一起連續(xù)輸注)美法侖吉西他濱氮芥長春瑞賓七、外滲管理由于倫理方面的原因和無法收集足夠試驗(yàn)研究病例,到目前為止還沒有關(guān)于外滲治療 方法隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道。然而,很多藥物外滲即使不處理,也僅僅造成輕微有限的傷害而 已。只有擁有一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照研究組
10、的對(duì)照研究才能使醫(yī)生能清楚明確拮抗劑的效果。很多報(bào)道的藥物外滲干預(yù)措施是沒有經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)的。在很多情況下,抗生素的治療 也同時(shí)進(jìn)行著。這應(yīng)該要考慮到很多建議要追溯一種藥物原始的注冊登記,而那個(gè)時(shí)候要求證實(shí)療效的相關(guān)限制較少,幾乎沒有。一般干預(yù)措施無論何種化療藥物,早期的干預(yù)治療是必須的。在此背景下,病人的宣教對(duì)早期快速 識(shí)別藥物外滲時(shí)很重要的。在藥物外滲一旦確診后,一般的干預(yù)措施要及早開始(見圖1)。 為了達(dá)到那樣目的,高度建議每個(gè)進(jìn)行藥物化療的部門要培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員如何處理藥物外滲 的情況。同時(shí),一個(gè)處理化療藥物外滲的的急救盒應(yīng)該能隨時(shí)方便使用,里面包括指導(dǎo)方 法、相關(guān)醫(yī)療耗材和拮抗藥物等。止匕
11、外,一個(gè)包括護(hù)士、醫(yī)生、月中瘤科醫(yī)生和外科醫(yī)生的 多學(xué)科評(píng)估也是應(yīng)該同步進(jìn)行的。特殊干預(yù)措施(拮抗劑)各種針對(duì)某些起皰性化療藥物外滲的局部注射藥物的拮抗方法已經(jīng)報(bào)到出來。我們要 意識(shí)到很多方法是無效的或者會(huì)對(duì)外滲皮膚區(qū)域造成更進(jìn)一步損害。同時(shí)也要注意到很多這些拮抗藥物是難以獲得的或者最多的情況是在歐盟很多國家這些拮抗藥物是不能使用 的。局部注射或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素一項(xiàng)53例不同化療藥物外滲(其中21例時(shí)陳舊性的外滲和32例是新近外滲的)單組臨 床研究顯示,多次皮下注射氫化可的松然后配合局部外用倍他米松可以防止組織壞死、脫 落,避免手術(shù)治療。事實(shí)上,沒有一個(gè)病人需要進(jìn)行外科手術(shù)清創(chuàng),而且所有的陳
12、舊性滲 出也最終得到治愈。治愈的時(shí)間取決于藥物外滲的程度和藥物的類型。然而,在一項(xiàng) 175 例藥物外滲病例的回顧性研究顯示,46%勺病人接受皮下糖皮激素治療的病人需要進(jìn)行外 科手術(shù)治療,而那些沒有使用的病人中只有13%勺需要外科手術(shù)治療,這樣的結(jié)果表明皮 下糖皮質(zhì)激素治療是有害的。在這樣的背景下,皮下注射腎上腺皮質(zhì)激素是不被推薦。 硫代硫酸鈉鹽酸氮芥是一種與dn船合的起皰性的化療藥物,一旦發(fā)生藥物外滲,會(huì)造成嚴(yán)重和 長時(shí)間的皮膚潰爛。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果顯示, 在鹽酸氮芥外滲前或外滲后立即通 過靜脈注射硫代硫酸鈉并不能拮抗其毒性。然而,要是在外滲后通過皮下注射硫代硫酸鈉 則可以起到保護(hù)性的
13、作用。因此,在鹽酸氮芥發(fā)生外滲情況的建議是立即皮下注射2毫升1/6摩爾濃度的硫代硫酸鈉溶液,這種溶液可以通過將4毫升10%(代硫酸鈉和6毫升滅菌注 射用水混合獲得;每外滲2ml的鹽酸氮芥需要皮下注射1ml的硫代硫酸鈉溶液來拮抗。 二甲基亞碉二甲基亞碉(dms。是一種常見的可穿透皮膚表面組織的溶劑。這種化合物具有自由 基的消除能力,能從外滲區(qū)域內(nèi)加速清除外滲的藥物。盡管最初dmso動(dòng)物模型研究的結(jié) 果令人沮喪的;在上世紀(jì)80年代,一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示,在20例慈環(huán)類藥物外滲患者中, 其表現(xiàn)在慈環(huán)類藥物外滲管理中的有效作用。 在外滲發(fā)生后,將dmso用于外滲的皮膚區(qū) 域,涂覆的面積大于外滲的2倍。這
14、樣的干預(yù)措施每兩天進(jìn)行一次,總共進(jìn)行 14天。結(jié)果 顯示沒有任何病例發(fā)生皮膚潰瘍,也沒有需要進(jìn)行外科手術(shù)治療的情況。在1995年,一項(xiàng)包含144例研究病例的多種化療藥物不慎外滲后,將 dmso于拮抗治 療的研究報(bào)道出來。外滲的藥物包括多柔比星(n = 11 )、表阿霉素(n = 46),絲裂霉 素c (n = 5 )、米托慈釀(n = 13 )、順鋁(n = 44),卡柏(n = 6 )、異環(huán)磷酰胺(n =14)和fluouracil (n = 5 )。在這些病人中,外滲區(qū)域2倍的面積內(nèi),每10cm2勺面積 內(nèi)外涂4滴的99%dmso夜,待自然干燥,不用任何敷料。每 8小時(shí)外涂一次,總共持續(xù)1
15、 周時(shí)間。84%勺病人是在發(fā)生外滲的第一個(gè)10min內(nèi)開始外涂dmso液。最后結(jié)果顯示,只 有1例病人在表柔比星外滲后出現(xiàn)皮膚潰瘍。這說明dmso1c環(huán)類藥物、絲裂霉素cb白鹽輸液發(fā)生外滲時(shí)的一種局部治療選擇。應(yīng)該注意的是,dmso99%1起局部紅斑,這可能會(huì)影響組織損傷的正確評(píng)價(jià)。而一些國家只有 dmso度在50噓9供使用。圖1化療藥物外周線性外滲時(shí)采取的干預(yù)措施步驟步驟1右內(nèi)亞胺停止輸液,保留穿刺導(dǎo)管在原位右內(nèi)亞胺已成功用于降低以慈環(huán)類藥物作為癌癥基礎(chǔ)化療藥物過程中的所產(chǎn)生的產(chǎn) 臟毒性(主要是女性晚期乳腺癌)明靜焉|旗為是通過與自由鐵離子結(jié)合、降低慈環(huán)類 鐵化合物的形成以及隨后形成的對(duì)周圍
16、月i組輔r毒性代活性氧合物,故而j生減少心臟毒性的作用。步驟3通過留在原位的穿刺導(dǎo)管,盡可能輕輕回抽外滲的藥業(yè) 在護(hù)理記錄單上記錄移除的剩余的化療藥物劑量 避免在藥物外滲皮膚區(qū)域施加人為壓力 移除穿刺導(dǎo)管langer 等證實(shí), 在給藥 3 小時(shí)后的小鼠藥物滲出模型中,通過全身性運(yùn)用右丙亞胺可預(yù)防蒽環(huán)類藥物外滲潰瘍傷口的形成。皮下注射阿霉素、柔紅霉素藥,或伊達(dá)比星后立即給予單一全身性劑量的右丙亞胺可以減少組織的病變范圍 (根據(jù)傷口大小時(shí)間曲線面積表示,分別減少96%, 70%,和87%) 。右丙亞胺保護(hù)作用呈劑量依賴性的,它可以在外滲3 小時(shí)內(nèi)給藥,不會(huì)喪失保護(hù)作用。右丙亞胺最近被證明其全身治療
17、劑量對(duì)對(duì)其他外滲蒽環(huán)類藥物如氨柔比星、米托蒽醌脂質(zhì)體、聚乙二醇阿霉素小鼠模型具有顯著的保護(hù)作用。一個(gè)雙組的臨床研究證實(shí),在蒽環(huán)類藥物外滲后靜脈注射右丙亞胺后可以減輕嚴(yán)重的組織損害。在參與這項(xiàng)臨床研究的 54 個(gè)病人中,只有1 人(1.8%)需要接受外科手術(shù)清創(chuàng)治療。 在外滲 6小時(shí)之內(nèi), 給予靜脈注射右丙亞胺3 天一個(gè)療程(1000, 1000 and 500 mg/m2)。盡管機(jī)體對(duì)右丙亞胺的耐受性較好。但仍然會(huì)產(chǎn)生血液學(xué)毒性、高轉(zhuǎn)氨酶、惡心、在右丙亞胺注射部位產(chǎn)生局部疼痛等副作用。此外,我們在進(jìn)行右丙亞胺給藥時(shí),應(yīng)考慮患者的肌酊消除率值 40毫升/分鐘時(shí),右內(nèi)亞胺應(yīng)減少50刈量。在給藥前或
18、給藥后的前15分 鐘,不應(yīng)局部涂敷dmsg口局部冰敷。在慈環(huán)類藥物外滲后,建議在遠(yuǎn)離外滲區(qū)域的對(duì)側(cè) 手臂選擇大血管進(jìn)行靜脈注射。透明質(zhì)酸酶透明質(zhì)酸酶是一種可以降解透明質(zhì)酸的生物酶,從而提高外滲組織中藥物的吸收。一項(xiàng)在動(dòng)物模型上研究肝素鈉、 透明質(zhì)酸酶和生理鹽水外滲皮膚組織后對(duì)潰瘍形成的實(shí)驗(yàn)研究顯示,透明質(zhì)酸酶可以降低潰瘍發(fā)生率達(dá)50%-60%,同時(shí)減少潰瘍的面積達(dá)50%。在 1994 年,一項(xiàng)納入 7 例長春花生物堿外滲病人的臨床研究報(bào)道,在局部進(jìn)行透明質(zhì)酸酶治療后, 沒有發(fā)生組織壞死的情況。 這些數(shù)據(jù)均證實(shí)了使用透明質(zhì)酸酶可以有效預(yù)防由于長春花生物堿外滲導(dǎo)致的可能的組織壞死并發(fā)癥。 它的治療
19、有效劑量時(shí)1-6ml 的濃度 150u/ml 的溶液注射在外滲靜脈周圍。 通常的治療使用劑量是每外滲1ml 的藥液對(duì)應(yīng)注射 1ml 透明質(zhì)酸酶溶液。嚴(yán)重組織損傷的外科手術(shù)管理沒有解決的組織壞死或疼痛持續(xù)超過10 天以上的外滲,則需要進(jìn)行外科手術(shù)清創(chuàng)治療。 需要進(jìn)行手術(shù)治療的藥物外滲僅占 1/3 的數(shù)量。 這樣的外科手術(shù)操作包括了對(duì)外滲區(qū)域組織的大幅度的、三維組織清創(chuàng)切除,然后暫時(shí)運(yùn)用生物敷料覆蓋傷口,同時(shí)取一塊裂厚皮片進(jìn)行保存, 待傷口變得清潔干凈后, 就可以在傷口上移植先前存儲(chǔ)好的裂厚皮片 (一般在 2-3 天內(nèi)) 。皮下沖洗治療已經(jīng)在13 名發(fā)生藥物外滲病人身上進(jìn)行檢驗(yàn)的一項(xiàng)外科技術(shù)。這些
20、病人在發(fā)生藥物外滲后,沒有運(yùn)用拮抗劑或局部處理,立即進(jìn)行的唯一的治療。這些病人皮下沖洗的中位數(shù)時(shí)間是345min,在之后3個(gè)月的隨訪周期中,沒有一個(gè)病人發(fā)生了組織壞死。然后,由于這項(xiàng)操作技術(shù)使用的經(jīng)驗(yàn)較少,不建議使用此項(xiàng)技術(shù)較少的外科科室作為一項(xiàng)常規(guī)的操作。記錄每一次藥物外滲病例的發(fā)生都需要進(jìn)行正確的記錄和報(bào)道。不同的治療機(jī)構(gòu)的記錄形式可以存在差異。然而,出于病人安全和文書法律考量,藥物外滲的某些記錄項(xiàng)目是需要要記錄的:i. 病人的女4名和id號(hào)ii. 發(fā)生外滲的日期iii. 外滲藥物名稱和使用的稀釋藥物iv. 癥狀和體征v. 使用靜脈通道的描述vi. 外滲的區(qū)域(包括可能的外滲劑量)vii.
21、 外滲發(fā)生后的處理步驟及相對(duì)應(yīng)時(shí)間圖片形式的記錄對(duì)之后的隨訪和決策具有較大幫助。我們必須要告知病人可能發(fā)生的潛在問題。 如果是起皰性藥物的外滲, 告知病人的信息中必須包括采取管控措施的時(shí)間和相關(guān)法律問題。中心靜脈導(dǎo)管外滲化療藥物從中心靜脈導(dǎo)管中發(fā)生藥物外滲的病例報(bào)道較少。在最近的一系列 815 個(gè)病人的病例回顧性研究數(shù)據(jù)顯示,從中心靜脈導(dǎo)管中發(fā)生藥物外滲的數(shù)量僅僅占了0.24%的比例。在這種情況下,外滲的藥液可能會(huì)積累在縱膈、胸膜或者胸部和頸部的皮下組織。從cavd中外滲的最常見癥狀是胸痛。要確診這樣的并發(fā)癥,需要具備臨床的表征,同時(shí)還需要借助影響技術(shù)來證實(shí),通常是胸部 ct 掃描。目前的管控措施和并發(fā)癥進(jìn)展等相關(guān)數(shù)據(jù)都是基于病例的報(bào)道。 這種不常發(fā)生的藥物外滲的管理包括停止從外滲的中心靜脈導(dǎo)管繼續(xù)輸液,同時(shí)通過此導(dǎo)管盡量抽吸出外滲的藥液。如果外滲的藥物是蒽環(huán)類藥物,右丙亞胺可以考慮作為一種拮抗劑進(jìn)行使用。盡管在眾多的病例報(bào)道中,會(huì)優(yōu)先使用保守的方法進(jìn)行治療
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