《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南(2021年修訂)》要點(diǎn)

1、系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南（ 2021 年修訂）要點(diǎn)系統(tǒng)性輕鏈（AL）型淀粉樣變性是系統(tǒng)性淀粉樣變性最常見(jiàn)的類型，其臨 床表現(xiàn)多樣，診斷治療困難。一、疾病定義以及概況AL 型淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白， 沉積于組織器官， 造成組織結(jié)構(gòu)破壞、 器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病， 主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)。AL型淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)病，歐美國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率為810例/百萬(wàn)人年，我國(guó)尚無(wú)確切的發(fā)病率數(shù)據(jù)，從腎活檢資料看，約占繼發(fā)性腎 臟病患者的4% o AL型淀粉樣變性多見(jiàn)于老年人，診斷中位年齡60歲左右，男性患者比例略高于

2、女性。 AL 型淀粉樣變性預(yù)后具有較大的異質(zhì)性， 嚴(yán)重心臟受累的患者中位生存期不足 1年。二、臨床表現(xiàn) 建議對(duì)有特異性臨床表現(xiàn)，或出現(xiàn)兩個(gè)及以上器官受累臨床表現(xiàn)的患者進(jìn) 行AL型淀粉樣變性的篩查。AL型淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多樣， 可累及多 個(gè)器官。腎臟及心臟是最常見(jiàn)的受累器官，其他受累器官包括肝臟、自主 或外周神經(jīng)、消化道、皮膚軟組織等。大部分臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，但舌體 肥大和眶周紫癜是 AL 型淀粉樣變性較為特異的臨床表現(xiàn)。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期以及危險(xiǎn)分層（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦使用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)確診 AL 型淀粉樣變性： 診斷 AL 型淀粉樣變性需 符合以下條件： （1 ）臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室或

3、影像學(xué)檢查證實(shí)有組 織器官受累。（2）組織活檢病理證實(shí)有淀粉樣蛋白沉積，且淀粉樣蛋白的 前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈或重輕鏈， 具體病理表現(xiàn)為： 剛果紅染色陽(yáng)性， 在偏振光下呈蘋果綠色雙折光；免疫組化、免疫熒光或免疫電鏡檢查結(jié)果 為輕鏈限制性表達(dá)，或質(zhì)譜分析明確前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈；電鏡下 可見(jiàn)細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)，無(wú)分支，僵硬，排列紊亂，直徑814nm。（3）血液或尿液中存在單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈的證據(jù)，或骨髓檢查發(fā)現(xiàn)有 單克隆漿細(xì)胞 /B 細(xì)胞。推薦使用表 2 的標(biāo)準(zhǔn)判斷 AL 型淀粉樣變性患者的 器官受累。確診 AL 型淀粉樣變性后，可綜合臨床、組織學(xué)和影像學(xué)特征 判斷患者全身各器官受累情況

4、。（二）分型和分期根據(jù)組織病理結(jié)果中單克隆輕鏈沉積的類型，可將AL型淀粉樣變性分為入 輕鏈型和k輕鏈型。臨床上以入輕鏈型為主，約占85%。根據(jù)是否合并血液 腫瘤，可將 AL 型淀粉樣變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性 AL 型淀粉樣 變性是繼發(fā)于其他漿細(xì)胞 /B 細(xì)胞疾病如多發(fā)性骨髓瘤、 華氏巨球蛋白血癥 及部分能分泌球蛋白的套細(xì)胞淋巴瘤等。推薦臨床常規(guī)使用梅奧 2012 分期系統(tǒng)判斷預(yù)后， 以心臟受累為主的患 者建議使用梅奧 2004 分期系統(tǒng)，判斷腎臟淀粉樣變性進(jìn)展建議使用腎臟 預(yù)后分期系統(tǒng)，合并腎臟和心臟受累的患者建議使用南京預(yù)后分期系統(tǒng)。（三）危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷表 4 列出了目前發(fā)現(xiàn)與 A

5、L 型淀粉樣變性患者預(yù)后相關(guān)的因素，建議根據(jù) 列表中的指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。推薦使用以下危險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)，將 AL 型淀粉樣變性患者分為低危組、中危組和高危組。四、鑒別診斷建議 AL 型淀粉樣變性與下列兩類疾病作鑒別診斷：一類是其他類型的淀 粉樣變性（表 5），另一類是 M 蛋白相關(guān)的其他疾病。五、診斷 AL 型淀粉樣變性所需的檢查 建議對(duì)診斷 AL 型淀粉樣變性所需的檢查分兩部分進(jìn)行， 一是確診 AL 型淀 粉樣變性所需的檢查；二是明確受累組織器官范圍及嚴(yán)重程度的相關(guān)檢 查。（一）確診淀粉樣變性的檢查1. 組織活檢部位：2. 淀粉樣變性分型檢查：3. M 蛋白檢測(cè)及腫瘤篩查：4. 骨髓熒光原

6、位雜交（ FISH ）檢測(cè)：（二）確定淀粉樣變性受累器官或組織的范圍及嚴(yán)重程度一般來(lái)說(shuō)一旦經(jīng)過(guò)一個(gè)部位的病理活檢證實(shí)為淀粉樣變性后，其他器官 / 組織是否受累不需要再行病理活檢，而是通過(guò)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及相 關(guān)的臨床表現(xiàn)來(lái)證實(shí)（表 6）。六、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 推薦使用表 7 的血液學(xué)緩解進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)和表 8 中器官緩解進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)對(duì) AL 型 淀粉樣變性的療效進(jìn)行評(píng)估，所有接受抗?jié){細(xì)胞治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行血 液學(xué)和器官療效評(píng)估。七、治療原則AL 型淀粉樣變性的患者一經(jīng)確診，應(yīng)按照預(yù)后分期、受累臟器功能、體 能狀況及可獲得的藥物盡早開(kāi)始治療。治療目標(biāo)是降低體內(nèi)單克隆免疫球 蛋白輕鏈的水平，阻止淀粉樣蛋白

7、在重要臟器的進(jìn)一步沉積，減輕或逆轉(zhuǎn) 淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的器官功能障礙。實(shí)現(xiàn)上述治療目標(biāo)的主要方法是清 除產(chǎn)生異常輕鏈的漿細(xì)胞或 B 細(xì)胞克隆。建議治療過(guò)程中遵循以下原則： （ 1）符合自體造血干細(xì)胞移植條件的患 者應(yīng)首選移植，特別是漿細(xì)胞比例 10% 的患者應(yīng)積極選用自體造血干細(xì) 胞移植治療， 并在未獲得微小殘留病灶 （ MRD ）陰性的患者中加用維持治 療，拒絕移植的患者也可選擇糖皮質(zhì)激素、烷化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶 體抑制劑以及抗 CD38 單抗等藥物的聯(lián)合方案治療； （ 2）不符合移植條件 的患者，推薦含硼替佐米的聯(lián)合治療方案，每 2 個(gè)療程后再次評(píng)估是否符 合移植條件；（3 ）三藥聯(lián)合

8、方案療效優(yōu)于兩藥，但需綜合考慮患者耐受性 和藥物不良反應(yīng)等因素選擇聯(lián)合治療方案； （4 ）血液學(xué)不能達(dá)到非常好的 部分緩解（ VGPR ）及以上療效的患者應(yīng)考慮進(jìn)行鞏固治療；達(dá)到VGPR及以上療效的患者，可考慮停藥觀察； （ 5）對(duì)于復(fù)發(fā)難治的 AL 型淀粉樣 變性的患者，若條件符合，推薦優(yōu)先參加臨床試驗(yàn)。八、治療方案（一）自體外周血干細(xì)胞移植（ ASCT ）推薦在符合移植條件的初治 AL 型淀粉樣變性患者中首選 ASCT 治療；也 推薦在經(jīng)過(guò)抗?jié){細(xì)胞治療后狀態(tài)改善，轉(zhuǎn)為符合移植條件的患者中進(jìn)行 ASCT 治療。1. 移植適應(yīng)證：（1 ）年齡45% , NT-proBNP5000ng/L ,T

9、nT95% ;（6 ）總膽紅素90mmHg ；（ 8 ） 估 算 的 腎 小 球 濾 過(guò) 率（eGFR） 30ml min-1 （ 1.73m2 ） -1 ; （ 9）無(wú)大量漿膜腔積液；（10） 無(wú)活動(dòng)性感染。2. 移植前誘導(dǎo)治療：診斷時(shí)漿細(xì)胞比例 10% 的患者應(yīng)先行誘導(dǎo)治療，誘 導(dǎo)治療方案建議使用含硼替佐米的方案。3. 干細(xì)胞動(dòng)員方案： 推薦單用粒細(xì)胞集落刺激因子 （ G-CSF ）的方案動(dòng)員，G-CSF的用量為510kg-1 d-1，當(dāng)外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)10個(gè)/M時(shí)可以采集，建議采集的CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)至少為2 xi06/kg04. 預(yù)處理方案：推薦靜脈使用美法侖 200mg/m2

10、 進(jìn)行預(yù)處理，部分年齡65歲，血清肌酐176.8呵ol/L或一般狀態(tài)欠佳的患者可調(diào)整美法侖 的劑量至 140mg/m2 ，不推薦使用 100mg/m2 的美法侖劑量預(yù)處理進(jìn)行 ASCT。5. 移植后鞏固治療：6. 移植后維持治療：（二）抗?jié){細(xì)胞治療目前 AL 型淀粉樣變性的主要治療方案都是針對(duì)克隆性漿細(xì)胞的治療，初 治患者推薦的治療方案見(jiàn)表 9。1. 含蛋白酶體抑制劑方案：2. 達(dá)雷妥尤單抗（ DARA ）：3. 免疫調(diào)節(jié)劑（ IMiDs ）4. 烷化劑：5. 其他：（三）復(fù)發(fā)難治患者的治療1. 復(fù)發(fā)難治的定義： AL 型淀粉樣變性疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)血液學(xué) 及器官分別定義，滿足任何一條均定義為復(fù)發(fā)進(jìn)展，詳見(jiàn)表7 和表 8。2. 復(fù)發(fā)難治患者的治療：（四）抗淀粉樣纖維絲治療多西環(huán)素具有抗淀粉樣纖維絲活性。建議在 AL 型淀粉樣變性患者診斷的 第 1 年內(nèi)聯(lián)合多西環(huán)素治療。復(fù)發(fā)難治 AL 型淀粉樣變性也可使用多西環(huán) 素治療。（五）支持治療1. 一般治療：2. 腎臟受累的支持治療：3. 心臟受累的支持治療：4. 外周神經(jīng)受累的支持治療：5. 胃腸道受累的支持治療：6. 體位性低血壓的處理：九、隨訪監(jiān)測(cè)建議治療期間每個(gè)療程后評(píng)估血液學(xué)療效，對(duì)于完成治療后的患者則建議 規(guī)律隨訪，每 36 個(gè)月評(píng)估血液學(xué)療效。建議治療期間每 3 個(gè)月評(píng)估器官功能緩解情況， 治療結(jié)束后