《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(2020版)》要點(diǎn)（完整版）

1、肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(2020版)要點(diǎn)近年來，我國癌癥發(fā)病率和死亡率總體仍呈上升趨勢。在癌癥診療的歷 程中，臨床和基礎(chǔ)硏究均認(rèn)識到癌前病變的診斷及早期治療的重要性。比 如慢性萎縮性胃炎、子宮頸慢性炎癥、結(jié)直腸多發(fā)性腺瘤性息肉和乳腺囊 性增生病等癌前病變的確立，以及規(guī)范而有效的干預(yù)措施，對降低部分癌 癥的發(fā)病率起到了顯著的作用。我國是肝病發(fā)病率較高的國家，有上億 的人群罹患肝臟疾病。每年因肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC )導(dǎo)致死 亡的病例達(dá)數(shù)十萬之多。我國HCC的發(fā)生過程大多遵循乙型肝炎-肝硬化 -肝癌的三部曲”模式。由于起病隱匿，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時(shí)已屆晚期,失去 了外科根治

2、的機(jī)會(huì)。因此，肝癌的五年總生存率目前僅為12.1% ,名列 17種常見惡性腫瘤總生存率的倒數(shù)策二位。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明我國每年的 HCC發(fā)病率和病死率非常相近這表明現(xiàn)有的診療策略和措施對降低HCC 的五年總死亡率非常有限z因此探索新的HCC診療策略極其迫切。1 HCC癌前病變的定義近年來，美國國立衛(wèi)生研究所(NIH )制定了癌前病變的五條標(biāo)準(zhǔn)， 內(nèi)容如下：(1 )該癌前病變與相應(yīng)的癌發(fā)生率增高有關(guān)；(2)當(dāng)癌前病變 進(jìn)展到癌時(shí)，所發(fā)生的癌應(yīng)產(chǎn)生于該癌前病變中的細(xì)胞；(3 )癌前病變應(yīng) 不同于其發(fā)生的正常組織；(4)癌前病變與相應(yīng)的癌在分子和表型特征上有部分相似，但又有明顯區(qū)別；(5)該癌前病變應(yīng)有一

3、種方法可以診斷。目前病理學(xué)上對HCC癌前病變的認(rèn)識通常為：在慢性乙型肝炎等肝 病背景下，肝組織出現(xiàn)一定的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上的異型性,形成具有 潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的異型增生結(jié)節(jié)，常見病理類型包括LGDN和HGDN,兩 者的惡變風(fēng)險(xiǎn)依次增加。2 HCC癌前病變的篩查2.1篩查人群建議對于HBV感染，年齡20歲，有肝硬化表現(xiàn)的人群應(yīng)當(dāng)定期篩 查。對HCC風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分層認(rèn)定，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采用不同的 篩查手段。特別對于HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)當(dāng)及早開始篩查工作，包括： 慢性乙型、丙型肝炎患者及病毒攜帶者,40歲以上男性或50歲以上女性, 有長期酗酒和糖尿病者，有肝硬化者，有HCC家族史者。2.2篩查方

4、法首先通過病史回顧的方式確立高風(fēng)險(xiǎn)人群，對高風(fēng)險(xiǎn)人群發(fā)現(xiàn)直徑s2cm 的肝內(nèi)結(jié)節(jié)或病灶，推薦行超聲造影及肝膽特異性對比劑軋塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA )増強(qiáng) MRL 尤其是 EOB-MRI 對于鑒別 LGDN、HGDN 和早期HCC具有重要的臨床價(jià)值。當(dāng)然，肝內(nèi)結(jié)節(jié)的活組織病理學(xué)檢查 仍然是HGDN診斷的全標(biāo)準(zhǔn)，但檢查前需評估血小板、凝血象和腹水等 臨床指標(biāo)。2.3篩查流程初篩應(yīng)針對所有HBV感染的成年人，通過病史調(diào)查確立高危人群， 初篩后人群可采用較為經(jīng)濟(jì)易行的方法。對于再生結(jié)節(jié)（RN ）和LDGN 患者建議篩查時(shí)間為36個(gè)月，目的是監(jiān)測其大小的變化和影像學(xué)特征 的改變，且6個(gè)月左右應(yīng)

5、做一次EOB-MRI檢查。3 HCC癌前病變的診斷由于HCC癌前病變的直徑多小于2cm ,目前早期診斷仍然較困難，臨床 上術(shù)前缺乏可靠的檢測手段及依據(jù)，實(shí)際的檢岀率較低,大部分多在術(shù)后 切除標(biāo)本中明確。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠影像學(xué)、病理學(xué)及 分子診斷學(xué)技術(shù)。3.1病理診斷病理學(xué)仍然是診斷HCC癌前病變的全標(biāo)準(zhǔn)。3.1.1 異型增生灶（DF）3.1.2異型増生結(jié)節(jié)（DN ）DN通常出現(xiàn)在具有肝硬化背景的肝組織內(nèi)，包括LGDN和HGDNo（1 ） LGDN :（2）HGDN :3.1.3 HGDN與eHCC的病理鑒別診斷3.1.4免疫組織化學(xué)診斷與鑒別診斷對于常規(guī)病理切片下難以明確病變性

6、質(zhì)時(shí)，需要借助免疫組織化學(xué) （免疫組化）進(jìn)行診斷和鑒別診斷。中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）提出了 CD34 + GPC-3 + GS + HSP70的免疫組化診斷標(biāo)志物譜推薦方案”對于肝細(xì)胞 性良惡性W瘤具有很好的輔助診斷價(jià)值。3.2影像診斷 3.2.1常規(guī)超聲 主要作為篩查方法，可觀察結(jié)節(jié)大小、回聲強(qiáng)度、回 聲是否均勻等情況，癌前病變可表現(xiàn)為肝臟內(nèi)低回聲或高回聲結(jié)節(jié),與早 期HCC難以鑒別。3.2.2超聲造影（CEUS ） CEUS可觀察常規(guī)超聲顯示的內(nèi)容，另可 根據(jù)造影后血管增強(qiáng)模式的改變進(jìn)一步區(qū)分LGDN、HGDN和HCC。在 造影劑注入后，LGDN主要以慢進(jìn)等出增強(qiáng)模

7、式為主多表現(xiàn)為等增強(qiáng)。3.2.3 X線計(jì)算機(jī)斷層成像 CT雖是診斷HCC的常規(guī)方法 但在HGDN 的診斷上較為困難，在一些報(bào)道中敏感度僅為10%。組織學(xué)上DNs可 能比背景肝含有更多的銅和（或）鐵，動(dòng)脈血供少，在CT平掃和多期増 強(qiáng)上相對于周圍肝實(shí)質(zhì)呈等密度。通常HGDN在CT平掃中可表現(xiàn)為稍 低或等密度的結(jié)節(jié)，其密度較均勻，邊界欠清,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期、門靜脈 期無明顯強(qiáng)化,延遲期輕度強(qiáng)化，程度接近或稍低于周圍肝實(shí)質(zhì)。3.2.4磁共振成像（MRI） 與CT相比，MRI無輻射，軟組織對比分 辨率高，多參數(shù)、多方位成像,常規(guī)序列之外的多種技術(shù)如動(dòng)態(tài)増強(qiáng)動(dòng)脈 三期掃描，動(dòng)脈期同層減影技術(shù)，彌散加權(quán)成像

8、（DWI）,磁敏感加權(quán)成 像（SWI）等的綜合應(yīng)用，被認(rèn)為是診斷和鑒別診斷DN相對敏感的影像 學(xué)檢查方法。3.2.5數(shù)字減影血管造影（DSA ） 因DSA為侵入性檢查方法，不推 薦其用于HCC癌前病變的診斷和鑒別診斷。3.2.6正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PET/CT ) 碳-11標(biāo)記的乙酸鹽 (11C-acetate )或膽堿(11C-choline ) PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的敏感度,與EOB-MRI有互補(bǔ)作用。不推薦采用氟-18-脫氧葡萄糖 (18F-FDG ) PET/CT 診斷 HCC 癌前病變。3.3血清學(xué)診斷甲胎蛋白(AFP )為肝癌診斷中最常用的血清腫瘤標(biāo)志物，但其敏感

9、度與 特異度有待提高。異常凝血酶原(DCP )為維生素K缺乏/拮抗誘導(dǎo)蛋白，是伴隨HCC特異 產(chǎn)生的異常凝血酶原。GPC-3是一種硫酸類肝素蛋白多糖,具有調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化、遷 移及黏附的作用，通常在少數(shù)器官組織中低水平表達(dá)。骨橋蛋白(OPN )是一種多功能的磷酸糖蛋白，在多種實(shí)體腫瘤中均呈高表達(dá)，部分釋放入血致使血漿中OPN的表達(dá)水 平升高。綜上所述,肝癌的癌變過程中可能伴隨著一種或多種血清腫瘤標(biāo)志物的升 高。單項(xiàng)檢測或多項(xiàng)聯(lián)合檢測可顯著提高肝癌診斷的陽性率，同樣也可 在癌前病變的診斷中提供借鑒。4 HCC癌前病變的治療4.1隨訪監(jiān)測加強(qiáng)對肝硬化患者的監(jiān)測，是降低HCC發(fā)病率?口提高H

10、CC根治率及總生 存率的重要方法。4.2局部消融治療對于臨床明確診斷或高度疑似的HGDN ,可推薦行RFA治療，治療 的適應(yīng)證：(1 )單發(fā)或多發(fā)，未臨近肝內(nèi)一級血管、膽管分支，肝功能 Child-PughA、B級;(2)HCC外科切除術(shù)后新發(fā)病灶,無法耐受手術(shù)切 除，肝功能Child-PughA. B級；(3 )合并HCC ,無法耐受手術(shù)的患者。 禁忌證：(1 )意識障礙；(2)合并全肝彌漫型HCC;(3)心、月市、肝、 腎等主要器官功能衰竭；(4)膽系感染、敗血癥;(5)不可糾正的凝血功 能障礙。4.3手術(shù)切除根據(jù)HCC癌前病變的自然病程研究結(jié)果，HGDN其1年內(nèi)的惡性轉(zhuǎn)化率 達(dá)到30%-40% ,惡變率高于其他病變，因此對確診HGDN的患者行 手術(shù)治療，是以達(dá)到根治性治療目的為原則。4.4其他治療其他治療可包括TACE、分子靶向治療等。目前TACE治療HGDN的臨 床報(bào)道極少,其治療的效用仍需大量前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)來評估，目前推薦 TACE治療的適應(yīng)證：(1 )多發(fā)或彌漫發(fā)生的HGDN ,無法行根治性治 療，無肝腎功能嚴(yán)重障礙;(2)無法耐受手術(shù)治療,病灶位于某些特殊部 位，無法行