噬血細(xì)胞綜合征

1、-作者xxxx-日期xxxx噬血細(xì)胞綜合征【精品文檔】 噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一組骨髓、脾臟、淋巴結(jié)等造血組織中良性、反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞吞噬自身血細(xì)胞而引發(fā)的一系列臨床病癥。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)大，外周血細(xì)胞減少，肝功能異常，凝血功能障礙等。1979年首先由Risdull等報(bào)告，多發(fā)于兒童?？捎筛腥静《?，或是因?yàn)橛盟幉划?dāng)，以及體內(nèi)有腫瘤（對于小孩來說腫瘤幾率低）等誘發(fā)，由于嬰幼兒自身抵抗能力弱，調(diào)節(jié)不當(dāng)，致使單核巨噬細(xì)胞增生而且對自身血細(xì)胞發(fā)生攻擊并消除，使得嬰兒貧血導(dǎo)致死亡。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 分類 原發(fā)性

2、HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳 病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多與病毒感染有關(guān)，由病毒引起者稱病毒相關(guān)性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）；由腫瘤引起者稱腫瘤相關(guān)性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 流行病學(xué) 本病以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病率約為

3、萬，80%的患者在2歲以前發(fā)病。繼發(fā)性HPS在任何年齡均可發(fā)病。所以，一般認(rèn)為2歲前發(fā)病者提示的原發(fā)性可能性大，8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大，28歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 病因 巨噬細(xì)胞圖冊HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokinedisease），或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生

4、物綜合征（para-neoplasticsyndrome）。高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFN和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄园捉樗?受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。21世紀(jì)初公認(rèn)的HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與： 1、噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；2、血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴

5、因子的產(chǎn)生，諸如-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。1 嗜血細(xì)胞綜合征 - 發(fā)病機(jī)制 1、存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡。2、淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生，作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞， 尤其如-干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細(xì)胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞。 3、遺傳因素影響機(jī)體對感染的反應(yīng)方式，如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常。 4、存在單克隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測10/11例呈TCR 鏈重排，亦有報(bào)道TCR 基因

6、的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T 細(xì)胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T 細(xì)胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變，可能由T細(xì)胞過度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 病理特征 良性組織細(xì)胞增加并伴嗜血現(xiàn)象，多見于淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝竇、門靜脈、脾臟的紅髓和骨髓。在急性期，該病與白血病、惡性組織細(xì)胞增生癥、傳染性單核細(xì)胞增生癥等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞，有時需多部位穿刺才能確診。 骨髓多增生活躍

7、，粒系統(tǒng)所占比例降低，中性粒細(xì)胞可見毒性變。幼紅系統(tǒng)增生多正常，淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯改變，可見異型淋巴細(xì)胞。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍，常10%，巨噬細(xì)胞大小為2040微米，或更大，胞漿豐富，吞噬多個成熟紅細(xì)胞，或幼紅細(xì)胞或血小板等。巨核細(xì)胞大致正常。2 嗜血細(xì)胞綜合征 - 臨床表現(xiàn) 家族性噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征皮疹發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至 8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。 在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦

8、可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致，但難與感染鑒別。 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS（VAH），但其它微生物

9、感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。 2、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋）相關(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。 第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴

10、瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤（NK/T細(xì)胞淋巴瘤）。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 并發(fā)癥 出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 輔助檢查 血象多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。 骨髓象噬血細(xì)胞綜合征淋巴增生骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組

11、織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。 骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。 高細(xì)胞因子血癥在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2）、-干擾素（IFN-）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。 肝功能轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的

12、程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血象在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。 腦脊液中等量的細(xì)胞增多（5-50106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。 免疫學(xué)檢查家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。影像檢查部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。 嗜血細(xì)胞綜

13、合征 - 診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)熱超過1周，高峰；2、肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少（累及2個細(xì)胞系，骨髓無增生減低或增生異常）；3、肝功能異常（血LDH正常均值3SD，一般1000UL）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原L），伴高鐵蛋白血癥（正常均值3SD，一般1000ngml）； 4、噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞3，或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn)。鑒別診斷鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病

14、，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。 一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在28歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 治療 原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前（21世紀(jì)初）尚無特效治療，根本性治療是同種異體造

15、血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。 家族性噬血細(xì)胞綜合征1、化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。 2、免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解。3、造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）

16、首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會上，日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由 EBV所致的 HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。 4、治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2，連用 3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS，則在

17、8周治療后根據(jù)病情停止治療。 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS針對病因進(jìn)行相應(yīng)治療。1、對HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對策為：（1）、類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊； （2）、靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）； （3）、抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白；（4）、直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；（5）、為抑制或減少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報(bào)道應(yīng)用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明，對于不易與MH鑒別的

18、HPS患者啟用化療是必需的； （6）、骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。 、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述 HLH94方案。 嗜血細(xì)胞綜合征 - 預(yù)后 HPS預(yù)后不良，原發(fā)性HPS確診后如不治療，均在短期內(nèi)死亡，存活1年者不到10，繼發(fā)性HPS從輕微病例到致死病例均可發(fā)生，其中感染相關(guān)HPS病死率為2042，腫瘤相關(guān)HPS病死率幾乎為100。 預(yù)后取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及細(xì)胞因子暴（cytokine storm）的強(qiáng)度，約有半數(shù)病例死亡。呈暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡。生存者12周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，肝功能恢復(fù)需較長時間（34周）。血液惡性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS組平均生存期分別為7個月