ADVANCE研究——背景

1、-作者xxxx-日期xxxxADVANCE研究背景【精品文檔】ADVANCE研究背景周玉杰 楊士偉 王建龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院）2型糖尿病的主要危害是大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥。高血壓和高血糖均與血管疾病危險(xiǎn)增加有關(guān)。2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)比非糖尿病患者高2-4倍。近年來，許多試驗(yàn)（既包括觀察性研究也包括隨機(jī)試驗(yàn)）均證明在2型糖尿病患者降低血壓和血糖可以減少大血管和微血管并發(fā)癥。這些研究凸顯出，有必要更新高血壓合并糖尿病患者的治療策略。2型糖尿病患者的血糖與心血管危險(xiǎn)血糖升高水平是2型糖尿病患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的重要決定因素。許多隊(duì)列研究（即觀察性研究）和隨機(jī)試驗(yàn)

2、提供的可靠證據(jù)表明，2型糖尿病患者血糖水平與心血管危險(xiǎn)程度呈連續(xù)正相關(guān)。大多數(shù)關(guān)于血糖控制與血管保護(hù)的證據(jù)來自UKPDS研究（the United Kingdom Prospective Diabetes Study，英國(guó)前瞻性糖尿病研究）（圖1）。圖1. UKPDS研究中HbA1c與血管事件的關(guān)系臨床指南建議，2型糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)格控制血糖以預(yù)防血管并發(fā)癥，HbA1c的目標(biāo)是降至6.5%或7.5%以下。但這些建議缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持。UKPDS 35和33證明，隨著HbA1c水平下降心肌梗死和微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)降低：HbA1c每下降1個(gè)百分點(diǎn)，心血管事件減少18%，心肌梗死減少16%，

3、微血管事件則下降25%（圖2）圖2. UKPDS研究中HbA1c與血管事件的關(guān)系新近公布的隨機(jī)試驗(yàn)Steno-2表明，采用多因素綜合干預(yù)的方法可使2型糖尿病患者的主要終點(diǎn)事件（包括大血管疾?。┫陆?0%。綜合干預(yù)措施包括：二甲雙胍緩釋片，聯(lián)合治療更加嚴(yán)格地控制血壓，他汀治療強(qiáng)化降脂等。但該研究最終未能從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度證明降低血糖可以顯著減少大血管事件，而僅僅表現(xiàn)出較小的趨勢(shì)?？傊?，上述研究的數(shù)據(jù)表明，控制血糖，降低HbA1c，可以減少微血管并發(fā)癥；但控制血糖能否降低大血管事件尚不明確，有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)如ADVANCE研究的證實(shí)。而ADVANCE研究的假說正是控制血糖能夠降低大血管事件。血壓與2

4、型糖尿病患者的血管疾病危險(xiǎn)無論高血壓還是血壓正常的患者，血壓升高都是2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)的另一個(gè)重要的決定因素。 血壓升高與心血管疾病的相關(guān)性來自感察性研究和隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果。觀察性研究（如UKPDS）已經(jīng)證明，同樣的血糖水平下，血壓水平在較大范圍內(nèi)與大血管疾?。òü跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中）危險(xiǎn)連續(xù)相關(guān)。3個(gè)亞組研究關(guān)注降壓治療與預(yù)防心血管事件的相關(guān)性。 UKPDS 36顯示，收縮壓（SBP）在160 mmHg范圍內(nèi)每下降10 mmHg，心肌梗死的發(fā)生率降低約12%，而且這種獲益沒有血壓低限（圖6）。 UKPDS 38研究設(shè)計(jì)了2個(gè)組，每組降壓治療的靶目標(biāo)不同：-強(qiáng)化降壓組：

5、血壓150/85 mm Hg，主要治療藥物選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或?-受體阻滯劑。-非強(qiáng)化降壓組：血壓180/105 mm Hg。結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓組腦卒中危險(xiǎn)下降44%，微血管終點(diǎn)事件（視網(wǎng)膜疾病和腎?。p少37%，大血管復(fù)合終點(diǎn)事件（心肌梗死、腦卒中和外周血管疾?。p少34%（圖3）。 UKPDS 69研究也設(shè)計(jì)了強(qiáng)化降壓組與非強(qiáng)化降壓組，比較2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜疾病惡化）的發(fā)生率。該研究證明，血壓升高對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展具有決定性影響，嚴(yán)格控制血壓可以減少微血管并發(fā)癥，凸現(xiàn)了ACE抑制劑的保護(hù)作用。圖3. UKPDS研究中收縮壓水平與血管事件的關(guān)系總之，通

6、過對(duì)UKPDS研究的分析發(fā)現(xiàn)，更加嚴(yán)格地控制血壓可使腦卒中及主要心血管事件的危險(xiǎn)降低30%-40%，對(duì)糖尿病合并高血壓患者的冠心病沒有明確作用，但使微血管事件（主要是視網(wǎng)膜疾病）減少超過33%。除了觀察性研究以外，有些隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證明了降壓治療對(duì)改善2型糖尿病患者臨床預(yù)后的有效性。MRFIT研究（The Multiple Risk Intervention Trial，多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)）證明，糖尿病增加患者的心血管危險(xiǎn)。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管死亡率顯著增加，而且與血壓無關(guān)。與此類似，對(duì)SHEP研究（the Systolic Hypertension in the Elde

7、rly Program，老年人收縮期高血壓研究）的后續(xù)隨訪也發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心血管發(fā)病率和死亡率均升高，且無論是安慰劑組還是積極治療組均有這種現(xiàn)象。歐洲收縮期高血壓研究（The Systolic Hypertension in Europe 【Syst-Eur】study）調(diào)查了降壓治療能否降低老年單純收縮期高血壓患者的心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)。結(jié)果顯示，在這些患者中采用階梯式降壓治療策略（起始用藥為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑）能夠改善合并糖尿病患者的預(yù)后，腦卒中危險(xiǎn)顯著下降。降壓治療是降低糖尿病患者大血管并發(fā)癥最有效的策略。無論上述提到的UKPDS研究還是ABCD研究（the Appropriate

8、Blood Pressure Control in Diabetes study，糖尿病患者最佳降壓治療研究）均證明，嚴(yán)格控制血壓能夠顯著降低糖尿病合并高血壓患者的心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)。雖然降低大血管事件的證據(jù)基于樣本量有限的患者，但ABCD研究還是為起始治療選用ACE抑制劑提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。圖7. UKPDS研究中收縮壓與血管事件的關(guān)系HOT研究（the Hypertension Optimal Control study，高血壓最佳治療研究）證明，糖尿病患者也能從降壓治療中獲益：糖尿病患者嚴(yán)格降壓組總的主要心血管事件危險(xiǎn)降低30%（圖5）。圖8. 嚴(yán)格控制血糖與嚴(yán)格控制血壓的作用比較對(duì)臨床試

9、驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，超過65%的糖尿病伴高血壓患者需要2種或2種以上不同類型的降壓藥物聯(lián)合使用才能使血壓達(dá)到新指南推薦的靶目標(biāo)，130/80 mm Hg。UKPDS研究證明，降壓治療對(duì)減少心血管事件的作用強(qiáng)于降糖治療。另外有一個(gè)非常重要的問題，上述提到的大多數(shù)研究資料均來自糖尿病與非糖尿病患者對(duì)比的單危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)，而臨床實(shí)踐中傳統(tǒng)上均采用多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略，二者存在明顯的不同。上述研究的結(jié)果已經(jīng)改變了2型糖尿病患者的治療模式，目前大多數(shù)國(guó)家的治療指南均建議對(duì)可糾正的危險(xiǎn)因素進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)。但很少有試驗(yàn)對(duì)2型糖尿病患者強(qiáng)化多危險(xiǎn)因素干預(yù)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，目前就2型糖尿病患者強(qiáng)化多危險(xiǎn)因素干預(yù)

10、對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響以及哪種方法最有效尚不得而知。Steno-2研究針對(duì)糖尿病合并微量白蛋白尿的心血管事件高?；颊哌M(jìn)行了這方面的研究，對(duì)指南推薦的傳統(tǒng)多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略與強(qiáng)化多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略進(jìn)行了比較。長(zhǎng)期隨訪（平均7.8年）結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略比較，強(qiáng)化多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略使大血管和微血管事件下降1/2。雖然在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量方面均存在局限，不足以肯定哪種治療方法可以降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但Steno-2研究的確說明強(qiáng)化多因素干預(yù)策略降低心血管事件危險(xiǎn)的絕對(duì)獲益優(yōu)于單危險(xiǎn)因素（包括糖尿病、高血壓和血脂紊亂）治療策略。總之，高血壓是2型糖尿病患者發(fā)生致死性和致殘性心血管

11、事件最重要的危險(xiǎn)因素之一。UKPDS和HOPE研究證明了降壓治療能夠降低大血管和微血管事件的發(fā)生率。但我們還缺乏以下證據(jù)： 糖尿病患者大血管事件和心血管死亡率的下降與初始血壓無關(guān)； 進(jìn)一步降低血壓可以更大程度地減少微血管事件，尤其表現(xiàn)為腎臟的獲益； 能夠降低總死亡率。迄今為止，有些研究缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，還有些研究如MICRO-HOPE來自亞組分析。另一方面，有些小型試驗(yàn)對(duì)多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略進(jìn)行了研究，但不足以得出循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論。因此迫切需要在糖尿病患者中進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)多危險(xiǎn)因素干預(yù)策略降低心血管危險(xiǎn)的作用，以提供循證醫(yī)學(xué)資料。ADVANCE研究著眼于以下尚未解決的問題51.使用百普樂降壓治療的獲益能夠擴(kuò)展到更大血壓范圍的糖尿病患者中嗎？2.在其他心血管治療藥物的基礎(chǔ)上使用百普樂還能獨(dú)立顯示出療效嗎？3.采用以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖治療方案能夠減少大血管疾病嗎？4.進(jìn)一步降低血糖（HbA1c6.5%）能夠減少微血管事件嗎？5.用靶目標(biāo)為降低血壓和血糖的多危險(xiǎn)因素干