阿司匹林胃漂浮微球的制備

1、if you want to live an ordinary life, you will encounter ordinary setbacks.簡(jiǎn)單易用輕享辦公（頁(yè)眉可刪）阿司匹林胃漂浮微球的制備 摘要:目的 制備阿司匹林胃內(nèi)滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素為載體材料，采用乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備阿司匹林微球，通過正交試驗(yàn)優(yōu)選制備工藝，并對(duì)微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進(jìn)行考察。結(jié)果 該法所制微球形態(tài)圓整，大小較均勻，粒徑范圍45200 m，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12 h漂浮率為37.6%。結(jié)論 本微球制備工藝較簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。體外呈現(xiàn)較好的漂浮性能與

2、緩釋特性。關(guān)鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化溶劑擴(kuò)散法; 乙基纖維素阿司匹林是具有百年歷史的傳統(tǒng)藥物，近年來在臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)其新用途，小劑量(75160 mg/d)的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現(xiàn)為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病1。阿司匹林為弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對(duì)胃腸道黏膜刺激性較大，長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃腸道潰瘍。本實(shí)驗(yàn)以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)(hbs)，采用乳化-溶劑擴(kuò)散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散于微球內(nèi)，可避免hbs漂浮制劑在胃排空中的“全或無”效應(yīng)和胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)個(gè)體差異的缺點(diǎn)23,減少對(duì)胃黏膜的刺激性，延長(zhǎng)藥物在

3、胃內(nèi)的滯留時(shí)間，達(dá)到減少給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性與療效，降低毒副作用的目的。1 儀器與試藥jj1型定時(shí)電動(dòng)攪拌機(jī)(江蘇省金壇正基儀器有限公司);uv7501 紫外分光光度計(jì)(無錫科達(dá)儀器廠);zpd6b型溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)。阿司匹林對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所);乙基纖維素(廣東達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品公司);聚乙烯醇(pva124，廣東汕頭市西隴化工廠);其余試劑均為分析純。2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1 阿司匹林微球的制備4稱取乙基纖維素適量溶解在10 ml二氯甲烷乙醇(體積比11)的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中制得有機(jī)相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,pva)

4、溶于50 ml的水中，將有機(jī)相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。制得的微球抽濾，水洗，40 干燥即得。2.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)轉(zhuǎn)速、投料比、乙基纖維素的濃度、pva濃度4個(gè)因素進(jìn)行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標(biāo)，采用l9(34)正交表設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，見表1。試驗(yàn)結(jié)果見表2，方差分析見表3。由正交試驗(yàn)與方差分析結(jié)果可知，4個(gè)因素對(duì)微球的形成及理化性質(zhì)影響順序?yàn)閍cdb，其中因素a，c的影響較為顯著。最佳工藝為a3b1c2d2，即轉(zhuǎn)速為900 r/min，ec質(zhì)量濃度為3%()，ec與藥物質(zhì)量比為12，pva質(zhì)量濃度為0.75%()。表1

5、l9(34)試驗(yàn)因素水平表(略)表2 正交試驗(yàn)結(jié)果分析(略)2.3 微球的得率測(cè)定干燥后的阿司匹林微球過24目篩后稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計(jì)算微球的得率。2.4 微球的漂浮率測(cè)定稱100 mg微球，分散于300 ml,0.1 mol/l的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，稱重，計(jì)算漂浮率。表3 方差分析表(略)2.5 微球載藥量與包封率測(cè)定2.5.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇稱取阿司匹林對(duì)照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/ml，再用0.1 mol/l 氫氧化鈉溶液制成20 g/ml溶液。照分光光度法在200400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描5。結(jié)果顯示本品在296 nm處

6、有最大吸收，選擇296 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。按制備處方比例同法配制乙基纖維素溶液并掃描，結(jié)果表明在296 nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測(cè)定。2.5.2 方法穩(wěn)定性考察將阿司匹林貯備液用0.1 mol/l naoh稀釋成20 g/ml溶液，放置15 min后分別于0、2、4、6、8 h測(cè)定吸收度，結(jié)果吸收度在8 h基本無變化，顯示供試品在8 h內(nèi)穩(wěn)定。2.5.3 線性關(guān)系考察精密取阿司匹林對(duì)照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/ml。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 ml，分別置于25 ml容量瓶，用0.1 mol/l naoh溶液稀釋至刻度

7、，以0.1 mol/l naoh為空白，在296 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，經(jīng)線性回歸，得回歸方程：a= 0.01872+0.00573,r=09997。結(jié)果表明阿司匹林在1060 g/ml 濃度范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系。2.5.4 回收率試驗(yàn)精密稱取阿司匹林對(duì)照品10、15、20 mg，分別置于10 ml容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和pva適量 ，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 ml 至25 ml容量瓶中，用0.1 mol/l naoh溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測(cè)定吸收度,計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為101.4%。2.5.5 微球載

8、藥量與包封率的測(cè)定精密稱取阿司匹林對(duì)照品15 mg至10 ml的容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 ml 至25 ml容量瓶中，加0.1 mol/l naoh稀釋至刻度，放置15 min,在296 nm處測(cè)吸收度。精密稱取自制阿司匹林微球約50 mg至10 ml容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度制成質(zhì)量濃度為5 mg/ml的溶液。取0.5 ml至25 ml容量瓶中，加0.1 mol/l naoh稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測(cè)吸收度。按下式計(jì)算阿司匹林在微球中的含量及包封率。2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察按正交試驗(yàn)篩選的較佳工藝制備3批阿司匹林胃漂

9、浮微球，樣品平均得率為42% ，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。2.6.1 微球形態(tài)及粒徑分布在光學(xué)顯微鏡下觀察微球形態(tài)，呈光滑球狀物，外觀圓整，大小較均勻，無黏連現(xiàn)象。顯微鏡法測(cè)定200個(gè)微球直徑，結(jié)果表明微球粒徑大部分分布在45200 m范圍內(nèi)，平均粒徑為70 m。見圖1。2.6.2 微球的漂浮性能考察6稱取微球適量，分散于0.1 mol/l的鹽酸溶液表面(371 ，250 ml)，以100 r/min攪拌12 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥后稱重，計(jì)算漂浮率。結(jié)果微球體外12 h漂浮率為37.6%。2.6.3 微球體外釋藥試驗(yàn)按中國(guó)藥典版溶出度測(cè)定小杯法7進(jìn)行阿司匹林胃漂浮微

10、球釋放度測(cè)定，以0.1 mol/l鹽酸溶液(371 ，250 ml)為釋放介質(zhì)，稱取微球適量(相當(dāng)于阿司匹林40 mg)撒布于溶出杯內(nèi)，以100 r/min攪拌,分別在1、2、4、6、8、10、12 h取樣5 ml(同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加同溫度0.1 mol/l鹽酸5 ml),微孔濾膜濾過，精密吸取濾液2 ml，加0.1 mol/l naoh溶液稀釋至10 ml，在296 nm處測(cè)吸收度，計(jì)算累積釋放百分率，結(jié)果見圖2。 3 討 論3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成機(jī)理及影響因素試驗(yàn)采用乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備阿司匹林中空微球，將藥物與載體材料(ec)溶于乙醇-二氯甲烷形成有機(jī)相，攪拌下加至水相中，乳化分

11、散形成o/w乳滴;由于乙醇迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相，導(dǎo)致ec溶解度降低而與藥物共同析出形成微球，形成的固化膜殼包裹二氯甲烷形成氣腔。攪拌過程中二氯甲烷不斷揮發(fā)，微球內(nèi)部壓力降低，水分進(jìn)入充滿空腔。微球干燥后水分蒸發(fā)，最終形成中空微球，而能在液面漂浮4。pva作為乳化劑，吸附于乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合并，增加體系穩(wěn)定性。二氯甲烷揮發(fā)的速度將直接影響微球的形態(tài)及理化性能。揮發(fā)太慢，微球易形成表面多孔結(jié)構(gòu)，難以形成固化膜殼;揮發(fā)速度過快，微球表面呈現(xiàn)大塊凹陷，難以形成中空結(jié)構(gòu)，均影響其漂浮性能8。試驗(yàn)表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩(wěn)定劑等均能影響微球的成型與質(zhì)量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑

12、較大，易發(fā)生碰撞、黏連;攪拌速度過快，將影響二氯甲烷揮發(fā)的速度而影響微球質(zhì)量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加,但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉淀結(jié)晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質(zhì)滲透，漂浮性差。3.2 藥物的性質(zhì)與微球包封性能采用乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備微球，藥物的溶解度以及在有機(jī)相和水之間的分配系數(shù)將影響微球的載藥量和包封率8。阿司匹林在水中溶解度為3 mg/ml,在二氯甲烷和水之間的分配系數(shù)較小，制備微球的過程中多數(shù)的藥物將逐漸擴(kuò)散進(jìn)入水相而使制得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物制備微球?qū)?huì)獲得較高的載藥量和包封率。3.2 阿司匹林的含量測(cè)定試驗(yàn)建立紫外分光光度法測(cè)定微球中阿司匹

13、林的含量。本法通過堿水解后測(cè)定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡(jiǎn)便且排除原料中水楊酸的干擾。3.3 阿司匹林微球體外釋藥行為微球在0.1 mol/l鹽酸介質(zhì)中的釋藥試驗(yàn)表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現(xiàn)較好的緩釋效果?？赡苡捎谒幬镙^多沉積于微球表面，所以初始釋放度較高。經(jīng)過8 h后，藥物釋放度增加緩慢。這可能由于阿司匹林為一弱酸性藥物，在0.1 mol/l的鹽酸介質(zhì)中離子化程度低，溶解度小而導(dǎo)致釋藥不完全。4 結(jié) 語(yǔ)以乙基纖維素為載體材料，采用乳化溶劑擴(kuò)散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制備工藝較簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。微球形態(tài)圓整，大小較均勻，在0.1 mol/l的鹽酸介質(zhì)呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

14、參考文獻(xiàn):1田路一.阿司匹林的現(xiàn)代藥理與臨床 j. 天津藥學(xué) ，,13(增刊)：13.2kamel ahel,sokar m s,gamal ssal,et al. preparation and evaluation of ketoprofer floating oral delivery systemsj. international journal of pharmaceutics，220：13.3joseph n j,lakshmi s,jayakrishnan a. a floatingtype oral dosage form for piroxicam based on holl

15、ow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbitsj. journal of controlled release，79：71.4kawashim y,niwa t,takwuchi h,et al. hollow microspheres for use as a floating controlled drug delivery system in the stomachj. j pharm sci，1992，81：135.5邵珠民,呂冬梅.紫外分光光度法測(cè)定阿司匹林搽劑的含量j. 中國(guó)藥師,

16、，6(2)：92.摘要:目的 制備阿司匹林胃內(nèi)滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素為載體材料，采用乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備阿司匹林微球，通過正交試驗(yàn)優(yōu)選制備工藝，并對(duì)微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進(jìn)行考察。結(jié)果 該法所制微球形態(tài)圓整，大小較均勻，粒徑范圍45200 m，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12 h漂浮率為37.6%。結(jié)論 本微球制備工藝較簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。體外呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。關(guān)鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化溶劑擴(kuò)散法; 乙基纖維素阿司匹林是具有百年歷史的傳統(tǒng)藥物，近年來在臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)其新用途，小劑量(75160 mg/d)的阿司匹林具有

17、較好的抗血栓作用，臨床表現(xiàn)為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病1。阿司匹林為弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對(duì)胃腸道黏膜刺激性較大，長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃腸道潰瘍。本實(shí)驗(yàn)以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)(hbs)，采用乳化-溶劑擴(kuò)散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散于微球內(nèi)，可避免hbs漂浮制劑在胃排空中的“全或無”效應(yīng)和胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)個(gè)體差異的缺點(diǎn)23,減少對(duì)胃黏膜的刺激性，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，達(dá)到減少給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性與療效，降低毒副作用的目的。1 儀器與試藥jj1型定時(shí)電動(dòng)攪拌機(jī)(江蘇省金壇正基儀器有限公司);uv7501 紫外分光光度計(jì)(無錫科達(dá)儀器

18、廠);zpd6b型溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)。阿司匹林對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所);乙基纖維素(廣東達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品公司);聚乙烯醇(pva124，廣東汕頭市西隴化工廠);其余試劑均為分析純。2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1 阿司匹林微球的制備4稱取乙基纖維素適量溶解在10 ml二氯甲烷乙醇(體積比11)的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中制得有機(jī)相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,pva)溶于50 ml的水中，將有機(jī)相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。制得的微球抽濾，水洗，40 干燥即得。2.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)轉(zhuǎn)速、投料比、乙基纖維素的濃度、p

19、va濃度4個(gè)因素進(jìn)行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標(biāo)，采用l9(34)正交表設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，見表1。試驗(yàn)結(jié)果見表2，方差分析見表3。由正交試驗(yàn)與方差分析結(jié)果可知，4個(gè)因素對(duì)微球的形成及理化性質(zhì)影響順序?yàn)閍cdb，其中因素a，c的影響較為顯著。最佳工藝為a3b1c2d2，即轉(zhuǎn)速為900 r/min，ec質(zhì)量濃度為3%()，ec與藥物質(zhì)量比為12，pva質(zhì)量濃度為0.75%()。表1 l9(34)試驗(yàn)因素水平表(略)表2 正交試驗(yàn)結(jié)果分析(略)2.3 微球的得率測(cè)定干燥后的阿司匹林微球過24目篩后稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計(jì)算微球的得率。2.4 微球的漂浮率測(cè)

20、定稱100 mg微球，分散于300 ml,0.1 mol/l的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，稱重，計(jì)算漂浮率。表3 方差分析表(略)2.5 微球載藥量與包封率測(cè)定2.5.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇稱取阿司匹林對(duì)照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/ml，再用0.1 mol/l 氫氧化鈉溶液制成20 g/ml溶液。照分光光度法在200400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描5。結(jié)果顯示本品在296 nm處有最大吸收，選擇296 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。按制備處方比例同法配制乙基纖維素溶液并掃描，結(jié)果表明在296 nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測(cè)定。2.5.2 方法穩(wěn)定性考察將阿司匹林

21、貯備液用0.1 mol/l naoh稀釋成20 g/ml溶液，放置15 min后分別于0、2、4、6、8 h測(cè)定吸收度，結(jié)果吸收度在8 h基本無變化，顯示供試品在8 h內(nèi)穩(wěn)定。2.5.3 線性關(guān)系考察精密取阿司匹林對(duì)照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/ml。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 ml，分別置于25 ml容量瓶，用0.1 mol/l naoh溶液稀釋至刻度，以0.1 mol/l naoh為空白，在296 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，經(jīng)線性回歸，得回歸方程：a= 0.01872+0.00573,r=09997。結(jié)果表明阿司匹林在1060 g/ml 濃度范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系。2.5.4 回收率試驗(yàn)精密稱取阿司匹林對(duì)照品10、15、20 mg，分別置于10 ml容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和pva適量 ，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 ml 至25 ml容量瓶中，用0.1 mol/l naoh溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測(cè)定吸收度,計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為101.4%。2.5.5 微球載藥量與包封率的測(cè)定精密稱取阿司匹林對(duì)照品15 mg至10 ml的容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 ml 至25 ml容量瓶中，加0.1 mol/