藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程課件

1、藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程1 第十四章第十四章 經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 第三節(jié)第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑的制備 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程2 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程3 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程4 第十七章第十七章 經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、經(jīng)皮吸收制劑一、經(jīng)皮吸收制劑 1. 定義定義：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng) （ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeuti

2、c systems, TTS): 是指是指經(jīng)皮膚經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進敷貼方式用藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進 入血液循環(huán)達到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治入血液循環(huán)達到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治 療或預防疾病的作用。療或預防疾病的作用。 經(jīng)皮吸收制劑既可起經(jīng)皮吸收制劑既可起局部治療局部治療作用也可以起作用也可以起全身治療全身治療作用。作用。 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程5 2. TDDS2. TDDS優(yōu)點優(yōu)點 1 1）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提 高了療效；高了療效； 2 2）

3、維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強了治療效果，減）維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強了治療效果，減 少了胃腸給藥的副作用；少了胃腸給藥的副作用； 3 3）延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性；）延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性； 4 4）通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體間差異和個）通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體間差異和個 體內(nèi)差異；患者可自主給藥；體內(nèi)差異；患者可自主給藥； 3. TDDS3. TDDS的的局限性局限性：大多數(shù)藥物的皮膚透過率很低大多數(shù)藥物的皮膚透過率很低 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程6 二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)

4、與吸收途徑 一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu) 1. 1. 角質(zhì)層：角質(zhì)層： 2. 2. 生長表皮：生長表皮： 3. 3. 真皮和皮下脂肪組織：真皮和皮下脂肪組織： 4. 4. 皮膚附屬器：毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器：毛囊、汗腺、皮脂腺等 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程7 藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移 v 透過角質(zhì)層和表皮進入真皮， 擴散進入毛細血管，轉(zhuǎn)移至體 循環(huán) v 藥物在角質(zhì)層轉(zhuǎn)移角質(zhì)層擴 散由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移 在生長表皮和真皮中擴散 被真皮上部毛細血管吸收向 體循環(huán)轉(zhuǎn)移 v 此為藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程8 藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移 v通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬

5、器官吸收 v對于離子型藥物及水溶性大分子，由于在角質(zhì)層 透過速率很慢，附屬器官是其主要吸收途徑 v經(jīng)皮離子導入過程中，皮膚附屬器官是離子型藥 物透過皮膚吸收的主要途徑 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程9 二）二）藥物通過皮膚的途徑藥物通過皮膚的途徑 藥物藥物從從介質(zhì)介質(zhì)中釋放中釋放 表面表面皮皮脂層脂層 通過表皮通過表皮通過附屬器通過附屬器 角質(zhì)層角質(zhì)層 毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺汗腺汗腺 細胞內(nèi)細胞內(nèi)細胞間細胞間 活性表皮活性表皮 真真 皮皮 毛細血管吸收毛細血管吸收 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程10 u 經(jīng)皮吸收制劑的分類經(jīng)皮吸收制劑的分類 三、經(jīng)皮吸收制劑的類型 分類分類 膜控釋型膜控釋型 粘膠分

6、散性粘膠分散性 骨架擴散型骨架擴散型 微貯庫型微貯庫型 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程11 藥物儲庫：藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中藥物儲庫：藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中 控釋膜：控釋膜：EVA等等 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程12 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程13 藥庫：藥物均勻分散或溶解在疏水或親水性的聚合藥庫：藥物均勻分散或溶解在疏水或親水性的聚合 物骨架中物骨架中 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程14 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程15 一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素： 二）劑型因素與藥物的性質(zhì)二）劑型因素與藥物的性質(zhì) 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮

7、吸收制劑的研究 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程16 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程17 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程18 一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素： 1. 皮膚的水合作用：水合程度高，藥物滲透性增加皮膚的水合作用：水合程度高，藥物滲透性增加 2. 角質(zhì)層的厚度：與用藥部位、年齡、性別等多種因角質(zhì)層的厚度：與用藥部位、年齡、性別等多種因 素有關(guān)素有關(guān) 3. 皮膚條件：角質(zhì)層受損、某些皮膚病、皮膚溫度等皮膚條件：角質(zhì)層受損、某些皮膚病、皮膚溫度等 4

8、. 皮膚的結(jié)合與代謝：皮膚的結(jié)合與代謝： 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程19 新一代防治冠心病、新一代防治冠心病、 心絞痛的中、長效緩心絞痛的中、長效緩 釋貼劑。釋貼劑。 化學式：化學式： C3H5N3O9 分子量：分子量： 227.09 自燃溫度：自燃溫度：50 - 60C 時分解時分解 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程20 鹽酸可樂定適用于治療高鹽酸可樂定適用于治療高 血壓。血壓。 分分 子子 式：式：9H103N4.HCL 分分 子子 量：量：281.57 成年患者首次使用一片成年患者首次使用一片 （2.5cm2）, 然后根據(jù)血然后根據(jù)血 壓下降

9、幅度調(diào)整幅度每次壓下降幅度調(diào)整幅度每次 貼用面積貼用面積(減少或增加減少或增加),如如 已增至三片已增至三片(7.5 cm2)仍無仍無 效果效果,且不良反應(yīng)明顯且不良反應(yīng)明顯,應(yīng)應(yīng) 考慮停藥。考慮停藥。 貼用三天后換用新貼片。貼用三天后換用新貼片。 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程21 二）劑型因素與藥物的性質(zhì)二）劑型因素與藥物的性質(zhì) n藥物劑量：劑量小、作用強；藥物劑量：劑量小、作用強； n分子大?。阂缘头肿恿繛橐耍环肿哟笮。阂缘头肿恿繛橐耍?n熔點：一般情況下，低熔點藥物很容易透過皮膚；熔點：一般情況下，低熔點藥物很容易透過皮膚； n脂溶性：用于經(jīng)皮吸收的藥物在水中及在油中的溶脂溶性：用于經(jīng)皮吸

10、收的藥物在水中及在油中的溶 解度最好比較接近，而且無論在水相或是在油相均解度最好比較接近，而且無論在水相或是在油相均 有較大的溶解度；有較大的溶解度； n pH與與pKa：離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層，而：離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層，而 非解離型藥物具有相對較高的滲透性；非解離型藥物具有相對較高的滲透性； 1.TDDS中的藥物濃度：中的藥物濃度： 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程22 二、二、 促進藥物經(jīng)皮吸收的方法促進藥物經(jīng)皮吸收的方法 一）使用經(jīng)皮吸收促進劑一）使用經(jīng)皮吸收促進劑 滲透促進劑滲透促進劑（penetration enhancers):是指能加速藥是指能加速藥 物滲透穿過皮膚的物質(zhì)

11、。物滲透穿過皮膚的物質(zhì)。 應(yīng)具備條件：應(yīng)具備條件： 1.對皮膚及機體無藥理作用、無毒、無刺激及無過敏反應(yīng)；對皮膚及機體無藥理作用、無毒、無刺激及無過敏反應(yīng)； 2. 應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能；應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能； 3. 不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失；不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失； 4. 不與藥物及其它附加劑產(chǎn)生物理化學作用；不與藥物及其它附加劑產(chǎn)生物理化學作用； 5. 無色、無臭；無色、無臭； 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程23 常用常用促滲劑促滲劑分類分類： n有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙

12、酯、 DMSO、DCMS； n有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇 n氮酮類及其同系物：氮酮類及其同系物： n表面活性劑：陰、陽、非、卵磷脂表面活性劑：陰、陽、非、卵磷脂 n角質(zhì)保濕及軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類角質(zhì)保濕及軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類 1.貼烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬酸等貼烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬酸等 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程24 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程25 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程26 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程27 二）促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)二）促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù) 1. 物理學方法：物理學方法： 2. 化學方法：化學方法

13、： 3. 生物學途徑：生物學途徑： 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程28 第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的研究經(jīng)皮吸收制劑的研究 四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容 一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟 n處方前工作處方前工作 n處方設(shè)計與實驗室評價處方設(shè)計與實驗室評價 1.臨床評價與生產(chǎn)臨床評價與生產(chǎn) 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程29 經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容 可行性分析分析方法的確定經(jīng)皮給 藥系統(tǒng)的設(shè)計處方組成動力學研究 臨 床動力學研究制備工藝及其完善 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程30 經(jīng)皮給藥的藥物選擇 選擇經(jīng)皮給藥的最主要因素是臨床的合理性。 藥物在胃腸道的

14、降解、通過胃腸道黏膜與肝臟 的首過效應(yīng)、生物半衰期短和需要長期給藥為 應(yīng)該考慮的主要因素 假如從臨床考慮某個藥物制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)， 一個最重要的條件是藥物劑量小 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程31 體外經(jīng)皮吸收的研究 體外經(jīng)皮滲透研究的目的是了解藥物在皮膚內(nèi) 滲透過程，研究影響經(jīng)皮滲透的因素和篩選經(jīng) 皮系統(tǒng)的處方等。角質(zhì)層是大部分藥物經(jīng)皮滲 透的主要屏障，而角質(zhì)曾是由死亡的角化細胞 組成，因此離體經(jīng)皮滲透的研究結(jié)果可以反映 藥物在體內(nèi)的經(jīng)皮吸收 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程32 藥物透過速率的計算藥物透過速率的計算 角質(zhì)層中藥物的透過速率角質(zhì)層中藥物的透過速率(吸收速度吸收速度)J(dQ/dt) J

15、=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，式中，Cs基質(zhì)中藥物的濃度；基質(zhì)中藥物的濃度；Psc角質(zhì)層角質(zhì)層 中藥物的透過系數(shù)；中藥物的透過系數(shù)；A透過有效面積；透過有效面積；K 角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D角質(zhì)層中藥角質(zhì)層中藥 物的擴散系數(shù)；物的擴散系數(shù)；h角質(zhì)層厚度。角質(zhì)層厚度。 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程33 體外經(jīng)皮吸收的研究 v 透皮擴散池有供給室和接受室組成，兩個 室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或者其他 膜材料。擴散池裝入藥物及其載體，接受 池填裝接受介質(zhì)。（圖見教材P435） 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程34 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程35 體外經(jīng)皮

16、滲透研究 設(shè)計擴散池應(yīng)考慮的因素：設(shè)計擴散池應(yīng)考慮的因素： 所有材料不應(yīng)吸附試驗的藥物，一般為玻璃、有機玻璃可能對所有材料不應(yīng)吸附試驗的藥物，一般為玻璃、有機玻璃可能對 某些藥物有較強的吸附能力某些藥物有較強的吸附能力 使用清潔方便，便于安裝使用清潔方便，便于安裝 供應(yīng)室和接受室內(nèi)都有很好的攪拌和控溫裝置供應(yīng)室和接受室內(nèi)都有很好的攪拌和控溫裝置. 揮發(fā)性的藥物與介質(zhì)在供應(yīng)室內(nèi)不會揮發(fā)揮發(fā)性的藥物與介質(zhì)在供應(yīng)室內(nèi)不會揮發(fā) 接受室有適當?shù)娜莘e，能在實驗過程中維持漏槽條件，接受介接受室有適當?shù)娜莘e，能在實驗過程中維持漏槽條件，接受介 質(zhì)與皮膚的接觸界面不殘存氣泡和不形成屏障，易觀察與采樣質(zhì)與皮膚的接

17、觸界面不殘存氣泡和不形成屏障，易觀察與采樣 皮膚夾在供應(yīng)室與接受室之間，皮膚的屏障層不會受損害皮膚夾在供應(yīng)室與接受室之間，皮膚的屏障層不會受損害 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程36 體外經(jīng)皮吸收的研究 皮膚的選擇 最好是人的皮膚，而且是臨床上給藥系統(tǒng)應(yīng)用 部位的皮膚 但人的皮膚難以得到，一般選擇鼠、狗、豬、 猴、蛇（蛇蛻）等的皮膚 動物的皮膚滲透性與人的不一樣，一般兔、鼠 的滲透性大于人皮膚，而乳豬、猴的皮膚與人 的滲透性相近 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程37 體外經(jīng)皮吸收的研究 v 皮膚的處理 v 在體內(nèi)試驗時，藥物擴散通過表皮后既被真皮 上部的毛細血管吸收，皮膚在離體條件下毛細 血管失去作用，真

18、皮成為擴散屏障。為此在體 外滲透實驗時要使用去真皮的皮膚 v 表皮與真皮的分離方法有：熱分離、化學分離 和酶分離法 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程38 體外經(jīng)皮滲透的研究 接受液的選擇 接受液應(yīng)該具備接受通過皮膚的藥物的能力，在體內(nèi)藥物滲透通接受液應(yīng)該具備接受通過皮膚的藥物的能力，在體內(nèi)藥物滲透通 過皮膚能很快被微循環(huán)移去，形成過皮膚能很快被微循環(huán)移去，形成漏槽條件漏槽條件。體外實驗時，接受。體外實驗時，接受 液也應(yīng)該提供漏槽條件。故接受液應(yīng)有適宜的液也應(yīng)該提供漏槽條件。故接受液應(yīng)有適宜的PH（7.27.3）和）和 一定的滲透壓。常用的接受液有生理鹽水、林格氏液和等滲磷酸一定的滲透壓。常用的接受液

19、有生理鹽水、林格氏液和等滲磷酸 鹽緩沖液等鹽緩沖液等 對于一些脂溶性的藥物，需要在接受液中加入一些非生理性成分對于一些脂溶性的藥物，需要在接受液中加入一些非生理性成分 增加藥物的溶解度。如增加藥物的溶解度。如20%40%聚乙二醇聚乙二醇400生理鹽水生理鹽水 體外經(jīng)皮滲透試驗時間在一天以上，接受液需要加入防腐劑體外經(jīng)皮滲透試驗時間在一天以上，接受液需要加入防腐劑 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程39 第三節(jié)第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑的制備 一、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性 一）膜材的加工方法一）膜材的加工方法 n擠出法擠出法 n壓延法壓延法 二）膜材的改性二）膜材的改性 n溶蝕法

20、溶蝕法 1.拉伸法拉伸法 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程40 n二、經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程二、經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程 復合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程復合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥物藥物貯貯 庫庫 背襯膜背襯膜 壓敏膠壓敏膠 涂布涂布 貯庫層貯庫層 貯庫層貯庫層 干燥干燥 膠膠 黏黏 層層 藥物藥物 涂布涂布 膠黏層膠黏層 膠黏層膠黏層 干燥干燥 控釋控釋 膜膜 疊合疊合 切割切割 成成 品品 保護膜保護膜 復合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程復合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 壓敏膠壓敏膠 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程41 u 經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程

21、充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 混合混合 藥藥 物物 混混 懸懸 液液 成成 品品 藥物藥物 混懸混懸 介質(zhì)介質(zhì) 定定 量量 注注 射射 泵泵 成成 型型 機機 械械 包包 裝裝 機機 械械 保護保護 膜膜 背襯膜背襯膜 控釋膜控釋膜壓敏壓敏 膠膠 封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程42 u 經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程 聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥物藥物 含含 藥藥 膠膠 背襯背襯 膜膜 成成 品品 保護保護 膜膜 凝凝 膠膠 包包 裝裝 機機 械械 親水膠、親水膠、 水、水、 丙二醇等丙二醇等 （加熱）（加熱） 澆鑄澆鑄 冷卻冷卻 圓圓 片片 切割切割 聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥劑學14經(jīng)皮吸收制劑教程43 u 經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程 膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程 藥物藥物 含含 藥藥 膠膠 液液 背襯背襯 膜膜 成成 品品 保護保護 膜膜 疊疊 合合 壓