醫(yī)療藥品管理xxxx年新藥研發(fā)展望

1、承前啟后： 2012 年新藥研發(fā)展望歲末年初， 在經(jīng)歷了連續(xù)的裁減人員、 關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)之后， 全球大型制藥公 司開(kāi)始逐步加強(qiáng)內(nèi)部整合力度， 重新回到自己擅長(zhǎng)的領(lǐng)域， 或者寄希望于新的研 發(fā)模式以及新的治療領(lǐng)域。美國(guó)商業(yè)銀行Morgan Joseph TriArtisan高級(jí)副總裁和 高級(jí)生物技術(shù)分析師 Raghuram Selvaraju 說(shuō)：“我認(rèn)為，在過(guò)去幾年的金融危機(jī) 中，制藥行業(yè)通過(guò)兼并收購(gòu)已完成行業(yè)整合。 人們現(xiàn)在已開(kāi)始把目光集中在藥物 開(kāi)發(fā)的可行性項(xiàng)目上了。 ”新藥研發(fā)還在繼續(xù)： 從競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的丙型肝炎領(lǐng)域新藥頻現(xiàn)， 到個(gè)體化癌 癥治療時(shí)代的到來(lái)；從長(zhǎng)效 /速效糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)，

2、到罕見(jiàn)病藥物越來(lái)越受到 重視；從傳統(tǒng)的熱門(mén)領(lǐng)域高脂血癥藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)到呼吸系統(tǒng)新型藥物的推出， 每一個(gè)領(lǐng)域都不缺乏孜孜以求的追逐者。本文將分別對(duì)上述領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)和展望， 以觀察新藥研發(fā)的動(dòng)向 與趨勢(shì)。丙型肝炎藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶世界衛(wèi)生組織（WHO）稱(chēng)，全球丙型肝炎病毒（HCV）攜帶者達(dá)1.7億人, 此病導(dǎo)致每年約有35萬(wàn)人死亡。不過(guò)，丙型肝炎（HC）新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入快車(chē) 道。2011年，Vertex/強(qiáng)生的蛋白酶抑制劑Incivek（特拉匹韋）相繼在美國(guó)和歐盟獲 得批準(zhǔn)上市后，在短短 9 個(gè)月內(nèi)即獲得“重磅炸彈”級(jí)地位（默沙東公司的 Victrelis波普瑞韋是2011年獲批

3、準(zhǔn)的另一種蛋白酶抑制劑）。不過(guò)，Incivek的 銷(xiāo)量并非遙不可及，未來(lái) 34年上市的同類(lèi)新藥有望超越Incivek，其他更被看 好的蛋白酶抑制劑，如 Medivir公司/強(qiáng)生已進(jìn)入川期臨床試驗(yàn)的simeprevir，湯 森路透社預(yù)測(cè)其銷(xiāo)量到 2016年將會(huì)達(dá)到 13億美元，不過(guò)同樣有可能被其他新藥 超越。多位分析師稱(chēng)，最有前途的新型口服HC藥物是Pharmasse公司（已被吉利德科學(xué)公司收購(gòu)）的核苷聚合酶（NUC）抑制劑PSI-7977。一項(xiàng)涉及40例患者的早 期試驗(yàn)對(duì) PSI-7977 在患者不適用干擾素情況下的療效進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示其治 愈率達(dá)到100%。Selvaraju稱(chēng)：“PSI-

4、7977的丙肝治愈率如此之高，是以往藥物所沒(méi)有過(guò)的，相比之下，Incivek與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用的臨床治愈率為 60%70%?！?口服HC藥物不會(huì)有干擾素注射時(shí)的流感樣副作用和注射部位反應(yīng) 導(dǎo)致患者依從性降低現(xiàn)象，據(jù)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)調(diào)查公司一一美國(guó)Decisi onResources公司報(bào)告稱(chēng)，到2015年，口服HC藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)達(dá)160億美元。另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在發(fā)布INX-189早期階段的研究結(jié)果之后，其股價(jià)增長(zhǎng)了一倍。還有Achillion Pharmaceuticals公司和Ide nix公司也有正在開(kāi)發(fā)中的口服、

5、每日1次的HC藥物， 不過(guò)在未來(lái)HC藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中，他們的中期階段的數(shù)據(jù)需超越Pharmasset公司的PSI-7977,才能夠在這一市場(chǎng)占有一席之地。羅氏除了從Pharmasset公司許可轉(zhuǎn)讓來(lái)的小分子口服核苷聚合酶抑制劑mericitabine外，還通過(guò)收購(gòu)Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑 setrobuvir，這兩種新藥分別于2007年和2008年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA） 的快速通道地位。羅氏對(duì)非核苷聚合酶抑制劑充滿了信心，同時(shí)也沒(méi)有放棄對(duì)核苷聚合酶抑制劑的開(kāi)發(fā)。然而，任何口服HC藥物治愈率都應(yīng)達(dá)到80%以上，否 則將沒(méi)有人使用因?yàn)樯鲜械腎n

6、civek和Victrelis已經(jīng)達(dá)到了這一目標(biāo)。WoltersKluwer in Thought公司的研究主管Ben Wein traub稱(chēng)：“ HC藥物市場(chǎng)是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng) 激烈的領(lǐng)域。雅培、百時(shí)美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強(qiáng)生等大型制藥公司 都有HC新藥項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)?！保ㄒ?jiàn)表1）表1藥物犧稱(chēng)PSI-7977INX-IB9meric i tab開(kāi)僉者PhfflTiassetInhibitex勞氏羅氏段II湖II勒H期1【期上市期常詒20142015年20152015年幢硼評(píng)T級(jí)槪型爛彈”級(jí)“截蟹慮弾”級(jí)唯磅蛀禪”級(jí)癌癥藥物：個(gè)體化治療時(shí)代來(lái)臨輝瑞的Xalkori （克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制

7、藥的Zelboraf（威羅菲尼） 在2011年獲得批準(zhǔn)，這兩種藥物搭配診斷產(chǎn)品，可顯著提高癌癥的治療效果。 湯森路透社生命科學(xué)咨詢(xún)部顧問(wèn) Kiran Meekings稱(chēng)：“在這個(gè)越來(lái)越多的癌癥藥 物因沒(méi)有明顯改善患者整體的結(jié)局進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗的時(shí)代，癌癥靶向治療藥物絕對(duì)是靈丹妙藥一一這些藥物靶向作用于特定基因，正在對(duì)市場(chǎng)起著革命性 的改變（至少對(duì)于目標(biāo)人群較小的患者是這樣）。我們不應(yīng)該再認(rèn)為癌癥是一種或 者幾種疾病，我們需要把它看作是一組不同的獨(dú)立群體， 其中每一個(gè)群體都需要 有針對(duì)性（靶向）的治療藥物?！痹谝认侔╊I(lǐng)域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對(duì)化合物 CO-101進(jìn)行開(kāi)

8、 發(fā)。CO-101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過(guò)其收購(gòu)的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems正在開(kāi)發(fā)CO-101的一種搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標(biāo)記 物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略可以幫助 Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項(xiàng)目 因缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)記物驗(yàn)證都遭遇了失敗。C0-101是結(jié)合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來(lái)的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位 總生存期不足6個(gè)月，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計(jì)，2/3的胰腺癌患者細(xì)胞攝?。ń瘢┯邢?，主要是由于缺乏平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（ hENT1）表達(dá)一一這一

9、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以促進(jìn)健擇進(jìn)入細(xì)胞。CO-101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定hENT1表達(dá)水平低的患者，該類(lèi)患者已被證明使用健擇治療 效果較差。長(zhǎng)期以來(lái)，多因素（即多靶點(diǎn)）異常的癌癥是一個(gè)難以解決的問(wèn)題，不過(guò)幾 種癌癥新藥的療效可能已不僅僅使癌癥患者的無(wú)進(jìn)展生存期增加幾個(gè)月。在血液學(xué)領(lǐng)域，Celgene公司的pomalidomide是一種用于Revlimid（來(lái)那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其U期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在近期舉辦的美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治療復(fù)發(fā)或難治性、多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)獲得了FDA快速通道地位。Me

10、divation/安斯泰來(lái)的MDV-3100是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項(xiàng)名 為AFFIRM的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期增加了近 5 個(gè)月，因此該藥在2011年11月獲得了 FDA快速通道地位。一旦獲得批準(zhǔn)， MDV-3100將會(huì)成為強(qiáng)生公司的Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競(jìng)爭(zhēng)者。（見(jiàn)表2） 表2O1C1LKWil irtntn idecarfilwnih10-3100開(kāi)發(fā)者Clovis OncologyCelgeneOnyx研究前段II期【1斟拄瞬方曰期2014-20152015年2012-20132012年銷(xiāo)樹(shù)刪K/A“微醛炸弾”蜒理磅詐弾-級(jí)a鍛型昨弾

11、”級(jí)高脂血癥藥物：超越CETP抑制劑對(duì)于新型降膽固醇藥物一一膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將要等待數(shù)年。CETP抑制劑的確可減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo) 致心血管事件發(fā)生，但分析家們卻堅(jiān)定地認(rèn)為，此類(lèi)藥物（如默沙東的anacetrapib 和羅氏的dalcetrapib）將會(huì)取得“重磅炸彈”級(jí)地位。雖然首個(gè) CETP抑制劑一 輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人認(rèn)為，torcetrapib在試驗(yàn)中發(fā)生 的由激素引起的高血壓相關(guān)疾病死亡僅是CETP抑制劑的獨(dú)立事件。如今，除了默沙東和羅氏外，禮來(lái)正在開(kāi)發(fā)第4個(gè)CETP抑制劑evacetrapib 一項(xiàng)小

12、型、短期的U期臨床試驗(yàn)顯示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并減少 低密度脂蛋白。evacetrapib試驗(yàn)除進(jìn)行單獨(dú)應(yīng)用外，還與多種他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使 用，而到目前為止，小劑量evacetrapib與默沙東和羅氏的同類(lèi)藥物具有相似的療 效。同時(shí)，愛(ài)爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領(lǐng)先的治療高脂血癥候選藥物 AMR-101。去年11月下旬該公司已向 FDA提交了這一新藥的上市申請(qǐng)。 AMR-101是一種處方級(jí)的3 -3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項(xiàng)川期臨床 試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，且沒(méi)有顯著引起低密度脂 蛋白水平升高。在另一項(xiàng)川期臨床試驗(yàn)中，AMR-

13、101聯(lián)合一種他汀類(lèi)藥物對(duì)兩種或兩種以上血脂異?；颊哌M(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，治療組達(dá)到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點(diǎn)。該藥正在進(jìn)行的一項(xiàng)“降低高 風(fēng)險(xiǎn)患者人群中第1次重大心血管事件”的終點(diǎn)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)對(duì)8000例患者測(cè)試6年。Kiran Meekings稱(chēng)：“與同類(lèi)產(chǎn)品相比，AMR-101可用于目前使用他 汀類(lèi)藥物患者的治療，具有巨大的市場(chǎng)潛力。湯姆森路透社非常看好ARM-101， 預(yù)計(jì)其2016年銷(xiāo)售額將達(dá)到23億美元。”（見(jiàn)表3）表3藥協(xié)若稱(chēng)DfilcetrapibAMR-101Amt in山期【11朋|期注冊(cè)上市日期2Q12 年2皿年N/A2012 年“重劎乍肄

14、”圾N/A超級(jí)重請(qǐng)炸弾Aegerion制藥公司的lomitapide是開(kāi)發(fā)中的一個(gè)治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見(jiàn)病藥物（又稱(chēng)“孤兒藥”），預(yù)計(jì)將在今年1月份分別向FDA 和歐洲藥品管理局（EMA ）提交新藥上市申請(qǐng)，年內(nèi)有望獲得FDA批準(zhǔn)。HoFH 是一種遺傳性疾病， 發(fā)病率為百萬(wàn)分之一， 患者血液中膽固醇極高， 往往在 3040 歲死于心臟病發(fā)作。 在現(xiàn)實(shí)世界中， 醫(yī)生確定 HoFH 患者是根據(jù)其他替代性生物 標(biāo)記物如膽固醇水平等。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì) lomitapide 將是銷(xiāo)量達(dá) 4.5 億美元的“微型炸 彈”。呼吸系統(tǒng)藥物：再進(jìn)一步在哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）藥物方面，葛蘭

15、素史克的 Advair （氟替 卡松和沙美特羅吸入劑， 2011 年專(zhuān)利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉， 2012 年專(zhuān)利到期）將相續(xù)失去專(zhuān)利保護(hù)。然而，葛蘭素史克正在進(jìn)行一項(xiàng)開(kāi)發(fā) 計(jì)劃：讓使用 Advair 的患者開(kāi)始應(yīng)用一種新的復(fù)合物 Relovair。 Kiran Meekings 稱(chēng)：“由于 Advair 專(zhuān)利到期， Relovair 將是葛蘭素史克的又一開(kāi)發(fā)目標(biāo)，具有巨 大的市場(chǎng)潛力?！蹦壳耙堰M(jìn)入川期臨床試驗(yàn)階段的Relovair由吸入糖皮質(zhì)激素Veramyst （氟替卡松糠）和長(zhǎng)效 B受體激動(dòng)劑（LABA ） vilanterol trifenatate （三 氟甲磺酸維蘭特羅

16、）組成。 Relovair 的最大賣(mài)點(diǎn)是每日 1 次用藥（ Advair 是每日 兩次）。諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開(kāi)發(fā)中，包括 Seebri Breezhaler,其在 歐洲已經(jīng)注冊(cè)；在 2011年10月， FDA 通知諾華提供更多的數(shù)據(jù)以支持 Cuvposa （格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病，諾華預(yù)計(jì)今年年底提交其上市申請(qǐng)。2011年7月1 日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的支氣管擴(kuò)張新藥 Arcapta Neohaler （茚達(dá) 特羅吸入粉劑）。諾華和衛(wèi)材公司正在共同開(kāi)發(fā) Onbrez （馬來(lái)酸茚達(dá)特羅膠囊粉霧劑）以及 NVA-237 （格隆溴銨）。另外，諾華還在對(duì) QVA-149 （馬來(lái)酸茚達(dá)特羅和格隆溴 銨固定劑量組合物）進(jìn)行開(kāi)發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑， 這是一個(gè)具有非常高障礙的開(kāi)發(fā)活動(dòng)。 如果諾華可以證明格隆溴銨安全有效， 且