15降血脂藥物

1、第七節(jié)第七節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 Lipid regulators 脂蛋白生化基礎(chǔ)脂蛋白生化基礎(chǔ) n血脂：血脂：血漿或血清中所含的血漿或血清中所含的脂質(zhì)脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的，以及與載脂蛋白所形成的 各種各種脂蛋白脂蛋白。 n脂質(zhì)：脂質(zhì)：膽固醇酯膽固醇酯 （CE）、甘油三酯）、甘油三酯 （TG）為核心，外包膽）為核心，外包膽 固醇（固醇（CH）和磷酯）和磷酯 (PL)構(gòu)成的球形顆粒構(gòu)成的球形顆粒. n脂蛋白：脂蛋白：脂類(lèi)與血漿中的蛋白結(jié)合脂類(lèi)與血漿中的蛋白結(jié)合 n分類(lèi)：分類(lèi)： 乳糜微粒乳糜微粒(Chylomicron, CM) 極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白（Very Low Density

2、 Lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL) 脂蛋白生化基礎(chǔ)脂蛋白生化基礎(chǔ) n血脂的來(lái)源血脂的來(lái)源： - 外源性血脂：從食物攝取的脂類(lèi)經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液外源性血脂：從食物攝取的脂類(lèi)經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液 - 內(nèi)源性血脂：由肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成釋入血內(nèi)源性血脂：由肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成釋入血 液液 n血漿中的脂質(zhì)和脂蛋白需有基本恒定的濃度血漿中的脂質(zhì)和脂蛋白需有基本恒定的濃度 并并 維持相互維持相互 間的平衡間的平衡 如果比

3、例失調(diào)則表示脂代謝失常如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常 高脂（蛋白）血癥高脂（蛋白）血癥 表現(xiàn)為：血清表現(xiàn)為：血清TC（總膽固醇（總膽固醇5.7mmol/L）、）、TG（甘（甘 油三酯油三酯1.7mmol/L）以及）以及VLDL、LDL水平過(guò)高或水平過(guò)高或 HDL水平過(guò)低。水平過(guò)低。本身無(wú)癥狀本身無(wú)癥狀； 高脂蛋白血癥是導(dǎo)致高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂蛋白血癥是導(dǎo)致高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、 腦血管意外的主要危險(xiǎn)因素。腦血管意外的主要危險(xiǎn)因素。 抗高脂血癥藥物抗高脂血癥藥物心血管疾病的預(yù)防藥物。心血管疾病的預(yù)防藥物。 調(diào)血脂藥的分類(lèi)調(diào)血脂藥的分類(lèi) n羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A（ HM

4、G-CoA ）還原酶抑）還原酶抑 制劑制劑 n影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類(lèi)苯氧基烷酸類(lèi) 煙酸類(lèi)煙酸類(lèi) 膽固醇吸收抑制劑類(lèi)膽固醇吸收抑制劑類(lèi) 甲狀腺素類(lèi)甲狀腺素類(lèi) S O CoA + S OO CoA S O CoAHOOC OH HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 膽固醇合成的第一步膽固醇合成的第一步 O COOH SCoA H3C HO HMG-CoA還原酶 NADPH OH COOH H3C HO 甲羥戊酸甲羥戊酸 羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A 膽固醇合成的第二步膽固醇合成的第二步: :內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟 限

5、速酶 內(nèi)源性膽固醇在肝臟合成，由乙酸經(jīng)內(nèi)源性膽固醇在肝臟合成，由乙酸經(jīng)2626步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成。步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成。 HMG-CoA還原酶抑制劑：還原酶抑制劑：可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥 已是臨床上一線的降膽固醇藥物已是臨床上一線的降膽固醇藥物 膽固醇膽固醇 H O H HO O H O O 洛伐他?。宸ニ。╨ovastatin） H O H HO O H O O 六氫萘環(huán)六氫萘環(huán) 四氫吡喃基四氫吡喃基 2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基 1 3 型型 7 8 型型 S S S S R R R 洛伐他汀洛伐他

6、汀-發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) n19761976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康 帕定（帕定（CompactinCompactin）即）即美伐他汀美伐他?。∕evastatin)Mevastatin) n抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇還原酶，能明顯降低血漿膽固醇 n“墻內(nèi)開(kāi)花墻外香墻內(nèi)開(kāi)花墻外香” 不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開(kāi)發(fā)包括美伐他汀在內(nèi)的十 多個(gè)他汀類(lèi)調(diào)血脂藥 n默克公司在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀默克公司在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀, , 8787年首次在美國(guó)上市，為年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上

7、市的他汀類(lèi)藥物第一個(gè)上市的他汀類(lèi)藥物 O O O H O H H H HO n洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過(guò)程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過(guò)程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥 基發(fā)生氧化反應(yīng)，生成基發(fā)生氧化反應(yīng)，生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物衍生物 n內(nèi)酯環(huán)能迅速水解內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物產(chǎn)物羥基酸羥基酸，為較穩(wěn)定化合物，為較穩(wěn)定化合物 H O H HO O H O O 洛伐他汀洛伐他汀-理化性質(zhì)理化性質(zhì) H O H HO H O O OH HO 洛伐他汀洛伐他汀-體內(nèi)活化體內(nèi)活化 H O H HO H O O OH HO H O H HO O H O O O COOH SCoA H3C HO 羥基酸衍生物羥

8、基酸衍生物 為為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑還原酶的有效抑制劑 Lovastatin應(yīng)用 n能降低血液中的總膽固醇含量能降低血液中的總膽固醇含量 n能降低能降低LDL、VLDL水平水平 n提高血漿中的提高血漿中的HDL水平水平 n用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療 n也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 普伐他汀普伐他汀 （適合與原發(fā)性及繼發(fā)性（適合與原發(fā)性及繼發(fā)性 高膽固醇血癥）高膽固醇血癥） 活性代謝物活性代謝物 辛伐他汀辛伐他汀 （活性比洛伐他汀強(qiáng)（活性比洛伐他汀強(qiáng)1倍）倍） 甲基化衍生物甲基化衍生物 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：美伐他汀美伐

9、他汀 洛伐他汀洛伐他汀 來(lái)源：來(lái)源： 霉菌發(fā)酵霉菌發(fā)酵 半合成半合成 發(fā)展方向：發(fā)展方向： 天然他汀類(lèi)藥物降天然他汀類(lèi)藥物降 脂作用明顯，耐受性脂作用明顯，耐受性 好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，異化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，異 構(gòu)體多，合成不易構(gòu)體多，合成不易 開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安 全有效的全有效的HMG-CoA 還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。 R1 R2 美伐他汀美伐他汀 H H 洛伐他汀洛伐他汀 CH3 H 辛伐他汀辛伐他汀 CH3 CH3 H CH3 HO O H O H3C HCH3 OH OOHH OHH 普普伐伐他他汀汀 （桔青霉菌）（桔青霉菌） （紅曲霉素、

10、土曲霉素）（紅曲霉素、土曲霉素） H CH3 R1 O H O H HOO O H3C R2CH3 其它其它HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 07年排名（06）公司英文名通用名銷(xiāo)售額 1 (1)輝瑞Lipitor立普妥/阿托伐他汀126.75 2 (3)百時(shí)美施貴寶 賽諾菲-安萬(wàn)特 Plavix氯吡格雷/波利維82.55 3 (4)羅氏 基因技術(shù) MabThera利妥昔單抗/美羅華71.85 4 (2)葛蘭素史克Advair/Seretide氟替卡松+沙美特羅69.00 5 (14)羅氏 基因技術(shù) Avastin貝伐單抗/阿瓦斯汀58.96 6 (8)羅氏 基因技術(shù) Herceptin曲

11、妥珠單抗/赫賽汀55.87 7 (5)強(qiáng)生 安進(jìn) epoetin alfa阿法依泊汀53.74 8 (9)安進(jìn) 惠氏 Enhrel依那西普52.70 9 (6)阿斯利康Nexium埃索美拉唑52.16 10 (12)諾華Diovan纈沙坦50.12 輝瑞于輝瑞于1997年推出的降膽固醇藥物年推出的降膽固醇藥物 第一個(gè)年銷(xiāo)售額突破百億大關(guān)的暢銷(xiāo)藥物第一個(gè)年銷(xiāo)售額突破百億大關(guān)的暢銷(xiāo)藥物 迄今藥物史上銷(xiāo)售額最大的藥物，連續(xù)迄今藥物史上銷(xiāo)售額最大的藥物，連續(xù)6年榮登暢銷(xiāo)藥榜首年榮登暢銷(xiāo)藥榜首 一個(gè)藥物的銷(xiāo)售額超過(guò)了中國(guó)所有藥廠的年銷(xiāo)售總和一個(gè)藥物的銷(xiāo)售額超過(guò)了中國(guó)所有藥廠的年銷(xiāo)售總和 全合成全合成HM

12、G-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 活性必需：活性必需：3,5-二羥基羧酸二羥基羧酸; 3,5-二羥基羧酸的絕對(duì)構(gòu)型必須二羥基羧酸的絕對(duì)構(gòu)型必須 與洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)二羥基一致。與洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)二羥基一致。 疏水部位：平面性；苯環(huán)、茚疏水部位：平面性；苯環(huán)、茚 環(huán)、吲哚、吡啶，喹啉環(huán)、吲哚、吡啶，喹啉 改變內(nèi)酯環(huán)與六氫萘環(huán)之間兩個(gè)改變內(nèi)酯環(huán)與六氫萘環(huán)之間兩個(gè) 碳的距離會(huì)使活性減弱或消失：碳的距離會(huì)使活性減弱或消失： 乙基、乙烯基乙基、乙烯基 位烷基取代，以甲基活性最好位烷基取代，以甲基活性最好 HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 1 3 4 5 8 H CH3 R1 O H O H HOO O

13、 H3C R2CH3 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 OH COOH HO 1 3 5 可以是甲基或者羥基可以是甲基或者羥基 不良反應(yīng)不良反應(yīng) n產(chǎn)生產(chǎn)生肌毒性肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類(lèi)藥物合用時(shí)，致。特別是當(dāng)與貝特類(lèi)藥物合用時(shí)，致 橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加 n拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥邪轄柟镜奈髁⒎ニ。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00 萬(wàn)人使用該產(chǎn)品，有萬(wàn)人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷 不良反應(yīng)有關(guān)不良反應(yīng)有關(guān) n01年年8月決定在全球暫停銷(xiāo)售西立伐他汀的所有月決定在全球暫停銷(xiāo)售西立伐他汀的所有 制劑制劑 n影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物影響膽固醇及

14、甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類(lèi)苯氧基烷酸類(lèi) 煙酸類(lèi)煙酸類(lèi) 膽固醇吸收抑制劑類(lèi)膽固醇吸收抑制劑類(lèi) 甲狀腺素類(lèi)甲狀腺素類(lèi) 吉非貝齊（吉非貝齊（gemfibrozil） 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯氧基戊酸衍生物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯氧基戊酸衍生物 羧基羧基藥物降脂活性作用的必要條件藥物降脂活性作用的必要條件 影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物-苯氧基烷酸類(lèi)苯氧基烷酸類(lèi) O COOH 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) n設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)乙酸乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固 醇的目的。醇的目的。 n最終發(fā)現(xiàn)最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合，對(duì)動(dòng)物和人

15、均有降低膽固醇合 成的作用。成的作用。 S O CoA + S OO CoA S O CoAHOOC OH 苯氧基烷酸類(lèi)苯氧基烷酸類(lèi)-吉非貝齊吉非貝齊 篩選篩選 n對(duì)數(shù)百個(gè)苯氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選。對(duì)數(shù)百個(gè)苯氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選。 n作用最為顯著的是：作用最為顯著的是： O O Cl O 氯貝丁酯（氯貝丁酯（clofibrate） 降低甘油三酯和降低甘油三酯和VLDL的作用的作用 代謝代謝: 在體內(nèi)水解為活性代謝物氯貝酸在體內(nèi)水解為活性代謝物氯貝酸 藥物配伍：藥物配伍：“不能與磺酰脲類(lèi)降血糖藥同用不能與磺酰脲類(lèi)降血糖藥同用” 不良反應(yīng)較多不良反應(yīng)較多：長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死：長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)

16、石造成的死 亡率已超過(guò)改善冠心病的病死率。亡率已超過(guò)改善冠心病的病死率。 苯氧乙酸類(lèi)苯氧乙酸類(lèi) 對(duì)氯貝丁酯結(jié)構(gòu)改造對(duì)氯貝丁酯結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)吉非貝齊發(fā)現(xiàn)吉非貝齊 評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類(lèi)衍生物評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類(lèi)衍生物 應(yīng)用于臨床的約應(yīng)用于臨床的約3030個(gè)個(gè) 吉非貝齊吉非貝齊為代表為代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物非鹵代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高的同時(shí)，還能升高 HDL 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：適用于高脂蛋白血癥以及糖尿病引起的血脂過(guò)高。適用于高脂蛋白血癥以及糖尿病引起的血脂過(guò)高。 O COOH 苯氧乙酸類(lèi)苯氧乙酸類(lèi)

17、 吸收和代謝吸收和代謝 n在體內(nèi)被廣泛代謝在體內(nèi)被廣泛代謝 n尿中排泄的原型藥僅占尿中排泄的原型藥僅占5% n代謝物大都隨尿排出代謝物大都隨尿排出 O COOH O COOH O COOH O COOH HO OH HOO COOHHO O 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 吉非貝齊吉非貝齊 O COOH 短鏈脂肪酸或其酯，活性必需短鏈脂肪酸或其酯，活性必需 雙甲基取代，降脂作用最強(qiáng)雙甲基取代，降脂作用最強(qiáng) 側(cè)鏈以含側(cè)鏈以含3個(gè)以上碳原子為佳個(gè)以上碳原子為佳 苯氧基烷酸類(lèi)降血脂藥物苯氧基烷酸類(lèi)降血脂藥物 S取代取代O 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 苯環(huán)苯環(huán)2，5或或3，5位以甲基，位以甲基， 甲氧基，氯雙取代有強(qiáng)

18、降甲氧基，氯雙取代有強(qiáng)降 甘油三酯作用，雙甲基取甘油三酯作用，雙甲基取 代降脂作用最強(qiáng)代降脂作用最強(qiáng) N OH O N N 煙酸類(lèi)煙酸類(lèi) 煙酸煙酸 Nicotinic acid 煙堿煙堿 n煙酸是一種煙酸是一種B B族維生素，臨床用于糙皮病及類(lèi)似族維生素，臨床用于糙皮病及類(lèi)似 的維生素缺乏癥的維生素缺乏癥 n高劑量高劑量降低血漿中的甘油三酯降低血漿中的甘油三酯 n抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與煙酸的維生素作用無(wú)關(guān)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與煙酸的維生素作用無(wú)關(guān) n副作用副作用潮紅、皮膚瘙癢、胃腸道不適潮紅、皮膚瘙癢、胃腸道不適 n煙酸的不良反應(yīng)是由羧基引起的，為此制備了系煙酸的不良反應(yīng)是由羧基引起的，為此制備了

19、系 列煙酸的衍生物列煙酸的衍生物 煙酸衍生物煙酸衍生物 O O Cl H3C CH3 O O O N O O N O O Cl O 依依托托貝貝特特氯氯煙煙貝貝特特 煙酸的酯類(lèi)前藥煙酸的酯類(lèi)前藥 生物前體生物前體 煙酸的類(lèi)似物煙酸的類(lèi)似物 前藥，拼合原理前藥，拼合原理 煙酸煙酸-苯氧烷酸苯氧烷酸 OR OR OR OR OROR R = N O 煙煙酸酸肌肌醇醇 N OH 煙煙醇醇 N N OH O O 阿阿昔昔莫莫司司 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑 F OH N O F OH 依依西西咪咪貝貝 - -內(nèi)酰胺類(lèi)化合物內(nèi)酰胺類(lèi)化合物 第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑 甲狀腺素類(lèi)甲狀腺素類(lèi) n左旋甲狀腺素（右旋亦可）左旋甲狀腺素（右旋亦可） n能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇 O I I HO I I OH NH2 O 習(xí)題習(xí)題 1.心血管系統(tǒng)藥物可分為（1）_（2） （3）_和抗心 律失常藥四大類(lèi)。 2.硝苯地平屬