免疫學(xué)基礎(chǔ)：體液免疫

1、體液免疫 掌握掌握特異性體液免疫應(yīng)答（對特異性體液免疫應(yīng)答（對 TITI抗原的應(yīng)答特點(diǎn)、對抗原的應(yīng)答特點(diǎn)、對TDTD抗原的應(yīng)抗原的應(yīng) 答過程中的細(xì)胞間、細(xì)胞因子與細(xì)答過程中的細(xì)胞間、細(xì)胞因子與細(xì) 胞間的相互作用特點(diǎn)）。胞間的相互作用特點(diǎn)）。掌握掌握抗體抗體 產(chǎn)生的一般規(guī)律（初次與再次應(yīng)答產(chǎn)生的一般規(guī)律（初次與再次應(yīng)答 的比較）。的比較）。 Humoral Immune Response B1 CD5+ B2 CD5- B B 細(xì)細(xì) 胞胞 表表 面面 標(biāo)標(biāo) 志志 抗原抗原 補(bǔ)體補(bǔ)體 (C3bi ) CD23 CD28 B7-2 CD40 IL-5 FcR IL-2 IgM IgE CD21 IL

2、-4 CD32 IgG 補(bǔ)體補(bǔ)體 (C3b,C4b ) CD40-L BCR FcR CR MHC-II CKR CD40 有絲分裂原受體有絲分裂原受體 TI TI 與與 TD TD 抗抗 原原 1 2 1 2 CD40/CD40L B1 細(xì)胞細(xì)胞B2 細(xì)胞細(xì)胞Th細(xì)胞細(xì)胞 TI-1 抗原抗原TD 抗原抗原 CD4 對對TI-Ag的體液免疫應(yīng)答的體液免疫應(yīng)答 對對TD-Ag的體液免疫應(yīng)答的體液免疫應(yīng)答 體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的效應(yīng) 初次、再次免疫應(yīng)答的特點(diǎn)初次、再次免疫應(yīng)答的特點(diǎn) 體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) 抗體生成理論抗體生成理論 TI-1 TI-1 和和 TI-2 TI-

3、2 抗抗 原原 LPS LPS 受體受體 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) B B 細(xì)胞細(xì)胞 TI-Ag的特點(diǎn)的特點(diǎn) 不需不需Th細(xì)胞的輔助細(xì)胞的輔助 無無Bm細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生 抗體類型抗體類型-IgM，無類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟，無類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟 初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫 天 數(shù) 0 7 14 21 28 35 42 100000 10000 1000 100 10 1 0 抗原特異性血清抗體滴度（Log） IgM TI TI 抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 Th B7 MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1 AP

4、C Th1 Th2 B CD40L CD40 分泌細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子 B B B Th Th 細(xì)胞活化、增殖細(xì)胞活化、增殖 B B 細(xì)胞擴(kuò)增細(xì)胞擴(kuò)增 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 BCR 抗原抗原 Bm CD28 TD-AgTD-Ag誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程 B B細(xì)胞活化的雙信號模型細(xì)胞活化的雙信號模型 活性封閉活性封閉 沒有沒有ThTh 細(xì)胞的幫助細(xì)胞的幫助 第第1 1信號信號 B IFN- , IL-4, IL-5 第第2 2信號信號 Th B 第第1 1信號信號 CD40 CD40L 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 B B記憶記憶 細(xì)胞細(xì)胞 暗暗 區(qū)區(qū) 明明 區(qū)區(qū) 生生 發(fā)發(fā) 中中 心心 樹突細(xì)胞

5、樹突細(xì)胞 初級淋巴小結(jié)初級淋巴小結(jié) 早期生發(fā)中心早期生發(fā)中心 生發(fā)生發(fā) 中心中心 漿細(xì)胞與抗體分子的分泌漿細(xì)胞與抗體分子的分泌 B B細(xì)胞合成抗體的類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟細(xì)胞合成抗體的類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟 IL-4 IL-2 IL-4 IL-5 IL-2 IL-4 IL-5 IgM IgE IgA or IgG 2b IFN- g TGF- IgG2a or IgG3 活化活化B B細(xì)胞細(xì)胞 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 高頻體細(xì)胞基因突變高頻體細(xì)胞基因突變( (Somatic Somatic hypermutationhypermutation)-)-超突變超突變 與抗體分子的親和性成熟與抗體分子的親和性成熟

6、 ( (Affinity maturation)Affinity maturation) Ab1 Ab1 Ab1 Ab1 Ab1 AvidityAvidity（抗體與抗原之間的親合力）（抗體與抗原之間的親合力） C=OH N C O + H N 抗原抗原 抗體抗體 O = H H 水分子水分子 離子鍵離子鍵 范德華引力范德華引力 氫鍵氫鍵 疏水鍵疏水鍵 抗原與抗體分子之間的化學(xué)鍵抗原與抗體分子之間的化學(xué)鍵 抗體分子的類別轉(zhuǎn)換抗體分子的類別轉(zhuǎn)換 m md dg3g3VJg3g3DVJD Primary transcript V-D-Jm m mRNA Primary transcript V-D

7、-J g3g3 mRNA m md d Lost genes IgMmaturationIgG IgGIgM primary antigen secondar y antigen antibody response primary response secondary response time （Class-switching） 體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的效應(yīng) 發(fā)揮效應(yīng)的途徑：發(fā)揮效應(yīng)的途徑： 效應(yīng)：效應(yīng)：抗感染（胞外感染）抗感染（胞外感染） 抗細(xì)菌、病毒、外毒素抗細(xì)菌、病毒、外毒素 引起引起I I、IIII、IIIIII型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 某些自身免疫病某些自身免疫病 中和作用中和

8、作用 激活補(bǔ)體激活補(bǔ)體 調(diào)理作用調(diào)理作用 介導(dǎo)介導(dǎo)ADCCADCC 123 456 細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分 子抗原子抗原 細(xì)菌細(xì)菌 抗原抗體復(fù)合物抗原抗體復(fù)合物 調(diào)理吞噬作用調(diào)理吞噬作用 肥大細(xì)胞脫顆粒肥大細(xì)胞脫顆粒 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷 Primary and Secondary Humoral Response ( (初次與再次體液免疫應(yīng)答初次與再次體液免疫應(yīng)答) ) 再次應(yīng)答再次應(yīng)答 初次應(yīng)答初次應(yīng)答 初次免疫初次免疫 再次免疫再次免疫 天天 數(shù)數(shù) 0 7 14 21 28 35 42 100000 10000 1000 100 10 1 0

9、抗原特異性血清抗體滴度（抗原特異性血清抗體滴度（Log Log） ） IgG IgM 初次與再次免疫應(yīng)答的特性初次與再次免疫應(yīng)答的特性 初次應(yīng)答初次應(yīng)答再次應(yīng)答再次應(yīng)答 應(yīng)答應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞細(xì)胞靜息靜息B細(xì)胞細(xì)胞Bm 所需所需Ag濃度濃度 高高 低低 Ag類型類型TI-Ag或或TD-AgTD-Ag 延遲相延遲相 4-7天天1-3天天 高峰濃度高峰濃度較低較低較高較高 Ig類別類別主要為主要為IgMIgG、IgA等等 親和力親和力低低高高 體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) IgG IgG 分子的負(fù)反饋抑制作用分子的負(fù)反饋抑制作用 抗抗 原原 IgIg BCR FcgRII IgG 磷酸化酶磷酸化酶

10、 抑制抑制 B B細(xì)胞細(xì)胞 抗原抗原-抗體的親和力抗體的親和力 Ab1 Ab1 Ag1 Ag2 1 1 構(gòu)象互補(bǔ)構(gòu)象互補(bǔ) 2 2 吸引力大于排斥力吸引力大于排斥力 Ab1 Ag1 Ag + Ab AgAb AgAb AgAb K = Ag1 Ag1 Ab1 Ag1 Ag1 Ab1 親和力與親合力（親和力與親合力（Affinity and avidity） 單克隆雜交瘤的制備 Georeges Kohler 1946- Cesar Milstein 1927- Nobel Prize in 1984 GENERAL CHARACTERISTICS OF THE ANTIBODY RESPONSE

11、 A. Self/non-self discrimination - One characteristic feature of the specific immune system is that it normally distinguishes between self and non-self and only reacts against non-self. B. Memory - A second feature of the specific immune response is that it demonstrates memory. The immune system rem

12、embers if it has seen an antigen before and it reacts to secondary exposures to an antigen in a manner different than after a primary exposure. Generally only an exposure to the same antigen will illicit this memory response. C. Specificity - A third characteristic feature of the specific immune sys

13、tem is that there is a high degree of specificity in its reactions. A response to a particular antigen is specific for that antigen or a few closely related antigens. N.B. These are characteristic of all specific immune responses. Theories of Ab Formation （抗體生成的理論（抗體生成的理論) ) 側(cè)鏈學(xué)說側(cè)鏈學(xué)說 （Side chain the

14、orySide chain theory） 模板學(xué)說模板學(xué)說 （Template theoryTemplate theory） 克隆選擇學(xué)說克隆選擇學(xué)說 （ClonalClonal selection theory selection theory） 側(cè)鏈學(xué)說側(cè)鏈學(xué)說 模板學(xué)說：模板學(xué)說：先有鑰匙后有鎖？先有鑰匙后有鎖？ Ab Ag Lock and Key Concept - The combining site of an antibody is located in the Fab portion of the molecule and is constructed from the h

15、ypervariable regions of the heavy and light chains. X-Ray crystallography studies of antigens and antibodies interacting shows that the antigenic determinant nestles in a cleft formed by the combining site of the antibody. Thus, our concept of Ag-Ab reactions is one of a key (i.e. the Ag) which fits

16、 into a lock (i.e. the Ab). 鎖和鑰匙鎖和鑰匙 概念概念 抗 體的結(jié)合位點(diǎn)位于 重鏈和輕鏈Fab段的 高變區(qū)?？乖贵w 相互關(guān)系的晶體X線 衍射技術(shù)顯示抗原 決定基嵌在抗體結(jié) 合部位形成的溝槽 內(nèi)。 抗原抗體反應(yīng)是鑰抗原抗體反應(yīng)是鑰 匙匙 (i.e. the Ag)和鎖和鎖 (i.e. the Ab) 的關(guān)系的關(guān)系. Frank Burnet 1900-1990 Nobel Prize 1960 克隆選擇學(xué)說克隆選擇學(xué)說 SelectionistSelectionist Theories Theories 1950s Jerne Talmadge Burnett Ea

17、ch lymphocyte has a unique receptor for antigen. Antigen binds to and selects lymphocytes for clonal expansion Clonal Selection Theory 每一個(gè)淋巴細(xì)胞有一個(gè)每一個(gè)淋巴細(xì)胞有一個(gè)獨(dú)特獨(dú)特的抗原結(jié)的抗原結(jié) 合受體合受體 （uniqueunique receptor receptor）。）。 克隆選擇理論克隆選擇理論 （ClonalClonal Selection Theory Selection Theory） 抗原結(jié)合并選擇淋巴細(xì)胞以進(jìn)行克隆抗原結(jié)合并選擇淋巴細(xì)胞

18、以進(jìn)行克隆 擴(kuò)增擴(kuò)增 （ clonalclonal Expansion Expansion ）。）。 ：對抗原：對抗原C C特異的特異的 T / B T / B 細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆 抗原抗原C C 克隆選擇學(xué)說克隆選擇學(xué)說 延遲相延遲相 The Clonal Selection Theory A B C n The ClonalThe Clonal Selection Theory Selection Theory How is it possible to make How is it possible to make unlimited number of antibodiesunlimited number of antibodies 1 2 3 n A B C n Lymphocytes Antigen A B C n Lymphocytes C C C C C Plasma cells C C C C C 初初 次次 與與 再再 次次 體體 液液 免免 疫疫 應(yīng)應(yīng) 答答 A B C D E 抗抗C C抗體抗體 抗抗C C抗體抗