醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：腫瘤免疫

1、腫瘤免疫腫瘤免疫 Tumor Immunology 一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的自身細(xì)一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的自身細(xì) 胞。胞。 腫瘤腫瘤(tumor):(tumor): 腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別 p 克隆性生長(zhǎng)克隆性生長(zhǎng) p 生長(zhǎng)失控生長(zhǎng)失控 p 抗凋亡抗凋亡 p 組織黏附性改變組織黏附性改變 p 細(xì)胞表型和標(biāo)志物的改變細(xì)胞表型和標(biāo)志物的改變 p 細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生化特性的改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生化特性的改變 p 出現(xiàn)腫瘤特異性抗原出現(xiàn)腫瘤特異性抗原 腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù) 腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的病人預(yù)后較好；腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的病人預(yù)后較好； 腫瘤病人體內(nèi)可檢測(cè)到相關(guān)的抗體或腫

2、瘤病人體內(nèi)可檢測(cè)到相關(guān)的抗體或T T細(xì)胞；細(xì)胞； 免疫缺陷免疫缺陷或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高； 有的腫瘤能自行消退；有的腫瘤能自行消退； 幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高； 帶瘤動(dòng)物能排斥移至另一部位的相同腫瘤。帶瘤動(dòng)物能排斥移至另一部位的相同腫瘤。 Causative agents Tumor induction Chemical carcinogens Virus-induced Spontaneous Immunosuppression UV and ionizing radiation Genet

3、ic abnormalities 腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology) 研究腫瘤的免疫原性、殺傷腫瘤的免疫效應(yīng)研究腫瘤的免疫原性、殺傷腫瘤的免疫效應(yīng) 機(jī)制、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展 的相互關(guān)系以及腫瘤免疫診斷與防治的一的相互關(guān)系以及腫瘤免疫診斷與防治的一 門(mén)學(xué)科門(mén)學(xué)科 腫瘤免疫學(xué) 發(fā)展歷程 2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代年代 化學(xué)致癌劑化學(xué)致癌劑 腫瘤抗原腫瘤抗原 19591959 免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)(immune surveillance)(immune surveillance) 6060年代年代 體外實(shí)驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn) 抗腫瘤效應(yīng)抗腫瘤效

4、應(yīng) 7070年代年代 McAb McAb 腫瘤診斷與治療腫瘤診斷與治療 8080年代年代 分子生物學(xué)與分子免疫學(xué)分子生物學(xué)與分子免疫學(xué) 主要內(nèi)容 腫瘤抗原腫瘤抗原 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷和治療 腫瘤抗原腫瘤抗原 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷和治療 主要內(nèi)容 腫瘤抗原 概念概念: : 細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 意義：意義： （1 1）能誘

5、導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。）能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。 （2 2）可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子。）可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子。 腫瘤抗原產(chǎn)生的腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制分子機(jī)制: : 新的蛋白質(zhì)新的蛋白質(zhì) 蛋白的特殊降解產(chǎn)物蛋白的特殊降解產(chǎn)物 基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 隱隱 蔽的抗原表位暴露蔽的抗原表位暴露 多種膜蛋白分子的異常聚集多種膜蛋白分子的異常聚集 胚胎抗原和分化抗原的異常表達(dá)胚胎抗原和分化抗原的異常表達(dá) 腫瘤抗原腫瘤抗原 腫瘤抗原的分類-抗原特異性 腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原( (tumor specific antigen

6、,TSAtumor specific antigen,TSA) ) 腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原(tumor(tumor-associated-associated antigen,T antigen,TA AA)A) 腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原 腫瘤特異性抗原 腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens,tumor-specific antigens, TSATSA）, , 腫瘤細(xì)胞所特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在腫瘤細(xì)胞所特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在 于正常細(xì)胞的新抗原。于正常細(xì)胞的新抗原。 或稱為：或稱為： 腫瘤特異移

7、植抗原腫瘤特異移植抗原（tumor-specific tumor-specific transplantation antigens,TSTAtransplantation antigens,TSTA） 腫瘤排斥抗原腫瘤排斥抗原（tumor rejection antigens,TRAtumor rejection antigens,TRA） Animal models showed that pre- treatment of mice with killed tumour material could protect against a subsequent challenge. T ce

8、ll ablation or T-cell deficient mice removed this protection. Transfer of T cells from an immunized mouse could protect a nave mouse from tumour challenge. 腫瘤排斥抗原的特異性腫瘤排斥抗原的特異性 腫瘤特異性抗原 TSATSA特異性強(qiáng)，是腫瘤診斷和免疫治療的有效特異性強(qiáng)，是腫瘤診斷和免疫治療的有效 靶點(diǎn)靶點(diǎn) TSATSA激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答具有激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答具有MHCMHC限制性限制性 在不同個(gè)體、不同組織上發(fā)生的腫瘤抗原性不

9、在不同個(gè)體、不同組織上發(fā)生的腫瘤抗原性不 同，相互無(wú)交叉反應(yīng)同，相互無(wú)交叉反應(yīng) 腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens, TAA）, 可存在于正常組織細(xì)胞中，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中可存在于正常組織細(xì)胞中，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中 高表達(dá)高表達(dá)的抗原。的抗原。 通?；罨ǔ；罨疊 B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，有的也可刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗體，有的也可刺激T T細(xì)胞介細(xì)胞介 導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如AFP, CEAAFP, CEA。 腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原 腫瘤抗原的分類腫瘤抗原的分類- -誘因 化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原 病原微生物誘發(fā)的腫瘤病原微

10、生物誘發(fā)的腫瘤 自發(fā)性腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原 化學(xué)或物理因素化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原誘發(fā)的腫瘤抗原: 基因突變基因突變 特異性高特異性高，抗原性弱抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性。，明顯的個(gè)體特異性。 不適合做免疫學(xué)治療或診斷不適合做免疫學(xué)治療或診斷 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤均可表達(dá)相同同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤均可表達(dá)相同 的抗原的抗原, ,且抗原性強(qiáng)。且抗原性強(qiáng)。 病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因 增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì) 病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組 某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的

11、蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá) 調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)和 啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長(zhǎng)末端長(zhǎng)末端 重復(fù)序列重復(fù)序列 癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因 產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒 核心蛋白核心蛋白 產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄 酶和整合酶酶和整合酶 產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒 外膜蛋白外膜蛋白 產(chǎn)生酪氨酸產(chǎn)生酪氨酸 激酶激酶 病毒癌基因病毒癌基因 存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病 毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。 多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)多種

12、病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān) 病病 毒毒 腫腫 瘤瘤 人乳頭狀瘤病毒人乳頭狀瘤病毒HPVHPV子宮頸癌子宮頸癌 HBVHBV和和HCVHCV肝癌肝癌 EBVEBVB B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 人類人類T T淋巴細(xì)胞病毒淋巴細(xì)胞病毒 急性急性T T細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病 自發(fā)性腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原 無(wú)明確誘因無(wú)明確誘因 一些具有獨(dú)特的抗原性一些具有獨(dú)特的抗原性 一些有共同的抗原性一些有共同的抗原性 如：黑色素瘤抗原編碼基因如：黑色素瘤抗原編碼基因( (MAGE)MAGE) 突變的突變的RasRas基因編碼蛋白基因編碼蛋白( (p21)p21) 突變的抑癌基因編碼蛋白突變的抑癌基因編碼蛋白( (p53)p5

13、3) 癌基因過(guò)表達(dá)癌基因過(guò)表達(dá) 染色體易位 胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原 常表達(dá)于正在發(fā)育常表達(dá)于正在發(fā)育( (胚胎胚胎) )的組織中，細(xì)胞癌變時(shí)含量增的組織中，細(xì)胞癌變時(shí)含量增 高，在宿主體內(nèi)不具有抗原性。高，在宿主體內(nèi)不具有抗原性。 甲胎蛋白甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)； 癌胚抗原癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 腫瘤腫瘤-睪丸睪丸 (cancer-testis ,CT)抗原抗原 過(guò)度表達(dá)的抗原過(guò)度表達(dá)的抗原 前列腺特異性抗原；前列腺特異性抗原； 前列腺特異性膜抗原前列腺特異性膜抗原 乳腺癌相關(guān)的乳腺癌相關(guān)的Her-

14、2/neu抗原抗原 常見(jiàn)的人類腫瘤抗原常見(jiàn)的人類腫瘤抗原 腫瘤抗原的生物學(xué)意義 q腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原。腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原。 q腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的重要手段，腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的重要手段， 如如CEACEA、AFPAFP和和MAGE-1MAGE-1等。等。 腫瘤抗原腫瘤抗原 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷和治療 主要內(nèi)容 “免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視”理論理論：機(jī)體免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮免疫：機(jī)體免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮免疫 監(jiān)視作用，識(shí)別并清除任何表達(dá)新抗原的異己成監(jiān)

15、視作用，識(shí)別并清除任何表達(dá)新抗原的異己成 分或突變細(xì)胞，以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；當(dāng)此功能分或突變細(xì)胞，以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；當(dāng)此功能 下降時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生。下降時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生。 舉例：舉例：1 器官移植后的患者器官移植后的患者 2 免疫缺陷病免疫缺陷病 3 腫瘤的自行消退腫瘤的自行消退 4 腫瘤組織中腫瘤組織中TIL的比例與預(yù)后相關(guān)的比例與預(yù)后相關(guān) ImmunosurveillanceImmunosurveillance 機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特 異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤異地殺傷突變

16、細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤 之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清 除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)（ Burnet in 1967 ） 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的3個(gè)階段個(gè)階段 清除階段清除階段 平衡期平衡期 逃逸期逃逸期 抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫 免疫原性免疫原性強(qiáng)強(qiáng)的腫瘤的腫瘤, , 以以特異性特異性免疫為主免疫為主 細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位 體液免疫起協(xié)同作用體液免疫起協(xié)同作用 免疫原性免疫原性弱弱的腫瘤的腫瘤, ,以以非特異性非特異性免疫為主免疫為主

17、抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫 特異性免疫應(yīng)答特異性免疫應(yīng)答 非特異性免疫應(yīng)答非特異性免疫應(yīng)答: : + +T T, , M M , NK, NK等等 細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答: CD4,CD8 : CD4,CD8 T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 體液免疫應(yīng)答：體液免疫應(yīng)答： CDC, CDC, ADCCADCC 特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答 1. CD41. CD4 T T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 2. CD82. CD8 T T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) CD4CD4 T T細(xì)胞 細(xì)胞 MHCII MHCII 類分子提呈的抗原，參與類分子提呈的抗原，參與B B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞、

18、巨噬細(xì)胞、NKNK 細(xì)胞和細(xì)胞和CTLCTL的活化和抗瘤效應(yīng)。的活化和抗瘤效應(yīng)。 1 1） 釋放多種細(xì)胞因子，激活釋放多種細(xì)胞因子，激活CD8T, NK,CD8T, NK,M M , ,增強(qiáng)后者抗增強(qiáng)后者抗 瘤作用瘤作用 2 2） 釋放釋放IFN,TNF IFN,TNF 等作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)等作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)MHC-IMHC-I類分類分 子表達(dá)，子表達(dá)， 提高對(duì)提高對(duì)CTL CTL 的反應(yīng)；或直接破環(huán)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)；或直接破環(huán)腫瘤細(xì)胞 功能功能 ； 3 3） 促進(jìn)促進(jìn)B B 細(xì)胞增殖，分化并產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)體液免疫細(xì)胞增殖，分化并產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)體液免疫 效能效能 Th mediated a

19、nti-tumor responses CD8CD8+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 MHCI MHCI 類分子提呈的抗原類分子提呈的抗原CD8CD8+ +T T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞通過(guò)CTLCTL而發(fā)揮抗腫瘤而發(fā)揮抗腫瘤 作用。作用。 1 1） 直接殺傷腫瘤細(xì)胞：直接殺傷腫瘤細(xì)胞：通過(guò)分泌效應(yīng)分子，導(dǎo)致腫瘤通過(guò)分泌效應(yīng)分子，導(dǎo)致腫瘤 細(xì)胞裂解和死亡細(xì)胞裂解和死亡 2 2） 通過(guò)通過(guò)Fas Fas 分子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡分子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡 41 Direct CTL attack CTL TUMOR CELL Fas (CD95) FasL TCR MHC Class I + tumor specific Ag

20、Perforin Granzyme B tumor cell ADCCADCC 激活補(bǔ)體系統(tǒng)激活補(bǔ)體系統(tǒng) 封閉作用封閉作用 調(diào)理作用調(diào)理作用 抗體介導(dǎo)的抗腫瘤作用抗體介導(dǎo)的抗腫瘤作用 粘附特性改粘附特性改 變或喪失變或喪失 特異性體液免疫應(yīng)答 Figure 9-34 Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) 封閉抗體封閉抗體- -體液免疫雙重作用體液免疫雙重作用 與腫瘤細(xì)胞表面腫瘤抗原結(jié)合而影響特異性細(xì)胞免疫應(yīng)與腫瘤細(xì)胞表面腫瘤抗原結(jié)合而影響特異性細(xì)胞免疫應(yīng) 答對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別與攻擊，有利于腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)答對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別與攻擊，

21、有利于腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng) 特異性免疫應(yīng)答如何清除腫瘤細(xì)胞 Tumour cell present Broken up to release antigens APC APC recruits T cells able to recognise tumour antigens T T Th CTL CTL recognise and destroy other tumour cells CTL Th cells educate other T/B cells B Ab / ADCC / cytokine attack 非特異性免疫應(yīng)答 1 1 補(bǔ)體依賴的抗腫瘤效應(yīng)補(bǔ)體依賴的抗腫瘤效應(yīng) 2 NK2

22、 NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng) 3 3 M M 的殺瘤效應(yīng)的殺瘤效應(yīng) 4 4 + +T T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) 5 DC 5 DC 在抗腫瘤中的作用在抗腫瘤中的作用 補(bǔ)體的抗腫瘤效應(yīng) 腫瘤細(xì)胞或抗體通過(guò)不同途徑激活補(bǔ)體，形成攻膜腫瘤細(xì)胞或抗體通過(guò)不同途徑激活補(bǔ)體，形成攻膜 復(fù)合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡。復(fù)合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡。 抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫 NK細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷 巨噬細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) 1 1 直接吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞（抗體或補(bǔ)體可加強(qiáng)其作直接吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞（抗體或補(bǔ)體可加強(qiáng)其作 用）用） 2 2 分泌多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞分泌多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫

23、瘤細(xì)胞 3 3 吞噬腫瘤細(xì)胞，加工并提呈抗原，參與特異性免疫吞噬腫瘤細(xì)胞，加工并提呈抗原，參與特異性免疫 +T細(xì)胞的抗腫瘤作用 1 1 細(xì)胞毒效應(yīng)的直接殺傷作用細(xì)胞毒效應(yīng)的直接殺傷作用 2 2 分泌多種細(xì)胞因子，間接發(fā)揮抗腫瘤作用分泌多種細(xì)胞因子，間接發(fā)揮抗腫瘤作用 樹(shù)突狀細(xì)胞的抗腫瘤作用 1 DC1 DC攝取抗原并提呈給攝取抗原并提呈給T T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答 2 2 釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞 3 3 直接殺傷腫瘤細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞的抗腫瘤作用 1 DC1 DC攝取抗原并提呈給攝取抗原并提呈給T T細(xì)胞，

24、啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答 2 2 釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞 3 3 直接殺傷腫瘤細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞 IR-Mediated Tumour Elimination T NKT NK IFN NK NK DC LN CXC10-12 NK cells and other effectors recruited to site by chemokines, which also target tumour growth directly. T NKT NK DC IFN Innate IR recognises tumour cell

25、establishment CTL NKT NK M IFN CTL CD4 CXC10-12 CTL CTL CD4 M M Tumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells. Effector mechanisms against cancer Monocyte / macrophage release lytic enzymes and phagocytose necrotic material Antibody

26、 against tumour antigens Induction of tumour-specific CTL and TIL Initiation of NK / CTL cytotoxic responses Release of cytokines / chemokines (TNF, IFNs etc) and antiangiogenic factors 腫瘤抗原腫瘤抗原 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷和治療 主要內(nèi)容 腫瘤細(xì)胞如何逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視 CTL CTL NKT NK CD4 NKCT

27、L CD4 NK CTL EliminationEquilibriumEscape Genetic instability / tumour heterogeneity 清除階段清除階段 平衡期平衡期 逃逸期逃逸期 Strong evidence that IR controls and eradicates nascent cancer cells “Immunoediting” eventually produces low antigenicity tumour cells Pressure from immune system coupled with genomic instabil

28、ity selects for escape 腫瘤免疫逃逸的機(jī)制 1 1 與與腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)的機(jī)制的機(jī)制 2 2 與與免疫系統(tǒng)相關(guān)免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制的機(jī)制 一 與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制 1、缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分 2 2、腫瘤細(xì)胞的、腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸” 3 3、腫瘤細(xì)胞高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasLFasL或低表達(dá)或低表達(dá)FasFas 4 4、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子 缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分 1）腫瘤抗原免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤抗原免疫原性弱及抗原調(diào)變 2 2）MHCMHC類分子表達(dá)低下或缺失類分子表達(dá)低下或缺失

29、3 3）腫瘤抗原加工，處理和呈遞障礙）腫瘤抗原加工，處理和呈遞障礙 4 4）腫瘤細(xì)胞表面）腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋抗原覆蓋”或被封閉或被封閉 5 5）腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)異常）腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)異常 TCR-抗原肽MHC三元體 1) 腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變 多數(shù)腫瘤細(xì)胞僅表達(dá)低水平的多數(shù)腫瘤細(xì)胞僅表達(dá)低水平的TSATSA 或或TAATAA，（遺傳不穩(wěn)定），（遺傳不穩(wěn)定） 抗原變調(diào)抗原變調(diào)(antigen modulation)(antigen modulation)： 宿主對(duì)腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答宿主對(duì)腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答 可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗

30、原的減可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的減 少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿 主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而避免免疫主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而避免免疫 攻擊，這種現(xiàn)象成為攻擊，這種現(xiàn)象成為“抗原變抗原變 調(diào)調(diào)”。 某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)MHCMHC類類 分子表達(dá)低下或缺失，使分子表達(dá)低下或缺失，使 CTLCTL不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表 面的抗原，以致腫瘤細(xì)胞面的抗原，以致腫瘤細(xì)胞 逃逸宿主的免疫攻擊。逃逸宿主的免疫攻擊。 2) 2) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MHCMHC類分子表達(dá)低下或缺失類分子表達(dá)低下或缺失 某些腫瘤細(xì)胞不能將抗原肽某些腫瘤細(xì)胞不能將抗原肽- -MHCMHC類分子復(fù)

31、合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞 表面，或相關(guān)分析表達(dá)水平低下，導(dǎo)致抗原加工，呈遞障礙。表面，或相關(guān)分析表達(dá)水平低下，導(dǎo)致抗原加工，呈遞障礙。 3) 3) 抗原加工過(guò)程障礙抗原加工過(guò)程障礙 （1 1）腫瘤細(xì)胞可表達(dá)高水平）腫瘤細(xì)胞可表達(dá)高水平 的唾液多糖，覆蓋腫瘤抗原的唾液多糖，覆蓋腫瘤抗原 （2 2）血清中存在的封閉因子，）血清中存在的封閉因子， 如封閉抗體和可溶性抗原，可如封閉抗體和可溶性抗原，可 封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定 簇或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體簇或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體 4) 4) 腫瘤細(xì)胞表面腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋抗原覆蓋”或被封閉或被封閉 在在T

32、T細(xì)胞特異性識(shí)別和激活過(guò)程細(xì)胞特異性識(shí)別和激活過(guò)程 中需要中需要CD28/B7CD28/B7等提供的協(xié)同刺等提供的協(xié)同刺 激信號(hào)。某些腫瘤可表達(dá)激信號(hào)。某些腫瘤可表達(dá)MHC MHC 類分子，但由于缺乏協(xié)同刺類分子，但由于缺乏協(xié)同刺 激分子激分子B7B7，故不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)，故不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn) 生有效的免疫應(yīng)答。生有效的免疫應(yīng)答。 5） 腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子 T細(xì)胞活化需要雙信號(hào) T細(xì)胞與APC間主要的協(xié)同刺激分子 抗原提呈與免疫應(yīng)答 一一 與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制 1、缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分 2 2、腫瘤細(xì)胞的、

33、腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸” 3 3、腫瘤細(xì)胞低表達(dá)、腫瘤細(xì)胞低表達(dá)FasFas，抗凋亡，抗凋亡 4 4、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子 2 2 腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸” 腫瘤迅速生長(zhǎng)，超過(guò)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)，腫瘤迅速生長(zhǎng)，超過(guò)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)， 導(dǎo)致宿主沒(méi)有足夠能力清除大量腫瘤細(xì)胞，此即導(dǎo)致宿主沒(méi)有足夠能力清除大量腫瘤細(xì)胞，此即 腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的漏逸漏逸” 3 3 腫瘤細(xì)胞低表達(dá)腫瘤細(xì)胞低表達(dá)FasFas或高表達(dá)抗凋亡基因或高表達(dá)抗凋亡基因 逃避逃避CTL/NKCTL/NK細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡，利于腫瘤細(xì)胞異常細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡，利于腫瘤細(xì)胞異常 增殖。增殖。 4 4

34、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子 如如TGFTGF、ILIL1010等細(xì)胞因子，直接或間接抑等細(xì)胞因子，直接或間接抑 制抗腫瘤免疫效應(yīng)。制抗腫瘤免疫效應(yīng)。 1 1、機(jī)體免疫功能低下（、機(jī)體免疫功能低下（T T細(xì)胞抑制、細(xì)胞抑制、APCAPC功能缺陷等）功能缺陷等） 2 2、腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用（效應(yīng)性、腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用（效應(yīng)性 免疫細(xì)胞功能障礙或調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加）免疫細(xì)胞功能障礙或調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加） 二、與免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制 某些腫瘤細(xì)胞可分泌某些腫瘤細(xì)胞可分泌TGFTGF 、ILIL1010等免疫抑制因等免疫抑制因 子，從而抑制機(jī)體

35、抗腫瘤子，從而抑制機(jī)體抗腫瘤 免疫的產(chǎn)生。免疫的產(chǎn)生。 或機(jī)體自身免疫系統(tǒng)功能或機(jī)體自身免疫系統(tǒng)功能 低下（如艾滋病患者或器低下（如艾滋病患者或器 官移植后等）官移植后等） 機(jī)體免疫功能低下機(jī)體免疫功能低下 1 DC1 DC功能缺陷功能缺陷 2 2 效應(yīng)性效應(yīng)性T T細(xì)胞功能障礙細(xì)胞功能障礙 3 3 調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加 腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用 DCDC功能缺陷：功能缺陷： 1 1）DCDC數(shù)量減少數(shù)量減少 2 2）DCDC分化成熟障礙分化成熟障礙 3 3）DC DC 抗原提呈能力下降抗原提呈能力下降 4 4）調(diào)節(jié)性）調(diào)節(jié)性

36、DCDC的產(chǎn)生的產(chǎn)生 效應(yīng)性效應(yīng)性T T細(xì)胞活化受阻或功能缺陷細(xì)胞活化受阻或功能缺陷 1 1）T T細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD3 CD3 鏈缺失鏈缺失 2 2）信號(hào)通路異常，導(dǎo)致合成細(xì)胞因子能力下降）信號(hào)通路異常，導(dǎo)致合成細(xì)胞因子能力下降 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞數(shù)量增加細(xì)胞數(shù)量增加 1 1）直接抑制效應(yīng)性）直接抑制效應(yīng)性T T細(xì)胞細(xì)胞 2 2）分泌抑制性細(xì)胞因子，間接抑制其它免疫細(xì)）分泌抑制性細(xì)胞因子，間接抑制其它免疫細(xì) 胞功能胞功能 CD4+CD25+, Foxp3+ Secreting IL-10, TGF- Contact inhibition CD25 CTLA-4 GITR CD4+CD2

37、5+ Regulatory T cell 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Regulatory T cells） HPCCMPIMC Macrophages Dendritic cells Granulocytes MDSC 腫瘤腫瘤 感染感染 外傷外傷 自身免疫疾病自身免疫疾病 器官移植器官移植 。 MDSC: Myeloid-derived suppressor cell 強(qiáng)大而廣譜的免疫抑制功能 Science 2008 (Modified ) Treg 強(qiáng)大而廣譜的免疫 抑制功能 Nave miceB16-F10 Tumor-bearing mice Gr1 CD11b MDSC expansion

38、in tumor-bearing mice How does MM evade the immune response? myeloma cancer cell Broken up to release antigens APC APC recruits CTL specific for myeloma Ag T T T T T T cells recognise and destroy other cancer cells MM cell release factors which turn off T cells 腫瘤抗原腫瘤抗原 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 腫瘤的免疫逃逸機(jī)

39、制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷和治療 主要內(nèi)容 腫瘤免疫診斷腫瘤免疫診斷：通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物或其它免疫學(xué)：通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物或其它免疫學(xué) 指標(biāo)，對(duì)腫瘤進(jìn)行輔助診斷，或判斷患者免疫功能指標(biāo)，對(duì)腫瘤進(jìn)行輔助診斷，或判斷患者免疫功能 狀態(tài)及預(yù)后。狀態(tài)及預(yù)后。 臨床意義：臨床意義： 1) 1)早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤 2) 2) 提示腫瘤發(fā)生部位或組織來(lái)源提示腫瘤發(fā)生部位或組織來(lái)源 3 3）鑒別腫瘤惡性程度）鑒別腫瘤惡性程度 4 4） 檢測(cè)治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)檢測(cè)治療效果及腫瘤復(fù)發(fā) 腫瘤免疫診斷腫瘤免疫診斷 ELISAELISA: : 血液或體液中可溶性免疫學(xué)指標(biāo)血液或體液中可