醫(yī)學(xué)交流課件：持續(xù)治療慢性鼻部炎癥

1、1 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考 主要內(nèi)容 AR的流行病學(xué)與發(fā)病機制 幾種常見AR藥物的比較及布地奈德的優(yōu)勢 關(guān)于用法用量的討論(從AR共患病和指南的角度分析適宜 用法用量的重要性) 提高病人的依從性 2 什么是變應(yīng)性鼻炎？ 變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis, AR）,即過 敏性鼻炎，是機體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介 導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。 3 變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南，中國臨床醫(yī)生2010年第38卷第6期(總467) AR的主要癥狀 噴嚏 鼻溢液 鼻充血 眼瘙癢 鼻瘙癢 Zhang Y, et al. Allergy Asthma immunol Res. 2014; 6(2):

2、 105-113; 王琪.中國醫(yī)藥指南.2007，79-80. 眼發(fā)紅 流淚 鼻塞 4 AR的分類 間歇性AR 持續(xù)性AR 癥狀：4天每周， 或連續(xù)4周 癥狀4天每周， 或連續(xù)4周 輕度AR 中、重度AR 癥狀持續(xù)時間 對生活質(zhì)量的影響 癥狀較輕，對生活質(zhì) 量未產(chǎn)生影響 癥狀明顯或嚴重，對 生活質(zhì)量產(chǎn)生影響 A R 過敏性鼻炎的分類 Zhang Y, et al. Allergy Asthma immunol Res. 2014; 6(2): 105-113. 5 中國AR的流行病學(xué) 目前已公布的中國成人和兒童過敏性鼻炎的發(fā)病率數(shù)據(jù) Zhang Y, et al. Allergy Asthma

3、 immunol Res. 2014; 6(2): 105-113. 6 間歇性AR 56% 持續(xù)性AR 44% 中國AR的流行病學(xué) 成人AR中有26%診斷為持續(xù)性AR； 74%診斷為間歇性AR 發(fā)病率與職業(yè)相關(guān)，農(nóng)民較共它職業(yè) 有更高的發(fā)病率 不同地區(qū)過敏原不同 間歇性AR 74% 持續(xù)性AR 26% 成人AR 兒童AR 兒童AR中有44%診斷為持續(xù)性AR; 56%診斷為間歇性AR 男孩發(fā)病率高于女孩 年齡小（68歲）的發(fā)病率高于年齡稍大 （1315歲）的 Zhang Y, et al. Allergy Asthma immunol Res. 2014; 6(2): 105-113. 7 A

4、R的發(fā)病機制 Okubo K, et al. Allergology International. 2011; 60: 171-189 肥大細胞 黏膜肥大細胞 抗原感覺神經(jīng) 噴嚏中樞打噴嚏 分泌中樞 組胺 抗體 結(jié)締組織 肥大細胞 B淋巴細胞 Th2淋巴細胞 促炎癥細 胞聚集因 子釋放 炎癥細胞浸潤 抗體產(chǎn)生 上皮細胞 內(nèi)皮細胞 成纖維細胞 嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及淋巴細胞 炎癥 介質(zhì) 釋放 炎性 黏膜 腫脹 鼻塞 腺體 血管 高度分泌 收縮 滲出與腫脹 鼻塞 鼻液溢 非特異性高 敏感性 反復(fù)發(fā)作 不可逆的黏 膜肥大 前期反應(yīng) 后期反應(yīng) AR的發(fā)病機制 AR炎癥的兩個階段：

5、1.早期階段：炎癥介質(zhì)組胺的釋放 2.晚期階段：哮酸性粒細胞和淋巴細胞等免疫細胞浸潤鼻腔 黏膜。 劉樺.首都醫(yī)藥.2006，45-46 炎癥是AR發(fā)病機制的核心 9 幾種AR常用藥物的比較和特點 類 型代表藥物特 點 減充血劑麻黃堿擬交感活性，引起鼻粘膜血管收縮而緩解鼻充血以及 阻塞癥狀。可能導(dǎo)致藥物性鼻炎，連續(xù)應(yīng)用幾天后引 起鼻腔充血和水腫，一般使用時間為35天，最好不 要超過3天。 皮質(zhì)激素類布地奈德作用于炎癥早期和晚期。 治療鼻腔阻塞的一線用藥。 降低內(nèi)皮和上皮細胞的通透性；升高交感神經(jīng)的血管 緊張度；降低粘液腺對膽堿刺激的反應(yīng)性；降低鼻腔 黏膜的高反應(yīng)性。 肥大細胞穩(wěn)定劑色苷酸鈉穩(wěn)定肥

6、大細胞抑制組胺和其他炎癥介質(zhì)的釋放。緩解 噴嚏、鼻溢液、鼻充血和鼻癢，不能緩解眼睛癥狀， 一般為預(yù)防性用藥，一般一天使用46次，患者依從 性差 抗膽堿藥異丙托溴銨阻斷副交感神經(jīng)介尋的鼻液分泌過多。 鼻溢液為主要癥狀時的一線治療用藥，但不能改善鼻 充血、噴嚏、鼻癢等癥狀。 抗組胺藥非索非那定、地氯 雷他定、阿司咪唑、 左西替利嗪 作用于炎癥早期階段。 有效改善鼻漏、鼻癢、噴嚏及相關(guān)的咽喉、眼部癥狀， 但對鼻充血無效 白三烯受體拮抗劑齊留通、孟魯司特主要用于治療哮喘，用于鼻炎的療效仍在研究中，對 改善癥狀有效，緩解鼻充血、鼻漏和噴嚏 免疫接種和抗IgE抗體奧佐馬單抗顯著降低IgE濃度，改善過敏癥狀

7、 劉樺.首都醫(yī)藥.2006，45-46 10 不同AR藥物及給藥途徑對AR癥狀 的緩解作用 噴 嚏鼻 溢鼻 塞鼻 音眼部癥狀 組胺H1受體拮抗劑 口服+ 鼻內(nèi)+0 滴眼0000+ 糖皮質(zhì)激素 鼻內(nèi)+ 色酮類 鼻內(nèi)+0 滴眼0000+ 減充血劑 鼻內(nèi)00+00 口服00+00 抗膽堿藥0+000 抗白三烯藥0+0+ BSACI guidelines 2008. 11 糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機制 對炎癥階段1，2均有效，并且是第2階段最有效 的藥物1。 通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用2 1.劉樺.首都醫(yī)藥.2006，45-46; 2.杜臻雁.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2006,86(35):2512-2515 靶

8、細 胞 Y Y Y Y GR GC += 靶細 胞 Y Y Y Y 靶細胞 GC與GR結(jié)合 12 糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機制 杜臻雁.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2006,86(35):2512-2515 Y Y Y GR GR GR 777個氨基酸 742個氨基酸 GR有兩種，其中GR可能形成同 源二聚體與DNA結(jié)合，也可以和 GR形成異源二聚體，干擾GR的 功能，但不和任何配基結(jié)合。 GC主要是與GR結(jié)合而發(fā)揮生物 學(xué)效應(yīng)。 GR：皮質(zhì)激素受體 N端中間端 C端 與核因子B（NF- B ）、活化蛋白- 1等轉(zhuǎn)錄因子之間 蛋白-蛋白相互作 用有關(guān)。 高度保守的DNA結(jié)合部位，包 含了兩個鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)，對于

9、受 體的二聚化和與DNA序列結(jié)合 非常重要 激素配體結(jié)合位點， 同時也是GR未激 活時與熱休克蛋白 （HSP）結(jié)合的位 點 糖皮質(zhì)激素類藥物的抗炎作用機制 杜臻雁.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2006,86(35):2512-2515 糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制：1.基因水平的調(diào)控；2.非基因水平的調(diào)控 抗炎基因炎癥基因 轉(zhuǎn)錄 (+)(-) 抗炎蛋白 mRNA 翻譯 抗炎蛋白炎癥蛋白、趨化因子 酶類、黏附分子 炎癥蛋白 mRNA 轉(zhuǎn)錄 翻譯 (+) MPK-1 基因表達 (-) 基因水平的調(diào)控非基因水平的調(diào)控 ATP Ca2+ (-) Cl- 黏膜水腫 (+) eNOS EGF (+) PLA2 花生四烯酸

10、 (-) GC GC Y Y GR (+)(-) (-) (+) (+) 14 布地奈德有較高的氣道滯留率 特性 水溶性 (g/ml)1 氣道滯留率 （%）1 親脂性 (k(0)BUD=1)1 相對結(jié)合親和力2# 分布容積 (L/kg)2 清除率 (L/min)2 半衰期 (h)2 布地奈德 高 (14) 較高（34%） 1 中 (258) 2.7 1.3 2.3 糠酸莫米松 低 (0.1) 較低（13%） 2.0 高 (1235) NA NA 5.8 丙酸氟替卡松 低 (8h 糠酸莫米松 體外研究顯示， 布地奈德可快速溶解于氣道，僅需6min Edsbcker S, et al. Basic

11、 108:S147-336 指南推薦 ARIA pocket reference， WHO，2008 21 J. Bousquet, Allergy 2008: 63: 990996 指南推薦 國外指南 ARIA(WHO)，2010 22 Jan L. Bro_ zek, MD, J Allergy Clin Immunol,2010;126:466-76 指南推薦 IPCRG(英國)，2006 23 David Pricea, Primary Care Respiratory Journal (2006) 15, 5870 指南推薦 24 Kimihiro Okubo, Allergolog

12、y International. 2011;60:171-189 指南推薦 中國變應(yīng)性鼻炎 診斷和治療指南， 2009 兒童變應(yīng)性鼻炎診 斷和治療指南， 2010 25 變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2009年，武夷山，中華耳鼻喉頭頸外科雜志2009年12月第44卷第l2期 兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010年，重慶)，中華耳鼻喉頭頸外科雜志2011年1月第46卷第1期 變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南，中國臨床醫(yī)生2010年第38卷第6期(總467) 中國變應(yīng)性鼻炎 診斷和治療指南， 2010 指南中有關(guān)用法用量的推薦 ARIA/IPCRG/日本 對于輕度持續(xù)性AR，用藥24周緩解癥狀，癥狀緩解后持

13、續(xù)用藥1個月。 對于中重度持續(xù)性AR，首選INS(鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素)24周緩解癥狀，癥 狀緩解后持續(xù)用藥1個月。對于間斷性AR，用藥24周后，逐步減量。 1個月2個月 持續(xù)性AR 間斷性AR 緩解癥狀持續(xù)用藥1個月 緩解癥狀 逐步減量 GC用藥時間軸 26 2. Allergology International. 2011;60:171-1891. J. Bousquet, Allergy 2008: 63: 990996 3. Kimihiro Okubo, Allergology International. 2011;60:171-189 1，2，3 不正確的用法用量可能會導(dǎo)致哪些問題？

14、 AR需得到規(guī)范有效的治療，如果治療不當可能會引起以 下疾?。?1.慢性咳嗽 2.哮喘 3.鼻竇炎 27 Gorssman J, et al. One airway, one disease. Chest, 1997, 111: 11S-16S. AR與慢性咳嗽 有季節(jié)性過敏性鼻炎的花粉敏感性人群有辣椒素咳嗽敏感性，即使是 在非花粉季節(jié)1。 鼻炎是成人咳嗽的獨立風(fēng)險因素2 1.Pecova R. Journal of physiology and pharmacology, 2005, 56, 171-178. 2.Guerra S. Allergy, 2005, 60(3): 343-349

15、. 28 AR與哮喘 60%-78%的哮喘患者同時患有過敏鼻炎，20%-38%的過敏鼻炎患者 會進展為哮喘1。 患有持續(xù)性和嚴重鼻炎的患者更易患哮喘2 1. Gorssman J, et al. One airway, one disease. Chest, 1997, 111: 11S-16S ；2. Bousqu J.ARIA 2010 29 AR與鼻竇炎 AR本身并不致命，但它是哮喘重要的獨立危險因素，又是導(dǎo)致和加 重鼻竇炎等病癥的原因。AR的存在會使CRS的病因和發(fā)病機制更加 復(fù)雜，并可增加CRS的冶療難度，影響CRS的預(yù)后，AR與鼻竇炎同 時發(fā)生率為25%70%，在40%67%的CR

16、S患者中，鼻變態(tài)反應(yīng)是 潛在因素，常年性AR患者，鼻竇炎發(fā)生率為32%，慢性鼻竇炎鼻息 肉患者中60.4%伴有不同程度的變應(yīng)性癥狀和體征，25.3%的患者 合并AR，2.1%合并支氣管哮喘。 馬恩明.中國醫(yī)刊. 2011, 46(9):17-20 30 小 結(jié) 布地奈德通過抑制炎癥途徑而發(fā)揮療效，其獨特的藥理特性決定了它 的在臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。 AR與多種疾病相關(guān)，需規(guī)范治療，保證足時足量用藥。 長期用藥，由此而引發(fā)的 患者用藥依從性的思考 31 老生常談的問題 1. Lexmuller K. Drug Metab. Dispos 2007; 35(10):1788-1796. 2. Szefl

17、er SJ. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:S26-S31. 1,2 依從性是影響患者治療效果的重要因素 患者對藥物依從性高低會影響藥物療效、生存質(zhì)量、疾病進程及終點事件發(fā)生 率1。 每年有多達11%的入院治療，40%的療養(yǎng)院入院，以及大約十二萬五千例的死 亡都是由于不遵守藥物治療方案造成的2。 美國藥劑師協(xié)會 不依從病患的醫(yī)療費用很容易每年浪費數(shù)百億美元的支出在本不必要產(chǎn)生的并 發(fā)癥和住院治療上2。 賓夕法尼亞州費城杰弗遜醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生政策部主席Nash 假如我們能夠提高病人的依從性，那么不管最終什么樣的醫(yī)療改革會通過，我 們都 將會在已經(jīng)開始的改革路上很好的

18、鞏固這個醫(yī)療保健體系2。 Nash 藥物不會在病人不服用的情況下起作用2。 美國衛(wèi)生總署署長Koop 1.段紅良.臨床合理用藥.2014,7(6A):39；2.科瑞恩.糖尿病天地.臨床刊.2010,4(2):52-55 32 鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素患者用藥依從性現(xiàn)狀 依從性隨用藥時間的延長而降低（第一周全部在90%以上，第 四周降到20%50%），口服片劑依從性最高、滴鼻劑次之，噴霧 劑最低1。（AR患者） 與文化程度呈正相關(guān)、與年齡呈負相關(guān)、與用藥時間呈負相關(guān)2 （AR患者） 長期吸入激素的依從性為36%，顯著低于口服藥物的依從性 70%，隨著吸入激素的每天吸入次數(shù)和每次吸入噴數(shù)的增加，依從 性降低

19、，閱讀GINA手冊后，依從性提高到53%3。（AS患者） 1.鄧國蘭.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2004,25(10):1176；2.徐偉蓮.齊魯護理雜志.2013,19(11):56-57 3.林健濂.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志.2004,10(3):237-239 33 依從性差的原因分析 費用較高，難以 承受（37.5%） 忘記備藥 或帶藥（19.2%） 擔心負作用 （19.2%） 認為使用其他藥物 可以緩解（18.6%） 吸入裝置操作 繁鎖（5.5%） 哮喘患者吸入性糖皮質(zhì)激素治療依從性差的原因 謝章輝.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥.2009,5(5):97-98 34 如何提高患者的用藥依從性？ 提醒：短

20、信，自動語音郵件、電子警報、會說話的藥瓶（MedivoxRx公司）、Med- eMonitor系統(tǒng)（InforMedix公司，美國馬里蘭州洛克威爾）1,藥物小貼士2 患者教育：護理訓(xùn)練課程（告知患者正確的用藥方法及不依從用藥帶來的后果，提高 患者對疾病與藥品的認識，提高患者治愈疾病的信心）、輔助教具（向患者演示藥品 對疾病的改善情況、特殊劑型的用藥方法）1；示范正確的操作（教育患者家屬，示范 正確用法，或者是通過繪圖，視頻等方式向患者及家屬演示特殊給藥方式的正確操作） 完善醫(yī)療保險制度，貫徹國家基本藥物制度，降低藥品價格，減輕患者經(jīng)濟負擔3 1.科瑞恩.糖尿病天地. 臨床刊.2010,4(2)

21、:52-55；2.段紅良.臨床合理用藥.2014,7(6A):39 3.張清霞.河北醫(yī)藥.2014,36(12):1880-1881 “任何新方法都是有益的，但是沒有靈丹妙藥，也沒有任何東西可以取 代這個基本要素花時間向病人解釋清楚為什么給他開這些藥物1?！?Nash 35 總 結(jié) 炎癥是AR發(fā)病機制的核心； 布地奈德獨特的藥理學(xué)特性使在AR的治療中具有優(yōu)勢，并受到多國 指南的推薦； AR存在多種共患病，規(guī)范治療是關(guān)鍵，對于持續(xù)性AR，用藥應(yīng)達2個 月； 提高患者依從性的關(guān)鍵在于向患者解釋清楚“為什么” 36 1. Okubo K, et al. Allergology Internation

22、al. 2011; 60: 171-189 2. 劉樺.首都醫(yī)藥.2006，45-46 3. Lexmuller K. Drug Metab. Dispos 2007; 35(10):1788-1796. 10. Allergology International. 2011;60:171-189 9. J. Bousquet, Allergy 2008: 63: 990996 11. Kimihiro Okubo, Allergology International. 2011;60:171-189 5.馬恩明.中國醫(yī)刊. 2011, 46(9):17-20 6.Pecova R. Jour

23、nal of physiology and pharmacology, 2005, 56, 171-178. 7.Guerra S. Allergy, 2005, 60(3): 343-349. 8. Gorssman J, et al. One airway, one disease. Chest, 1997, 111: 11S-16S. 12.科瑞恩.糖尿病天地. 臨床刊.2010,4(2):52-5 1,2 3,4 9-11 5-8 12 4. Szefler SJ. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:S26-S31. 藥品名 通用名：布地奈德鼻噴霧劑 商品名：雷諾考特/Rhinocort 英文名：Budesonide Nasal