軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備

1、第十一章第十一章 軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑 第一節(jié)第一節(jié) 軟軟 膏膏 劑劑 u軟膏劑（Ointments）系指藥物與適宜基質(zhì)均 勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。 n軟膏劑的類(lèi)型按分散系統(tǒng)可分為三類(lèi)，即溶液 型、混懸型和乳劑型。 n糊劑是指含25以上固體藥物的外用半固體制 劑，稠度大于軟膏，遇體溫軟化，所含大量固 體多為吸水性粉末。 u軟膏劑的質(zhì)量要求 應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂在皮膚上無(wú)粗糙感。 有適當(dāng)?shù)恼吵硇?，易涂布于皮膚或粘膜等部位。 性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)酸敗、變質(zhì)等現(xiàn)象。 無(wú)刺激性、過(guò)敏性及其它不良反應(yīng)。 用于創(chuàng)面的軟膏劑還應(yīng)無(wú)菌。 u軟膏劑的基質(zhì) n理想軟膏劑基質(zhì)應(yīng)該是：理

2、想軟膏劑基質(zhì)應(yīng)該是： 性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和其它基質(zhì)混合不發(fā)生配伍 變化，長(zhǎng)期貯存不變質(zhì)。 無(wú)刺激性和過(guò)敏性 稠度適宜，容易涂布 具有一定吸水性，能吸收傷口分泌物。 具有良好的釋藥性。 易于清洗，不污染皮膚和衣物等。 （一）油脂性基質(zhì)（一）油脂性基質(zhì) n一大類(lèi)強(qiáng)疏水性物 n基質(zhì)的特點(diǎn)：潤(rùn)滑、無(wú)刺激性，涂于皮膚上能形成封 閉性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，對(duì)皮膚有保護(hù)、軟化 作用，不易長(zhǎng)菌，適用于表皮增厚、角化、被裂等慢 性皮損和某些感染性皮膚病的早期。但是由于其油膩 性及疏水性大，造成藥物釋放性能差，不易用水洗滌 等缺點(diǎn)，故不適用于有滲出液的皮膚損傷，主要用于 遇水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨(dú)使用。 1烴類(lèi)

3、烴類(lèi) 系從石油蒸餾后得到的多種高級(jí)烴的混合物，其 中大部分屬于飽和烴。 1）凡士林又稱(chēng)軟石蠟 本品性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)臭味，無(wú)毒、 無(wú)刺激性，不會(huì)酸敗，能與多種藥物配伍，特別適用 于遇水不穩(wěn)定的藥物，如抗生素類(lèi)?？蓡为?dú)用作基質(zhì)。 不適宜急性而且有多量滲出液的患處。若在凡士林中 加入適量的羊毛脂、膽固醇或鯨蠟醇等可制成WO 型乳劑基質(zhì)，增加其吸水性能。 2） 固體石蠟 為各種固體飽和烴的混合物，用于調(diào)節(jié)軟 膏的稠度。 3）液狀石蠟 為各種液體烴的混合物，主要用于調(diào)節(jié)軟 膏稠度，在油脂性基質(zhì)或WO型軟膏中用以研磨藥 物粉末以利于與基質(zhì)混合。 2油脂類(lèi)油脂類(lèi) 多來(lái)源于動(dòng)、植物的高級(jí)脂肪酸甘油酯及其混合 物。

4、 3類(lèi)脂類(lèi)類(lèi)脂類(lèi) 系由高級(jí)脂肪酸和高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其 混合物，具有一定的吸水性，多與其它油脂性基質(zhì)合用。 1）羊毛脂 一般是指無(wú)水羊毛脂，吸水性強(qiáng)，可吸收約2倍 其重量的水分，形成WO型乳劑基質(zhì)。常與凡士林合用， 并可改善凡士林的吸水性與穿透性。含30水分的羊毛 脂稱(chēng)為含水羊毛脂。 2）蜂蠟與鯨蠟 蜂蠟主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯，并含少量 的游離醇及游離酸。鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇及少 量游離醇類(lèi)。蜂蠟和鯨蠟均為弱的WO型乳化劑，在O W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性與調(diào)節(jié)稠度的作用。 4硅酮 俗稱(chēng)硅油或二甲基硅油，系有機(jī)硅氧化物的聚 合物，不妨礙皮膚的正常功能，不污染衣物，為較理 想的疏水

5、性基質(zhì)。本品常與其它油脂性基質(zhì)合用制成 防護(hù)性軟膏，用于防止水性物質(zhì)如酸、堿液等對(duì)皮膚 的刺激或腐蝕，也可制成乳劑型基質(zhì)應(yīng)用。本品對(duì)眼 睛有刺激性，不宜做眼膏基質(zhì)。 （二）乳劑型基質(zhì)（二）乳劑型基質(zhì) n乳劑型基質(zhì)分為W/O型和O/W型兩類(lèi)。W/O型乳劑基 質(zhì)被稱(chēng)為“冷霜”。O/W型乳劑基質(zhì)被稱(chēng)為 “雪花 膏”。 n一般乳劑型基質(zhì)特別是O/W型乳劑基質(zhì)軟膏中藥物的 釋放和透皮吸收較快，但是，當(dāng)O/W型基質(zhì)用于分泌 物較多的皮膚病，如濕潤(rùn)性濕疹時(shí)，其所吸收的分泌 物可重新進(jìn)入皮膚而使炎癥惡化。通常乳劑型基質(zhì)適 用于亞急性、慢性、無(wú)滲出液的皮膚損傷和皮膚瘙癢 癥，忌用于糜爛、潰瘍、水庖及膿庖癥。 n

6、由于O/W型基質(zhì)常需加入防腐劑，保濕劑（甘油、丙 二醇、山梨醇等）。遇水不穩(wěn)定的藥物如金霉素、四 環(huán)素等不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。 n乳劑型基質(zhì)常用的油相：硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級(jí) 脂肪酸，可加入液狀石蠟、凡士林或植物油調(diào)節(jié)稠度。 n乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑和穩(wěn)定劑 （1）肥皂類(lèi) 一價(jià)皂 系用鈉、鉀、銨的氫氧化物及硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機(jī) 堿與脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用生成的一價(jià)新生皂，為O/W型乳化劑， 與水相、油相混合形成O/W型乳劑基質(zhì)。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其 中的一部分與堿發(fā)生反應(yīng)生成肥皂，未皂化的硬脂酸作為油相被乳化成 分散相，并可增加基質(zhì)的稠度。涂于皮膚上，在水分蒸發(fā)后留有

7、一層硬 脂酸膜起保護(hù)作用。 此類(lèi)基質(zhì)易被酸、堿、鈣、鎂、鋁等離子或電解質(zhì)破壞，不宜與 酸性或強(qiáng)堿性藥物配伍。一價(jià)皂為陰離子型表面活性劑，忌與陽(yáng)離子型 表面活性劑及陽(yáng)離子藥物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸慶大霉素等。 多價(jià)皂 多價(jià)的金屬皂是W/O型乳化劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁 等。 （2）高級(jí)脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類(lèi) 高級(jí)脂肪醇 常用的有十六醇（鯨蠟醇）及十八醇（硬脂醇）， 為弱的W/O型乳化劑，均不溶于水，但有一定的吸水能力，與油 脂性基質(zhì)如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成 W/O型乳劑基質(zhì)。十六醇及十八醇用于O/W型基質(zhì)的油相中也可 增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。 脂肪醇硫酸酯類(lèi)

8、 常用的有十二醇硫酸酯鈉，又名月桂醇硫酸鈉， 系陰離子型表面活性劑，為優(yōu)良的O/W型乳化劑。能與肥皂、堿 類(lèi)、鈣、鎂離子配伍，但與陽(yáng)離子表面活性劑及陽(yáng)離子藥物如鹽 酸本海拉明、鹽酸普魯卡因等配伍后，基質(zhì)即被破壞。常用的輔 助乳化劑有十六醇及十八醇等。 （3）多元醇酯類(lèi) 硬脂酸甘油酯 本品為單、雙硬脂酸酯的混合物，是一種乳化能 力較弱的W/O型基質(zhì)的乳化劑，與一價(jià)皂或月桂醇硫酸鈉等較強(qiáng) 的O/W型乳化劑合用時(shí)，可增加乳劑型基質(zhì)的穩(wěn)定性。 脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類(lèi) 商品名稱(chēng)為司盤(pán)與吐溫類(lèi)，均為非離 子型表面活性劑，對(duì)粘膜、皮膚的刺激性小，并能與酸性藥物或 電介質(zhì)配伍。司盤(pán)為W/O型乳化劑，吐溫為O

9、/W型乳化劑。吐溫 類(lèi)與堿、金屬鹽類(lèi)、酚類(lèi)及鞣酸均有配伍變化；吐溫還可以降低 某些防腐劑的活性，如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、潔爾滅類(lèi)、苯甲酸類(lèi)， 但可適當(dāng)增加防腐劑的用量予以克服。 （4）聚氧乙烯醚類(lèi) 常用的有平平加 O和乳化劑 OP，前者為脂肪醇聚氧乙烯醚類(lèi)， 后者為烷基酚聚氧乙烯醚類(lèi)。二者均是非離子型表面活性劑，屬 O/W型乳化劑，單獨(dú)使用不能制成穩(wěn)定的乳劑型基質(zhì)，常與其它 乳化劑或輔助乳化劑配合使用。二者均不宜與酚羥基的藥物配伍。 （三）水溶性基質(zhì) n優(yōu)點(diǎn)是釋放藥物較快，無(wú)油膩性，易涂展，對(duì)皮膚及粘膜無(wú)刺激 性，能與水溶液混合并吸收組織滲出液，多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面， 有利于分泌物的排除；也常用作

10、腔道粘膜或防油保護(hù)性軟膏的基 質(zhì)。缺點(diǎn)是潤(rùn)滑性較差。本類(lèi)基質(zhì)中須加保濕劑及防腐劑。 1甘油明膠 系由甘油 （1030）、 明膠（13）加水至 100，加熱制成的。 2纖維素衍生物類(lèi) 常用甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉 （CMCNa）等。CMCNa是陰離子型化合物，遇酸、多價(jià)金 屬離子及陽(yáng)離子型藥物均可形成沉淀，應(yīng)予以避免。 3聚乙二醇（PEG）類(lèi) 做軟膏基質(zhì)時(shí)常將高分子量與低分子量配 合使用，此類(lèi)基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合并易洗除，化學(xué)性 質(zhì)穩(wěn)定也不易酸敗。但由于其較強(qiáng)的吸水性，用于皮膚常有刺激 感，久用可引起皮膚脫水產(chǎn)生干燥感，并能減低酚類(lèi)防腐劑的活 性，使用時(shí)應(yīng)予以注意。 u軟膏劑的

11、制備 軟膏劑的制備方法分為三種：研和法、熔和法 和乳化法。溶液型或混懸型軟膏采用研和法和 熔和法，乳劑型軟膏劑采用乳化法。 1研和法 主要用于半固體油脂性基質(zhì)的軟膏制備。此法適用于小 量軟膏的制備?；烊牖|(zhì)中的藥物常是不溶于基質(zhì)的。方法是先 取藥物與部分基質(zhì)或適宜液體研磨成細(xì)膩糊狀，再遞加其余基質(zhì) 研勻，直到制成的軟膏涂于皮膚上無(wú)顆粒感。 2熔和法 主要用于由熔點(diǎn)較高的組分組成、常溫下不能均勻混合的 軟膏基質(zhì)。此法適用于大量軟膏的制備。方法是先將熔點(diǎn)最高的 基質(zhì)加熱熔化，然后將其余基質(zhì)依熔點(diǎn)高低順序逐一加入，待全 部基質(zhì)熔化后，再加入藥物（能溶者）， 攪勻并至冷凝。含不 溶性藥物粉末的軟膏經(jīng)一

12、般攪拌、混合后尚難制成均勻細(xì)膩的產(chǎn) 品，可通過(guò)研磨機(jī)進(jìn)一步研磨使之細(xì)膩均勻。 3乳化法 是專(zhuān)門(mén)用于制備乳劑型基質(zhì)軟膏劑的方法。將處方中油脂 性和油溶性組分一并加熱熔化，作為油相，保持油相溫度在80 左右；另將水溶性組分溶于水，并加熱至與油相相同溫度，或略 高于油相溫度，油、水兩相混合，不斷攪拌，直至乳化完成并冷 凝。 n乳化法中油、水兩相的混合方法： 兩相同時(shí)摻和，適用于連續(xù)的或大批量的操作。 分散相加到連續(xù)相中，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)。 連續(xù)相加到分散相中，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng)，在混合過(guò)程中可引 起乳劑的轉(zhuǎn)型，從而產(chǎn)生更為細(xì)小的分散相粒子 。 u軟膏劑的質(zhì)合評(píng)價(jià)及包裝貯存 （一）質(zhì)量檢

13、查項(xiàng)目和方法 1粒度 不得檢出大于180m的粒子。 2裝量 照最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 3. 微生物限度 照微生物限度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 4無(wú)菌 除另有規(guī)定外，軟膏劑用于大面積燒傷及嚴(yán)重 損傷的皮膚時(shí)，照無(wú)菌檢查法項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符 合規(guī)定。 5主藥含量 6物理性質(zhì) 1）熔點(diǎn) 一般軟膏以接近凡士林的熔點(diǎn)為宜。 2）粘度與稠度 屬牛頓流體的液體石蠟、硅油，測(cè)定其粘度可控制 質(zhì)量。軟膏劑多屬非牛頓流體，除粘度外，常需測(cè)定稠度，可用 插度計(jì)測(cè)定，插度計(jì)插入樣品以0.1mm的深度為一單位，稱(chēng)為插 入度。一般稠度大的樣品插入度小，稠度小的樣品插入度大。例 如凡土林的插人度在0時(shí)不得小于1

14、00，在37時(shí)不得大于300； O/W型乳劑基質(zhì)的插入度(25）多在200300之間較適宜。 3）酸堿度 一般控制在pH4.48.3。 4）物理外觀(guān) 色澤均勻一致，質(zhì)地細(xì)膩，無(wú)粗糙感，無(wú)污物。 7刺激性 考察軟膏對(duì)皮膚、粘膜有無(wú)刺激性或致敏作用。 8. 穩(wěn)定性 可采用加速試驗(yàn)法，將軟膏均勻裝入密閉容器中填滿(mǎn)，分別置 恒溫箱(391）、室溫（253）及冰箱（52 ） 中至少貯存l3個(gè)月，檢查其稠度、酸堿度、形狀、均勻性、霉 敗等現(xiàn)象及藥物含量的改變等。 乳膏劑應(yīng)進(jìn)行耐熱、耐寒試驗(yàn)，將供試品分別置于55 恒溫6小 時(shí)及-15放置24小時(shí)，應(yīng)無(wú)油水分離。一般W/O型乳劑基質(zhì)耐 熱性差，油水易分層，O

15、/W型乳劑基質(zhì)耐寒性差，質(zhì)地易變粗。 9藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定方法 1）體外試驗(yàn)法 有離體皮膚法、半透膜擴(kuò)散法、凝膠擴(kuò)散法和微生物 擴(kuò)散法等。 2）體內(nèi)試驗(yàn)法 將軟膏涂于人體或動(dòng)物的皮膚上，經(jīng)一定時(shí)間后進(jìn) 行測(cè)定。 （二）軟膏劑的包裝貯存 1包裝材料與方法 n大量生產(chǎn)均采用軟膏管包裝，常用有錫管、鋁管或塑料管等。 2貯存 n包裝好的軟膏劑一般在常溫下避光、密閉條件貯存，溫度不宜過(guò) 高或過(guò)低，以免基質(zhì)分層或藥物降解而影響均勻性和療效。 第二節(jié) 眼膏劑與凝膠劑 一、眼膏劑 n眼膏劑（Eye ointments）系指藥物與適宜基質(zhì) 制成的專(zhuān)供眼用的滅菌軟膏劑。 n特點(diǎn)：與滴眼劑相比，具有療效持久

16、、能減輕 眼瞼對(duì)眼球的摩擦等。也可用于對(duì)水不穩(wěn)定的 藥物。 常用基質(zhì)：黃凡土林、液狀石蠟和羊毛脂的混合 物，其用量比例為8：1：1 。 n眼膏劑的制備 n制備方法與軟膏劑基本相同，但必須在清潔、滅菌的 環(huán)境下進(jìn)行，嚴(yán)防微生物的污染?；|(zhì)應(yīng)融化后濾過(guò)， 并經(jīng)150滅菌至少1小時(shí)。所用容器與包裝材料均應(yīng) 嚴(yán)格滅菌，避免染菌而導(dǎo)致眼睛感染。 n眼膏劑中所用的藥物，能溶于基質(zhì)或基質(zhì)組分者可制 成溶液型眼膏劑；不溶性藥物應(yīng)先研成極細(xì)粉末，并 通過(guò)九號(hào)篩，將藥粉與少量基質(zhì)或液狀石蠟研成糊狀， 再與基質(zhì)混合制成混懸型眼膏劑。 二、凝膠劑 凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸的稠厚 液體或半固體制劑。

17、l凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)。局部應(yīng)用的 凝膠劑系單項(xiàng)分散系統(tǒng)，又分為水性凝膠劑和油性凝 膠劑。 n常用基質(zhì) n水性凝膠劑的基質(zhì)一般由西黃是芪膠、明膠、淀粉、纖維素衍生 物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝 膠劑的基質(zhì)常由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、 鋅皂構(gòu)成。 n水性凝膠劑：常用的有卡波姆、海藻酸鈉和纖維素衍生物等。大 多在水中溶脹成水凝膠而不溶解。本類(lèi)基質(zhì)制成的凝膠劑一般具 有易涂展、洗除，無(wú)油膩感，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正 常功能，稠度小而利于藥物釋放等特點(diǎn)，缺點(diǎn)是潤(rùn)滑作用差，易 失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。 1卡波姆 系由丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，商 品名為卡波普。本品是一種引濕性很強(qiáng)的白色松散粉末?？梢?在水中迅速溶脹，但不溶解。當(dāng)用堿中和時(shí)，隨大分子的不斷溶 解，粘度逐漸上升，在低濃度時(shí)形成澄明溶液，濃度較大時(shí)形成 半透明的凝膠，本品制成的基質(zhì)無(wú)油膩感，使用潤(rùn)滑舒適，特別 適宜于治療脂溢性皮膚病。 2纖維素衍生物 某些纖維素衍生物可在水中溶脹或溶解為膠 性物，調(diào)節(jié)適宜的稠度可形成水溶性軟膏基質(zhì)。常用的品種有甲 基纖維素（MC）和羧甲基纖維素鈉(CMCNa)， 兩者常用的濃 度為26。 n水凝膠劑的制備