氨基糖苷類(lèi)抗生素(ZHT)

1、南華大學(xué)教案授課題目（章節(jié)或主題）第四十一章 氨基糖苷類(lèi)抗生素授課時(shí)間 年 月 日第 周星期 第 節(jié)第 次課授課時(shí)數(shù)2學(xué)時(shí)教學(xué)課型 理論課 實(shí)驗(yàn)課 習(xí)題課 討論課 實(shí)習(xí)（踐）課 其它教學(xué)目標(biāo)與要求：1. 掌握氨基糖苷類(lèi)抗生素的共性；鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星的作用特點(diǎn)。2. 了解其他氨基糖苷類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)主要知識(shí)點(diǎn)、重點(diǎn)與難點(diǎn)：主要知識(shí)點(diǎn)：氨基糖苷類(lèi)抗生素的共性教學(xué)重點(diǎn)：氨基糖苷類(lèi)抗生素的抗菌作用機(jī)制、不良反應(yīng)；鏈霉素、慶大霉素等的作用特點(diǎn)教學(xué)難點(diǎn)：氨基糖苷類(lèi)抗生素的抗菌作用機(jī)制及耐藥機(jī)制教學(xué)過(guò)程設(shè)計(jì)（包括講授內(nèi)容、教學(xué)方法、時(shí)間分配、教學(xué)媒體選用、板書(shū)、互動(dòng)設(shè)計(jì)等）：大

2、課講授，使用多媒體課件一、概述：藥物發(fā)展史（5分鐘）二、 共性（50分鐘）1. 來(lái)源化學(xué)結(jié)構(gòu)2. 抗菌作用及機(jī)制 3. 耐藥機(jī)制：產(chǎn)生修飾氨基糖苷類(lèi)的鈍化酶；膜通透性的改變；靶位的修飾。4. 體內(nèi)過(guò)程：吸收；分布；代謝與排泄。 5. 臨床應(yīng)用6. 不良反應(yīng)：耳毒性；腎毒性；神經(jīng)肌肉麻痹；過(guò)敏反應(yīng)。三、常用的氨基糖苷類(lèi)抗生素（25分鐘）1. 鏈霉素：重點(diǎn)介紹臨床應(yīng)用2. 慶大霉素：重點(diǎn)介紹臨床應(yīng)用 3. 阿米卡星：重點(diǎn)介紹臨床應(yīng)用 4. 奈替米星 四、小結(jié)、布置思考題（10分鐘）教學(xué)小結(jié)、復(fù)習(xí)思考及作業(yè)題布置：教學(xué)小結(jié)： 復(fù)習(xí)思考題：1. 什么叫氨基糖苷類(lèi)抗生素？常用的藥物有哪些？2. 鈍化酶？

3、 3. 試述氨基糖苷類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺類(lèi)合用時(shí)抗菌作用增強(qiáng)的藥理學(xué)基礎(chǔ)。4. 試述氨基糖苷類(lèi)共同的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)，與藥物應(yīng)用及毒性關(guān)系如何？5. 氨基糖苷類(lèi)不良反應(yīng)有哪些？為防止或減少發(fā)生應(yīng)注意哪些？第四十一章 氨基糖苷類(lèi)抗生素【藥物發(fā)展史】由于青霉素類(lèi)對(duì)g-菌感染所致疾病無(wú)能為力，人們開(kāi)始研發(fā)對(duì)這類(lèi)細(xì)菌有效的藥物。1943年，waksman從灰鏈霉菌發(fā)酵液獲得鏈霉素，是最早用于臨床的氨基糖苷類(lèi)抗生素。1957年，日本梅澤濱夫從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為解決卡那霉素耐藥菌株的問(wèn)題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行改造，開(kāi)發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥 1963年，人們從

4、小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類(lèi)物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性，應(yīng)用比較廣泛 1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷類(lèi)抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒(méi)有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類(lèi)藥物更加安全。 【藥物分類(lèi)】天然氨基糖苷類(lèi) 來(lái)自鏈霉菌屬：鏈霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大觀霉素 來(lái)自小單胞菌屬：慶大霉素、西索米星、小諾米星、福提米星 半合成氨基糖苷類(lèi)：阿米卡星、奈替米星、異帕卡星、阿貝卡星第一節(jié) 氨基糖苷類(lèi)抗生素共性一、來(lái)源化學(xué)相似氨基苷類(lèi)抗生素是由鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生以及人工半合成的一

5、類(lèi)抗生素，均呈弱堿性。由二個(gè)或三個(gè)氨基糖分子和非糖基部分的苷元通過(guò)氧橋連接而成。呈堿性，在堿性環(huán)境中不易分離，抗菌作用增強(qiáng)，鹽容易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定。二、體內(nèi)過(guò)程相似1. 吸收: 化學(xué)結(jié)構(gòu)中有多個(gè)氨基或胍基的有機(jī)強(qiáng)堿，水溶性大而脂溶性小，口服難吸收，胃腸道吸收2%?？诜笏幬餄舛鹊?，僅用于腸道感染和腸道消毒；肌肉注射吸收完全、迅速，3090min達(dá)到峰濃度。為避免血藥濃度過(guò)高而導(dǎo)致不良反應(yīng)，一般不主張靜脈給藥2. 分布:除鏈霉素外，血漿蛋白結(jié)合率低（卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星鏈霉素尿量每8小時(shí)少于240ml,應(yīng)立即停藥！ 預(yù)防：定期檢查腎功能；避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬(wàn)古

6、霉素、多黏菌素注意：隨著用藥劑量增加，積聚逐漸增加，而排泄卻緩慢，應(yīng)用10天以上易發(fā)生腎毒性。故使用時(shí)應(yīng)注意限速、限量，注意監(jiān)測(cè)腎功能和血藥濃度，如有變化應(yīng)及時(shí)停藥3. 神經(jīng)肌肉麻痹 與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)，可引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭，重癥肌無(wú)力者優(yōu)易發(fā)生，可致呼吸困難引起神經(jīng)肌肉麻痹的程度為：妥布霉素慶大霉素阿米卡星鏈霉素新霉素奈替米星機(jī)制：阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭氨基糖苷類(lèi)與ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與ca2+競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止ca2+參與乙酰膽堿的釋放防治：避免與肌松藥、全麻藥合用，血鈣過(guò)低, 重癥肌無(wú)力者禁或慎用，一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救4. 過(guò)敏反應(yīng)鏈霉素

7、多見(jiàn)表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克、接觸性皮炎等特點(diǎn)：過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高。鏈霉素發(fā)生率僅次于青霉素g，注射前作皮試，陰性者使用防治 ： 皮試 葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素第二節(jié) 常用氨基苷類(lèi)抗生素 鏈霉素本類(lèi)藥中第一個(gè)用于臨床，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥，開(kāi)創(chuàng)了結(jié)核病治療新紀(jì)元。1944年美國(guó)賽爾曼.瓦克斯曼從鏈霉菌中分離得到，是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，其在1952年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?！倔w內(nèi)過(guò)程】1. 口服不易吸收，肌注。2. 有效血濃度可維持6-8小時(shí)。3. 主要分布于細(xì)胞外液，不易透過(guò)血腦屏障。4. 大部分通過(guò)腎小球過(guò)濾 ?！舅幬锾攸c(diǎn)】 抗菌譜：對(duì)結(jié)核

8、桿菌、g-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效 耐藥性：細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 臨床應(yīng)用:（1）鼠疫、兔熱病首選 （2）結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥 （3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素不良反應(yīng)：耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主），其次為肌毒性過(guò)敏性休克，亦有腎毒性現(xiàn)已少用慶大霉素（gentamicin）從放線菌科單孢子屬發(fā)酵培養(yǎng)液中獲得。堿性化合物，常用硫酸鹽。易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，以水針劑供臨床使用，因價(jià)廉，療效可靠，是目前最常用的氨基糖苷類(lèi)抗生素?！倔w內(nèi)過(guò)程】1. 口服不吸收，肌注或靜脈滴注給藥。慶大霉素有效和安全血藥濃度較低。2. 主要經(jīng)腎排泄，尿中濃度為血藥濃度的10100倍，7

9、0%90%以原形從尿中排出，少部分從膽汁經(jīng)腸排出，膽汁濃度可達(dá)血藥濃度的60%-80%。t1/2約為3h，新生兒排泄慢，t1/2為成人3倍，腎功能不全者t1/2明顯延長(zhǎng)【抗菌作用】慶大霉素抗菌譜較廣，抗菌活性強(qiáng)，是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌藥。廣泛用于治療敏感菌的感染：1. 革蘭陰性桿菌：如變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙雷菌屬等引起的感染；2. 抗銅綠假單胞菌感染；3. 革蘭陽(yáng)性菌：對(duì)金黃色葡萄球菌的作用較強(qiáng)，炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、放線菌屬對(duì)其大多敏感。4. 對(duì)肺炎支原體有抗菌活性。5. 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌對(duì)其不敏感?！灸退幮浴慨a(chǎn)生較慢、不穩(wěn)定，多系暫時(shí)性，停藥一

10、段時(shí)間，可恢復(fù)其敏感性，故療程不宜超過(guò)2周。需長(zhǎng)時(shí)間給藥者，可考慮與妥布霉素、阿米卡星、奈替米星藥物交替使用【臨床應(yīng)用】1. 一般的革蘭陰性桿菌感染-首選。2. 綠膿桿菌-與羥芐西林合用治療銅綠假單胞菌心內(nèi)膜炎，但不宜混合滴注3. 混合感染：與內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合4. 口服作腸道術(shù)前準(zhǔn)備與治療腸道感染；5. 泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染：劑量應(yīng)小6. 局部用于皮膚、粘膜及五官的感染【不良反應(yīng)】1. 腎毒性：最大，最常見(jiàn)，腎功能不良者宜減量使用。不宜與依他尼酸、呋塞米等利尿藥合用，以免增加毒性。2. 耳毒性：2%發(fā)生率，以前庭損害為主，但較鏈霉素為少。也有耳蝸神經(jīng)損害，少數(shù)兒童可發(fā)生遲發(fā)性耳聾，在停藥數(shù)日后發(fā)

11、生，應(yīng)警惕卡那霉素 1. 抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。2. 耐藥性多見(jiàn)，不作為細(xì)菌感染治療的首選藥3. 不良反應(yīng)以耳蝸神經(jīng)損害為多見(jiàn)。4. 臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥 阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin） 抗菌譜為氨基糖苷類(lèi)最廣的，對(duì)鈍化酶最穩(wěn)定。故為目前臨床評(píng)價(jià)較高、使用頻率較多的新抗生素?！倔w內(nèi)過(guò)程】肌肉注射60min內(nèi)達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率很低（3.5%），分布于細(xì)胞外液，不易透過(guò)血腦屏障。以原形經(jīng)尿排出，24h可排出98%，t1/2為2.2h，但腎功能減退時(shí)延長(zhǎng)至56150h。優(yōu)點(diǎn)：1. 對(duì)許多g-菌，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。2

12、. 治療對(duì)其他氨基糖苷類(lèi)耐藥菌株引起的尿路、呼吸道及肺部感染（首選）；銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的敗血癥。3. 與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合可獲協(xié)同作用。 4. 耳腎毒性發(fā)生率較卡那霉素低，聽(tīng)力障礙常見(jiàn)，偶可出現(xiàn)永久性耳聾妥布霉素 抗菌作用、臨床應(yīng)用與慶大霉素相似。主要用于治療綠膿桿菌感染（其作用比慶大霉素強(qiáng)2-4倍，且對(duì)慶大霉素耐藥者有效）各種嚴(yán)重的革蘭氏陰性菌感染，一般不宜首選。 奈替米星 為西素米星半合成氨基甙類(lèi)抗生素，廣譜抗菌。特點(diǎn)：與慶大霉素相似，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無(wú)交叉耐藥，對(duì)不少耐慶大霉素、西素米星或耐青霉素類(lèi)抗生素的金葡菌也有效；耳、腎毒性是氨基糖甙中最低的。 大觀霉素（淋必治）臨床唯一的適應(yīng)癥：是無(wú)并發(fā)癥的淋病-限于對(duì)青霉素、四環(huán)素等耐藥菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病患者。新霉素 （neomycin）耳毒性、腎毒性最大 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者 第三節(jié) 氨基糖苷類(lèi)抗生素的優(yōu)缺點(diǎn)【優(yōu)點(diǎn)】l 抗菌譜廣，對(duì)需氧菌有效，尤其對(duì)需氧g- 桿菌的抗菌作用強(qiáng)l 與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素呈協(xié)同作用，并可與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合使用l 作用于蛋白質(zhì)