丙型肝炎治療新進(jìn)展

1、海南中醫(yī)藥研究所附屬瓊島醫(yī)院肝病中心海南中醫(yī)藥研究所附屬瓊島醫(yī)院肝病中心 丙型肝炎治療新進(jìn)展丙型肝炎治療新進(jìn)展 l HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因是非甲非乙型肝炎的主要病因 l l起病隱匿，臨床表現(xiàn)輕微，常導(dǎo)致慢性肝炎。起病隱匿，臨床表現(xiàn)輕微，常導(dǎo)致慢性肝炎。 l l全球約全球約1.7億人感染過億人感染過HCV l l1%2%的美國人有的美國人有HCV感染感染 l l我國乙型肝炎仍占大多數(shù)我國乙型肝炎仍占大多數(shù) l lHBV重疊重疊HCV感染的臨床表現(xiàn)及病理改變更感染的臨床表現(xiàn)及病理改變更 加嚴(yán)重加嚴(yán)重 概述概述 HCV的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) l 70年代中期發(fā)現(xiàn)為非甲非乙型肝炎年代中期發(fā)現(xiàn)為非甲非乙

2、型肝炎 l l 約約2/3輸血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所輸血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所 致致 l l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型確定是由病黑猩猩非甲非乙型肝炎模型確定是由病 毒毒 引起引起 l l 病毒生物學(xué)分子特性與黃病毒相似，后被命病毒生物學(xué)分子特性與黃病毒相似，后被命 名名 為為HCV HCV基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu) 5NC 3010-3033aa 3NC 341nt 2 7 . 4 3 n t (A)nor )n CE1E2/N S1 P7 NS2 NS3NS4A BNS5A B 衣殼 高變區(qū) 包膜 疏水膜 解旋酶 疏水 膜蛋白 RNA多聚酶 蛋白 蛋白 蛋白 HCV基因結(jié)構(gòu)模擬

3、圖基因結(jié)構(gòu)模擬圖 l 3NCR-高度變異、Poly(u)、Poly(u/c)及98個(gè) 堿基高度保守區(qū)組成 l 5NCR-340核苷酸組成，形成一個(gè)環(huán)柄桿結(jié) 構(gòu)(stem-loop) l兩端中間為開放讀框(ORF)-9000個(gè)核苷酸 l E1編碼的糖蛋白可能不是單一蛋白，而有二 種或更多 l 3端的ORF編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白，至少包括6種 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多種RNA聚合 酶及調(diào)節(jié)肽等 l 4a基因產(chǎn)生的調(diào)節(jié)肽具有多種功能 HCV基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性 E1區(qū)域，又稱第一高變區(qū)區(qū)域，又稱第一高變區(qū)(Hypervariable region,HVR1)90nt 有些病毒存在著第二高變區(qū)有些病毒存在著

4、第二高變區(qū)(HVR2)，即在，即在 E2/NS1區(qū)域近區(qū)域近3-末端處末端處21nt 基因型(Genotype) Okamoto-1,2,3,4型 Enomoto-PT,K1,K2a,K2b型 Simmonods-1a,1b,2a,2b型 l HCV至少存在至少存在6個(gè)基因型個(gè)基因型 l HCV亞型已超過亞型已超過50個(gè)，最常見的為個(gè)，最常見的為1a,1b,2a,2b亞型亞型1,2,3 型及其亞型分布世界各地：型及其亞型分布世界各地： 4型主要分布在非洲，是扎伊爾及埃及的主要基因型型主要分布在非洲，是扎伊爾及埃及的主要基因型 l l 5型是南非的主要基因型型是南非的主要基因型 l l 6型及其

5、亞型主要發(fā)現(xiàn)在亞洲型及其亞型主要發(fā)現(xiàn)在亞洲 HCV慢性感染與體液免疫慢性感染與體液免疫 HCV不能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫不能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫 HCV感染后恢復(fù)期的黑猩猩不能防止感染后恢復(fù)期的黑猩猩不能防止8種同種或種同種或 異種異種HCV再感染再感染 HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次發(fā)生急性丙慢性感染的人或黑猩猩可多次發(fā)生急性丙 肝或異種肝或異種HCV重疊感染重疊感染 HCV誘導(dǎo)的持續(xù)慢性的機(jī)理 宿主因素，如不能誘發(fā)保護(hù)性免疫宿主因素，如不能誘發(fā)保護(hù)性免疫 病毒因素，如病毒變異病毒因素，如病毒變異 與與HCV-RNA整和到宿主基因無關(guān)整和到宿主基因無關(guān) HCV誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)不能預(yù)防誘導(dǎo)的宿

6、主細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)不能預(yù)防 及清除及清除HCV感染感染 HCV準(zhǔn)基因株準(zhǔn)基因株(Quacispecies) 大多數(shù)大多數(shù)RNA病毒在復(fù)制過程中，易出錯(cuò)病毒在復(fù)制過程中，易出錯(cuò) 在同一個(gè)體內(nèi)很難找到完全相同的在同一個(gè)體內(nèi)很難找到完全相同的RNA基因基因 基因之間關(guān)系甚密，這就是所謂準(zhǔn)基因株基因之間關(guān)系甚密，這就是所謂準(zhǔn)基因株 病毒準(zhǔn)基因圍繞主要基因，數(shù)量以主要基因?yàn)橹鞑《緶?zhǔn)基因圍繞主要基因，數(shù)量以主要基因?yàn)橹?感染某一時(shí)期，各基因的分布狀態(tài)代表宿主與病感染某一時(shí)期，各基因的分布狀態(tài)代表宿主與病 毒之間的最佳狀態(tài)毒之間的最佳狀態(tài) 主要基因起主要地位，是由于主要基因復(fù)制率較主要基因起主要地位，是由

7、于主要基因復(fù)制率較 高之故高之故 免疫靶基因不單是主要基因，而是基因的復(fù)合體免疫靶基因不單是主要基因，而是基因的復(fù)合體 RNA病毒基因變異生物學(xué)作用病毒基因變異生物學(xué)作用 免疫逃避作用，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染免疫逃避作用，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染 耐藥病毒株的產(chǎn)生耐藥病毒株的產(chǎn)生 疫苗失敗疫苗失敗 減毒活疫苗恢復(fù)致病性等減毒活疫苗恢復(fù)致病性等 HCV-RNA基因復(fù)雜程度與相關(guān)肝病進(jìn)展有密切基因復(fù)雜程度與相關(guān)肝病進(jìn)展有密切 關(guān)系關(guān)系 準(zhǔn)基因越復(fù)雜，干擾素療效也越差準(zhǔn)基因越復(fù)雜，干擾素療效也越差 HCV準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng)準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng) 宿主體液及細(xì)胞免疫壓力宿主體液及細(xì)胞免疫壓力 病毒復(fù)制出錯(cuò)病

8、毒復(fù)制出錯(cuò) HCVHCV基因變異基因變異 逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊作用逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊作用 HCVHCV持續(xù)感染持續(xù)感染 HCV準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng)準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng) 產(chǎn)生中和抗體產(chǎn)生中和抗體 中和抗體清除病毒的能力極有限中和抗體清除病毒的能力極有限 對所分離的病毒有作用對所分離的病毒有作用 對準(zhǔn)基因復(fù)合體無效對準(zhǔn)基因復(fù)合體無效 HCV中和抗體主要作用部位在中和抗體主要作用部位在HVR1區(qū)區(qū) HVR1基因的變化是體液免疫作用的結(jié)果基因的變化是體液免疫作用的結(jié)果 最近又發(fā)現(xiàn)最近又發(fā)現(xiàn)E2保守區(qū)（保守區(qū)（HVR1外區(qū)域）分離到中外區(qū)域）分離到中 和抗體和抗體 丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室診斷丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室

9、診斷 HCV抗體測定抗體測定 HCV抗體測定的其他試驗(yàn)抗體測定的其他試驗(yàn) 分子生物學(xué)的檢測分子生物學(xué)的檢測 定性試驗(yàn)：定性試驗(yàn)：檢測血清中是否有檢測血清中是否有HCV-RNAHCV-RNA的存在的存在 定量定量HCV-RNAHCV-RNA測定：測定：估計(jì)患者血清中估計(jì)患者血清中HCV-RNAHCV-RNA含量含量 HCV-RNAHCV-RNA基因分型：基因分型：確定確定HCV-RNAHCV-RNA基因性質(zhì)基因性質(zhì) 組織培養(yǎng)分離出的病原體對診斷非常有用組織培養(yǎng)分離出的病原體對診斷非常有用 篩選試驗(yàn)篩選試驗(yàn)HCV抗體測定抗體測定 第一代第一代HCVHCV抗體抗體 抗體檢測用酶免疫測定法（抗體檢測用

10、酶免疫測定法（EIA）-優(yōu)點(diǎn)多，優(yōu)點(diǎn)多， 方便、重復(fù)性好、成本低方便、重復(fù)性好、成本低 EIA-1是用是用HCV-NS4基因段重組抗原，命名為基因段重組抗原，命名為 C100-3-敏感性及特異性均不理想敏感性及特異性均不理想 僅僅80%患者患者HCV抗體陽性抗體陽性 假陽性很高假陽性很高 篩選試驗(yàn)篩選試驗(yàn)HCV抗體測定抗體測定 第二代第二代HCVHCV抗體抗體 EIA-2(1992)試驗(yàn)含有試驗(yàn)含有NS4、核心及、核心及NS3基因抗基因抗 原原-代表了多種抗原代表了多種抗原 敏感性及特異性有改善敏感性及特異性有改善 HCV血清陽轉(zhuǎn)平均窗口期（血清陽轉(zhuǎn)平均窗口期（windowperiods） 明

11、顯縮短明顯縮短 血清陽轉(zhuǎn)的平均時(shí)間血清陽轉(zhuǎn)的平均時(shí)間EIA-周左右周左右 EIA-1-16周周 陽性率為陽性率為95% 篩選試驗(yàn)篩選試驗(yàn)HCV抗體測定抗體測定 第三代第三代HCVHCV抗體測定抗體測定 EIA-3含有重建核心和含有重建核心和NS3抗原及抗原及NS5抗原抗原 敏感性有增加敏感性有增加(97%) 血清陽轉(zhuǎn)時(shí)間為血清陽轉(zhuǎn)時(shí)間為2-3周周 HCV抗體測定的其他試驗(yàn)抗體測定的其他試驗(yàn) 第二代第二代RIBA-RIBA-抗抗HCVHCV補(bǔ)充性試驗(yàn)補(bǔ)充性試驗(yàn) 內(nèi)含抗原與內(nèi)含抗原與EIA-2相同相同 但以免疫印跡形式但以免疫印跡形式 結(jié)果可解釋為陽性、可疑及陰性結(jié)果可解釋為陽性、可疑及陰性 高危

12、人群中的抗高危人群中的抗HCV陽性標(biāo)本，沒有必要行補(bǔ)陽性標(biāo)本，沒有必要行補(bǔ) 充試驗(yàn)充試驗(yàn) 第三代補(bǔ)充試驗(yàn)（第三代補(bǔ)充試驗(yàn)（RIBA-3RIBA-3）其特異性更好）其特異性更好 HCV-RNA定性試驗(yàn)定性試驗(yàn) 逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄PCR RT-PCR方法各家不一，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方法各家不一，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化 有許多因素影響著有許多因素影響著PCR方法，如標(biāo)本處理及儲(chǔ)方法，如標(biāo)本處理及儲(chǔ) 存形式，引物設(shè)計(jì)、擴(kuò)增倍數(shù)、反應(yīng)條件、存形式，引物設(shè)計(jì)、擴(kuò)增倍數(shù)、反應(yīng)條件、 DNA產(chǎn)物的污染、擴(kuò)增后產(chǎn)物檢測系統(tǒng)等產(chǎn)物的污染、擴(kuò)增后產(chǎn)物檢測系統(tǒng)等 嚴(yán)格的質(zhì)控、操作人員的熟練程度尤為重要嚴(yán)格的質(zhì)控、操作人員的熟練程度尤為重要 藥

13、盒并不能完全保證結(jié)果的可靠性藥盒并不能完全保證結(jié)果的可靠性 HCV-RNA定量試驗(yàn)定量試驗(yàn) 估價(jià)血清中估價(jià)血清中HCV-RNA水平水平 反映感染機(jī)體的病毒復(fù)制率及清除率反映感染機(jī)體的病毒復(fù)制率及清除率 在未治療的慢性丙肝機(jī)體內(nèi)病毒負(fù)荷相對穩(wěn)定在未治療的慢性丙肝機(jī)體內(nèi)病毒負(fù)荷相對穩(wěn)定 目前有二種方法可定量目前有二種方法可定量HCV-RNA水平，即靶擴(kuò)水平，即靶擴(kuò) 增技術(shù)如定量增技術(shù)如定量PCR方法及信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)如支鏈方法及信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)如支鏈 DNA法法 HCV基因型測定基因型測定 檢測基因型方法一般分為二類檢測基因型方法一般分為二類： 檢測檢測HCV基因的點(diǎn)突變的篩選試驗(yàn)基因的點(diǎn)突變的篩選試驗(yàn)

14、評(píng)估評(píng)估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn) HCV基因型的篩選試驗(yàn)有基因型的篩選試驗(yàn)有： (1)對對HCV高度保守的高度保守的5-NC區(qū)域行限制性片段長度多區(qū)域行限制性片段長度多 型性分析（型性分析（RFLP） (2)對對HCV-5NC區(qū)域行逆轉(zhuǎn)錄斑點(diǎn)雜交分析，又名區(qū)域行逆轉(zhuǎn)錄斑點(diǎn)雜交分析，又名 LIPA方法方法 (3)用型特異的引物對用型特異的引物對HCV核心基因巢式核心基因巢式PCR。在臨。在臨 床應(yīng)用中床應(yīng)用中RFLP與與LIPA差異較小。差異較小。 (4)病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型 評(píng)估評(píng)估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)-序列分析序

15、列分析 丙肝的臨床診斷丙肝的臨床診斷 抗抗HCV（EIA-2）+ 確診確診RIBA-2PCR 肝穿肝穿陰性陰性可疑可疑陽性陽性陽性陽性陰性陰性 排除排除PCR肝穿肝穿隨訪隨訪排除排除 肝病嚴(yán)重程度的評(píng)估肝病嚴(yán)重程度的評(píng)估 肝活檢肝活檢-黃金標(biāo)準(zhǔn)黃金標(biāo)準(zhǔn) ALT水平水平-不能反映肝病的嚴(yán)重程度不能反映肝病的嚴(yán)重程度 血清血清HCV-RNA水平水平-不能評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重程不能評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重程 度度 HCV基因型基因型-HCV-1b型與嚴(yán)重肝病之間無關(guān)型與嚴(yán)重肝病之間無關(guān) 系系 肝活檢在丙肝中的作用肝活檢在丙肝中的作用 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 : : (1)持續(xù)性或間歇性持續(xù)性或間歇性ALT異常異常6月月 (2

16、)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等 禁忌癥：禁忌癥： (1)凝血功能嚴(yán)重異常凝血功能嚴(yán)重異常 (2)終末期肝病終末期肝病 肝活檢的不利因素肝活檢的不利因素 : (1)產(chǎn)生并發(fā)癥產(chǎn)生并發(fā)癥 (2)患者拒絕患者拒絕 (3)費(fèi)用費(fèi)用 肝炎活動(dòng)度的評(píng)價(jià)肝炎活動(dòng)度的評(píng)價(jià) 丙肝的組織學(xué)特征丙肝的組織學(xué)特征 : : 脂肪變性脂肪變性 淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴濾泡形成淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴濾泡形成 膽管損傷膽管損傷 非絕對，偶出現(xiàn)在慢乙肝或自體免疫性肝病中非絕對，偶出現(xiàn)在慢乙肝或自體免疫性肝病中 所有報(bào)道的特征性改變有所差異所有報(bào)道的特征性改變有所差異 Knodell肝組織評(píng)

17、分 半定量方法半定量方法 , ,包括包括4 4個(gè)特征個(gè)特征 : : 匯管區(qū)周圍壞死（碎屑?jí)乃溃┌橛谢虿话橛袇R管區(qū)周圍壞死（碎屑?jí)乃溃┌橛谢虿话橛?橋樣壞死橋樣壞死 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷 匯管區(qū)炎癥匯管區(qū)炎癥 纖維化纖維化 評(píng)價(jià)肝炎癥及纖維化的分級(jí)和分期系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝炎癥及纖維化的分級(jí)和分期系統(tǒng) 即（即（G G0 0-G-G4 4）（）（S S0 0-S-S4 4） KnodellKnodell積分常用來排除主觀因素，但在實(shí)際應(yīng)用積分常用來排除主觀因素，但在實(shí)際應(yīng)用 中并不能完全排除中并不能完全排除 肝活檢的重要性肝活檢的重要性 是評(píng)價(jià)慢性丙肝自然史是評(píng)價(jià)慢性丙肝自然史 為治療方案的選擇提供

18、依據(jù)為治療方案的選擇提供依據(jù) 預(yù)示干擾素治療的反應(yīng)率預(yù)示干擾素治療的反應(yīng)率 決定何時(shí)開始、推遲或終止治療決定何時(shí)開始、推遲或終止治療 如果知道如果知道HCV感染時(shí)間，肝穿刺結(jié)果則可感染時(shí)間，肝穿刺結(jié)果則可 推知其肝病進(jìn)展概率推知其肝病進(jìn)展概率 有助于證實(shí)其他肝病有助于證實(shí)其他肝病 ，如酒精性、非酒精性脂，如酒精性、非酒精性脂 肪肝或血色病等以便適當(dāng)治療肪肝或血色病等以便適當(dāng)治療 丙肝治療后肝活檢丙肝治療后肝活檢 目前仍沒有統(tǒng)一意見。因此，除非特別需要（如第二次治療開目前仍沒有統(tǒng)一意見。因此，除非特別需要（如第二次治療開 始），一般不作常規(guī)治療后肝穿刺始），一般不作常規(guī)治療后肝穿刺 ALT、HC

19、V-RNA與肝組織學(xué)關(guān)系與肝組織學(xué)關(guān)系 ALT異常者肯定有慢性肝病的存在，但異常者肯定有慢性肝病的存在，但ALT正常正常 者不能保證肝組織正常者不能保證肝組織正常 ALT水平不能預(yù)示肝病嚴(yán)重程度水平不能預(yù)示肝病嚴(yán)重程度 ALT水平不能預(yù)示肝組織內(nèi)匯管區(qū)浸潤、淋巴水平不能預(yù)示肝組織內(nèi)匯管區(qū)浸潤、淋巴 濾泡形成、膽管損傷及脂肪變性程度濾泡形成、膽管損傷及脂肪變性程度 HCV-RNA水平與肝組織學(xué)改變之間無相關(guān)，不水平與肝組織學(xué)改變之間無相關(guān)，不 能預(yù)示肝病程度的嚴(yán)重性能預(yù)示肝病程度的嚴(yán)重性 關(guān)于血液檢查各參數(shù)缺乏與肝組織相關(guān)的機(jī)理仍關(guān)于血液檢查各參數(shù)缺乏與肝組織相關(guān)的機(jī)理仍 不清楚不清楚 ：肝組織

20、學(xué)改變的形成是動(dòng)態(tài)因素與靜態(tài)肝組織學(xué)改變的形成是動(dòng)態(tài)因素與靜態(tài) 因素綜合之結(jié)果因素綜合之結(jié)果 ，而外周血參數(shù)的檢測，只反而外周血參數(shù)的檢測，只反 應(yīng)檢測當(dāng)時(shí)的情況應(yīng)檢測當(dāng)時(shí)的情況 。 丙型肝炎與肝細(xì)胞癌丙型肝炎與肝細(xì)胞癌 HCV相關(guān)相關(guān)HCC流行病學(xué)流行病學(xué) HCV相關(guān)相關(guān)HCC主要發(fā)生在主要發(fā)生在HCC發(fā)生率為中等的地區(qū)，如北歐及發(fā)生率為中等的地區(qū)，如北歐及 日本日本 在在HCC發(fā)生率較高地區(qū)，發(fā)生率較高地區(qū)，HCC仍以仍以HBV感染為主感染為主 在意大利、西班牙及日本，約在意大利、西班牙及日本，約50-75%的的HCC與與HCV感染有關(guān)感染有關(guān) 少數(shù)北歐國家如希臘，抗少數(shù)北歐國家如希臘，抗

21、HCV陽性的陽性的HCC不到不到20% 美國各地區(qū)差異很大美國各地區(qū)差異很大 來自南佛羅里達(dá)洲一份報(bào)告，來自南佛羅里達(dá)洲一份報(bào)告，50%以上的以上的HCC中抗中抗HCV陽性，陽性， 許多患者為拉丁美洲人許多患者為拉丁美洲人 來自來自Alaska報(bào)告，僅極少數(shù)報(bào)告，僅極少數(shù)HCC中可查到抗中可查到抗HCV，HCC的主要的主要 原因仍為原因仍為HBV感染感染 Baltimore研究報(bào)道，約研究報(bào)道，約16%HCC患者抗患者抗HCV陽性，并且大多陽性，并且大多 數(shù)患者數(shù)患者HCV-RNA陽性陽性 losAngelos的非亞洲的的非亞洲的HCC患者約患者約33%抗抗HCV陽性陽性 HCV引起引起HCC

22、的機(jī)理的機(jī)理 確切機(jī)理仍不清楚確切機(jī)理仍不清楚 HCV核心蛋白在體外具有某些直接致癌作用核心蛋白在體外具有某些直接致癌作用： 能使鼠胚胎纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞能使鼠胚胎纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞 具有抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用 HCV基因型對基因型對HCC的作用不一的作用不一 HCV相關(guān)相關(guān)HCC的發(fā)生與肝硬化有關(guān)的發(fā)生與肝硬化有關(guān) 在各種原因所致的肝硬化中，其致在各種原因所致的肝硬化中，其致HCC的危險(xiǎn)的危險(xiǎn) 性不一性不一 HCV相關(guān)其他危險(xiǎn)因素相關(guān)其他危險(xiǎn)因素 HBV與與HCV同時(shí)感染：發(fā)生同時(shí)感染：發(fā)生HCC的相對危險(xiǎn)為的相對危險(xiǎn)為 82.5，而單純，而單純HCV感染其相對危險(xiǎn)性僅為感

23、染其相對危險(xiǎn)性僅為6.6 飲酒：加劇慢性丙肝過程，加速發(fā)展成肝硬化，飲酒：加劇慢性丙肝過程，加速發(fā)展成肝硬化， 酒精可增加循環(huán)中酒精可增加循環(huán)中HCV-RNA含量含量 卟啉病卟啉病 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) HBV相關(guān)相關(guān)HCC發(fā)病較發(fā)病較HCV相關(guān)相關(guān)HCC為年輕為年輕 HBV相關(guān)相關(guān)HCC中常伴有肝硬化，而中常伴有肝硬化，而HCV相關(guān)相關(guān) HCC中幾乎所有病例合并肝硬化中幾乎所有病例合并肝硬化 HBV相關(guān)相關(guān)HCC其癌腫常為單個(gè)，而其癌腫常為單個(gè)，而HCV-HCC則則 開始就為多中心開始就為多中心 HCC發(fā)生率發(fā)生率 如果如果60%HCV感染患者發(fā)生慢性肝炎，其中感染患者發(fā)生慢性肝炎，其中20%患

24、者在患者在10年內(nèi)年內(nèi) 發(fā)生肝硬化，則發(fā)生肝硬化，則HCV感染患者的感染患者的12%將發(fā)生肝硬化。將發(fā)生肝硬化。 如估計(jì)如估計(jì)HCC每年發(fā)生的危險(xiǎn)性為每年發(fā)生的危險(xiǎn)性為1-4%，則，則20年后，約年后，約1.2-4%的的 HCV感染者將發(fā)生感染者將發(fā)生HCC，而，而1.9-6.7%得慢性肝炎及得慢性肝炎及9.6-33.5%的的 肝硬化患者將發(fā)生肝硬化患者將發(fā)生HCC。 丙型肝炎的治療丙型肝炎的治療 干擾素治療干擾素治療 具有抗病毒、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)作用具有抗病毒、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)作用 抗抗HCV的確切機(jī)理仍不清楚的確切機(jī)理仍不清楚 目前常用的有四種目前常用的有四種 -干擾素，即干擾素，即

25、-2a、 -2b、 -nI及及 -C 其他類型干擾素尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)其他類型干擾素尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià) -干擾素干擾素 -2b干擾素是用人白細(xì)胞干擾素是用人白細(xì)胞 -2b基因通過重組基因通過重組 DNA技術(shù)產(chǎn)生而成技術(shù)產(chǎn)生而成 -2a干擾素也是人白細(xì)胞基因經(jīng)重組干擾素也是人白細(xì)胞基因經(jīng)重組DNA技術(shù)技術(shù) 產(chǎn)生，但其基因結(jié)構(gòu)與產(chǎn)生，但其基因結(jié)構(gòu)與 -2b只相差一個(gè)氨基酸只相差一個(gè)氨基酸 -nI干擾素是人淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素是人淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的9個(gè)干擾素亞個(gè)干擾素亞 型的復(fù)合物型的復(fù)合物 -C干擾素干擾素(a-consensusinterferon)是通過篩是通過篩 選各種選各種 干擾素亞型，保留其相同

26、的氨基酸，形干擾素亞型，保留其相同的氨基酸，形 成一致的分子結(jié)構(gòu)，然后根據(jù)此序列合成成一致的分子結(jié)構(gòu)，然后根據(jù)此序列合成DNA， 再進(jìn)行克隆產(chǎn)生再進(jìn)行克隆產(chǎn)生 干擾素應(yīng)用對象干擾素應(yīng)用對象 HCV抗體陽性或抗體陽性或HCV-RNA陽性的慢性肝炎患者陽性的慢性肝炎患者 ALT升高在正常上限的升高在正常上限的1.5倍以上倍以上 無嚴(yán)重其他并發(fā)癥及精神異常無嚴(yán)重其他并發(fā)癥及精神異常 治療前一年內(nèi)曾行肝穿刺檢查治療前一年內(nèi)曾行肝穿刺檢查 治療效果的標(biāo)志治療效果的標(biāo)志 ALT被認(rèn)為是一種理想的反應(yīng)被定義為治療結(jié)束被認(rèn)為是一種理想的反應(yīng)被定義為治療結(jié)束 后后ALT正常持續(xù)在正常持續(xù)在6個(gè)月以上個(gè)月以上 H

27、CV-RNA消失也作為一個(gè)有效反應(yīng)的指標(biāo)消失也作為一個(gè)有效反應(yīng)的指標(biāo) 治療反應(yīng)治療反應(yīng) 一般以三個(gè)時(shí)期來評(píng)價(jià)一般以三個(gè)時(shí)期來評(píng)價(jià) ： 治療過程中治療過程中 治療結(jié)束后治療結(jié)束后 隨訪過程中隨訪過程中 l無反應(yīng)（無效）：無反應(yīng)（無效）：ALT或或HBV-DNA或或 HCV-RNA 6月內(nèi)沒有降致正常或消失月內(nèi)沒有降致正?；蛳?l部分反應(yīng)：部分反應(yīng)： ALT或或HBV-DNA或或HCV-RNA 治療后有下降但沒有至正常范圍或停藥后各治療后有下降但沒有至正常范圍或停藥后各 指標(biāo)又出現(xiàn)異常指標(biāo)又出現(xiàn)異常 l完全反應(yīng)（有效）：完全反應(yīng)（有效）： ALT或或HBV-DNA或或 HCV-RNA 治療后正常

28、或消失，停藥后治療后正常或消失，停藥后6個(gè)個(gè) 月內(nèi)仍正常月內(nèi)仍正常 l復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)患者以后又始出現(xiàn)各指標(biāo)異常復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)患者以后又始出現(xiàn)各指標(biāo)異常 在治療過程中可發(fā)生另外兩種情況在治療過程中可發(fā)生另外兩種情況 ： 突破突破(breakthrough)，開始，開始ALT降至正常降至正常 或或HCV-RNA消失，而后消失，而后ALT又開始又開始升高升高 或或HCV-RNA轉(zhuǎn)陽。轉(zhuǎn)陽。 ALT水平在治療中始終不正常水平在治療中始終不正常 復(fù)發(fā)是治療過程中復(fù)發(fā)是治療過程中ALTALT正?；蛘；騂CV-RNAHCV-RNA轉(zhuǎn)陰，停藥轉(zhuǎn)陰，停藥 后后ALTALT升高或升高或HCV-RNAHCV-RN

29、A轉(zhuǎn)陽轉(zhuǎn)陽 組織學(xué)上的改變對干擾素治療效果的評(píng)定也是相組織學(xué)上的改變對干擾素治療效果的評(píng)定也是相 當(dāng)重要的當(dāng)重要的 另外情況即另外情況即 1)治療結(jié)束后治療結(jié)束后ALT接近正常，然后降至正常，這接近正常，然后降至正常，這 些患者按定義為些患者按定義為無反應(yīng)無反應(yīng)者，但其很可能有病毒學(xué)者，但其很可能有病毒學(xué) 上的反應(yīng)上的反應(yīng) 2)有些患者為有些患者為完全反應(yīng)完全反應(yīng)，但其，但其HCV-RNA不消失，不消失， 這些患者按定義為反應(yīng)者，但很有可能復(fù)發(fā)。有這些患者按定義為反應(yīng)者，但很有可能復(fù)發(fā)。有 些患者為些患者為部分反應(yīng)部分反應(yīng)，即，即ALT水平降低，但不正常，水平降低，但不正常， 組織學(xué)有改善，血

30、清病毒不消失等組織學(xué)有改善，血清病毒不消失等 首次治療的反應(yīng)率首次治療的反應(yīng)率 以以6個(gè)月為一療程的治療中個(gè)月為一療程的治療中,一般認(rèn)為，治療末反一般認(rèn)為，治療末反 應(yīng)率應(yīng)率(ETR)為為35%50%，持續(xù)反應(yīng)率，持續(xù)反應(yīng)率(SR)為為 8%21%，病毒，病毒ETR為為27%35%，SR為為 8%12% 以以12月為一療程中，月為一療程中，ETR與與6月療法無差異，但月療法無差異，但 其復(fù)發(fā)率明顯減少，其復(fù)發(fā)率明顯減少，SR為為19%42%，2倍于倍于6 月療法月療法 近年來對干擾素治療隨機(jī)研究進(jìn)行近年來對干擾素治療隨機(jī)研究進(jìn)行Meta分析認(rèn)分析認(rèn) 為首次治療的最佳方案為為首次治療的最佳方案為

31、3Mu，3/w12月月 肝硬化患者干擾素資料 約約20%30%HCV感染人群進(jìn)展成肝硬化感染人群進(jìn)展成肝硬化 肝硬化患者應(yīng)用干擾素其反應(yīng)率明顯低于慢性肝肝硬化患者應(yīng)用干擾素其反應(yīng)率明顯低于慢性肝 炎炎 常規(guī)劑量干擾素在肝硬化中副作用明顯增加常規(guī)劑量干擾素在肝硬化中副作用明顯增加 26個(gè)研究結(jié)果個(gè)研究結(jié)果 1315患者患者ALT復(fù)常率復(fù)常率HCV-RNA消除率消除率 肝硬化占肝硬化占434(31%)27%5%10% 慢性肝炎慢性肝炎884(67%)53%20%35% ALT正常的慢性肝炎干擾素治療正常的慢性肝炎干擾素治療 一般認(rèn)為一般認(rèn)為ALT異常的慢性丙肝列入干擾素治療，但對異常的慢性丙肝列入

32、干擾素治療，但對ALT正常的正常的 慢性丙肝是否應(yīng)用干慢性丙肝是否應(yīng)用干擾素治療尚不清楚擾素治療尚不清楚 干擾素再治療干擾素再治療 對無反應(yīng)患者再治療對無反應(yīng)患者再治療 13組報(bào)道共組報(bào)道共591例無反應(yīng)患者再接受不同類型例無反應(yīng)患者再接受不同類型 -干擾素治療干擾素治療 ETRSR 3Mu6月月5%0% 3Mu6月月13%3% 6月月11%2% 干擾素再治療干擾素再治療 復(fù)發(fā)患者的再治療復(fù)發(fā)患者的再治療 1 1）復(fù)發(fā)患者再治療的）復(fù)發(fā)患者再治療的ETR為為77%87% 2）SR分別為分別為15%、29%及及43% 3）3Mu6u6月治療與月治療與3Mu或或/和和6月療月療 效相差不大效相差不

33、大 4）一般認(rèn)為復(fù)發(fā)的再治療有益，以一般認(rèn)為復(fù)發(fā)的再治療有益，以 3Mu12月為佳月為佳 急性丙型肝炎急性丙型肝炎 急性丙肝的早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療有防止慢性丙肝發(fā)生的作用急性丙肝的早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療有防止慢性丙肝發(fā)生的作用 兒童丙肝對干擾素反應(yīng)率與成人相似兒童丙肝對干擾素反應(yīng)率與成人相似, 但令人擔(dān)心的干擾素副作用如發(fā)育延但令人擔(dān)心的干擾素副作用如發(fā)育延 遲遲(retardation)等等 其他其他： 免疫抑制治療的丙肝患者，如腎移植、肝移植患免疫抑制治療的丙肝患者，如腎移植、肝移植患 者者 1 1）有導(dǎo)致臟器排斥的可能）有導(dǎo)致臟器排斥的可能 2）一般采用低劑量治療或加用其他抗病毒藥物一般采用低

34、劑量治療或加用其他抗病毒藥物 伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治療伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治療 1）如采用干擾素治療可使自身免疫性肝炎加劇如采用干擾素治療可使自身免疫性肝炎加劇 2）在此應(yīng)使用免疫抑制劑治療在此應(yīng)使用免疫抑制劑治療 伴有精神癥狀的丙肝患者一般不用干擾素治療伴有精神癥狀的丙肝患者一般不用干擾素治療 利巴韋林利巴韋林(Ribavirin) 利巴韋林是口服鳥苷類似物利巴韋林是口服鳥苷類似物 沒有誘生干擾素的作用沒有誘生干擾素的作用 能抑制能抑制RNA和和DNA病毒復(fù)制病毒復(fù)制 對對HCV感染的治療有一定作用感染的治療有一定作用 1. 1. 使使ALTALT正常正常 2. 2. 組織學(xué)

35、改善，炎癥好轉(zhuǎn)組織學(xué)改善，炎癥好轉(zhuǎn) 3. 3. 約約30%30%40%40%患者有反應(yīng)患者有反應(yīng) 干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用 干擾素干擾素a-2b3MuTiw6月及利巴韋林月及利巴韋林1000mg/ 日日624月，平均月，平均18月，結(jié)果：治療月，結(jié)果：治療6月時(shí)，月時(shí)， 100%患者患者ALT正常，正常，60%HCV-RNA消失，另外消失，另外 5例例HCV-RNA水平有下降。隨訪水平有下降。隨訪17月后，除月后，除1例例 ALT異常外，其余病例異常外，其余病例ALT均保持正常，并且組均保持正常，并且組 織學(xué)上有改善，沒有織學(xué)上有改善，沒有1例發(fā)生肝排斥反應(yīng)及膽管例發(fā)生

36、肝排斥反應(yīng)及膽管 消失。以上結(jié)果提示二藥聯(lián)合應(yīng)用對肝移植后丙消失。以上結(jié)果提示二藥聯(lián)合應(yīng)用對肝移植后丙 肝治療有良好的前景。肝治療有良好的前景。 派羅欣 PEG-INTEFERON2a 聚乙二醇化（PEG)干擾素的 特點(diǎn) PEG = PEG = P Polyolye ethylene thylene G Glycol polymerslycol polymers 惰性，無毒惰性，無毒, , 水溶性水溶性 PegylationPegylation（聚乙二醇化）將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合在一起，（聚乙二醇化）將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合在一起， 改善其生物活性改善其生物活性 PEGPEG與水分子結(jié)合

37、，體積增大，形成保護(hù)與水分子結(jié)合，體積增大，形成保護(hù)“屏障屏障” 阻止蛋白酶降解阻止蛋白酶降解 防止腎小球?yàn)V過防止腎小球?yàn)V過 減少免疫原性減少免疫原性 第二代PEG干擾素：真 正的一周干擾素 02550 75150 時(shí)間（小時(shí)） 0255075100125 150 0 0 8 12 普通干擾素普通干擾素 Interferon-a (U/mL) 4 125100 小分子線性小分子線性PEG干擾素干擾素 168 12 kDa PEG-IFN (ng/mL) 0.5 1.0 1.5 MoTuWeThFrSaSu MoTuWeThFrSaSu 20 15 10 5 0 分支狀大分子分支狀大分子PEG干

38、擾素（干擾素（40KD)派羅欣派羅欣 40kDaPEG-IFN(ng/mL) 0 25 50 75 100 125 150 168 時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)） 時(shí)間（小時(shí)） 17 長效干擾素(Pegasys) 聚乙二醇化聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干擾素分子外面形成一個(gè)分子聚乙二醇分子在干擾素分子外面形成一個(gè)分子 屏障，降低其免疫原性，保護(hù)其免受酶的分解屏障，降低其免疫原性，保護(hù)其免受酶的分解 體內(nèi)滯留時(shí)間長體內(nèi)滯留時(shí)間長 聚乙二醇干擾素吸收入血后，代謝速度緩慢，聚乙二醇干擾素吸收入血后，代謝速度緩慢， 半衰期為半衰期為4040100 h100 h，在用藥，在用藥168h168h后，仍能維持較后，

39、仍能維持較 高的血濃度，可以每周高的血濃度，可以每周1 1次給藥次給藥 代謝途徑代謝途徑 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素3030經(jīng)腎臟代謝、其余大部經(jīng)腎臟代謝、其余大部 分或與干擾素受體結(jié)合，或經(jīng)肝臟的非特異性代分或與干擾素受體結(jié)合，或經(jīng)肝臟的非特異性代 謝而排出。謝而排出。 新的HCV治療藥物 派羅欣 聚乙二醇化技術(shù)可以克服傳統(tǒng)干 擾素IFN 的缺陷 聚乙二醇化IFN-2a (40KD) (派 羅欣) 治療HCV感染的療效顯著 優(yōu)于傳統(tǒng)IFN 鐵負(fù)荷減少對鐵負(fù)荷減少對HCV的影響的影響 鐵對肝組織損傷作用及加重肝炎的機(jī)鐵對肝組織損傷作用及加重肝炎的機(jī) 理理 非特異性作用非特異性作用 1)增加氧

40、化作用增加氧化作用 2)增加脂質(zhì)過氧化作用增加脂質(zhì)過氧化作用 3)耗盡肝細(xì)胞保護(hù)因子及巰基耗盡肝細(xì)胞保護(hù)因子及巰基 4 4） 加劇免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)加劇免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 對病毒作用對病毒作用 1)加速病毒復(fù)制加速病毒復(fù)制 2 2） 加速病毒變異加速病毒變異 對宿主免疫作用對宿主免疫作用 1)損害鐵負(fù)荷抗原呈遞細(xì)胞功能損害鐵負(fù)荷抗原呈遞細(xì)胞功能 2)損害細(xì)胞免疫損害細(xì)胞免疫 a.抑制抑制Th1和細(xì)胞毒和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞克隆效能淋巴細(xì)胞克隆效能 b.阻止阻止T淋巴細(xì)胞增生及成熟淋巴細(xì)胞增生及成熟 c.損害炎癥前細(xì)胞反應(yīng)損害炎癥前細(xì)胞反應(yīng)(proinflammationcell) d.損害殺傷細(xì)胞依賴

41、的感染細(xì)胞溶解作用損害殺傷細(xì)胞依賴的感染細(xì)胞溶解作用 3)體液免疫：損害血漿抗體和補(bǔ)體依賴體液免疫：損害血漿抗體和補(bǔ)體依賴 調(diào)理素活性作用調(diào)理素活性作用 鐵負(fù)荷減少對丙肝的治療作用鐵負(fù)荷減少對丙肝的治療作用 靜脈切開放血術(shù)，能使丙肝患者靜脈切開放血術(shù)，能使丙肝患者ALT水平降至正水平降至正 常常 聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用干擾素治療聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用干擾素治療 但對但對HCV-RNA變化的研究尚無報(bào)道變化的研究尚無報(bào)道 38例丙肝隨機(jī)分二組例丙肝隨機(jī)分二組 NETRSR 干擾素干擾素2129%5% 聯(lián)合組聯(lián)合組1759%29% 減少鐵負(fù)荷包括：靜脈放血術(shù)及使用鐵螯合物，減少鐵負(fù)荷包括：靜脈放血

42、術(shù)及使用鐵螯合物， 細(xì)胞因子及免疫調(diào)節(jié)劑細(xì)胞因子及免疫調(diào)節(jié)劑 GM-CSF及左旋咪唑與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，不提高干擾素的反應(yīng)及左旋咪唑與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，不提高干擾素的反應(yīng) 率，相反增加其副作用率，相反增加其副作用 胸腺素胸腺素 -1，是一短肽，是一短肽(28氨基酸氨基酸)，來源于胸腺，具有免疫調(diào)節(jié)，來源于胸腺，具有免疫調(diào)節(jié) 作用作用 胸腺肽胸腺肽(thymosin)是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，與干擾素聯(lián)合應(yīng)用對丙是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，與干擾素聯(lián)合應(yīng)用對丙 肝治療有益肝治療有益 對丙肝治療良好反應(yīng)的預(yù)示因素對丙肝治療良好反應(yīng)的預(yù)示因素 常規(guī)反應(yīng)定義常規(guī)反應(yīng)定義 ETR為治療結(jié)束后血清為治療結(jié)束后血清ALT水平降至正常以下水平降至正常以下