分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

1、分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展1 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展 湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 王肇炎 長(zhǎng)沙市，410006，(O) E-mail： 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展2 抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究中最活躍的領(lǐng)域之一 70年來主要是細(xì)胞毒藥物，臨床常用的有70余種 分子靶向抗癌藥應(yīng)運(yùn)而生，近10年來有10余種用于臨床 傳統(tǒng)化療藥分子靶向藥 作用靶點(diǎn)DNA、RNA和蛋白質(zhì)特定的蛋白分子與核苷酸片段 特異性細(xì)胞毒性（cytotoxic），差細(xì)胞穩(wěn)定性（cytostatic）強(qiáng) 治療效果差異很大某些效果明顯 不良反應(yīng)常有（消化、骨髓）少有（皮膚及某些獨(dú)特反應(yīng)） 經(jīng)濟(jì)/效益比 可承受目前難以承受

2、分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展3 利妥昔單抗，美羅華（rituximab, rituxan, Mabthera）：揭 開了腫瘤分子靶向治療的序幕 作用靶點(diǎn)：CD20受體 基本原理：人/鼠嵌合的抗CD20單抗，為人IgGJK抗體。 它與B-淋巴細(xì)胞上CD20結(jié)合并誘發(fā)B細(xì)胞溶解，包括補(bǔ)體依賴 細(xì)胞毒作用和抗體依賴細(xì)胞毒作用以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮 治療作用。 適應(yīng)證與用法：B-NHL, 375mg/m2, Ivdrip, 1-2/w 4-6 效果與不良反應(yīng)：?jiǎn)斡枚栊訠-NHL，ORR 5073% (CR 637%)，慢性B-LL/彌漫性小BCL ORR 13%(CR 0)，MCL ORR 2730

3、%(CR 28.3%)，目前主要為R-Chemo，RI T 企業(yè)與上市時(shí)間：Roche pharma Led, 1997.11 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展4 曲妥珠單抗，希羅華，赫賽汀(Trastuzumab, Herceptin) 作用靶點(diǎn)：Her-2受體 基本原理：第一個(gè)人源化單抗藥，它抑制Her-2/neu蛋白 與EGFR家族其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體，減弱細(xì)胞生 長(zhǎng)信號(hào)的傳遞；通過單抗介導(dǎo)的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗體依 賴性細(xì)胞毒效應(yīng)，殺死Her-2(+)乳癌細(xì)胞；下調(diào)VEGF和VGF等。 適應(yīng)證與用法：轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首次4mg/kg，維持2mg/ kg/w8w 效果與不良反應(yīng)：

4、單用RR 1518%，生物化療(bioche- mo therapy)明顯增效(TAX RR3252%)，NVB，GEM，Xeloda 及蒽環(huán)類） 寒顫，發(fā)熱與輸液相關(guān)反應(yīng)，心毒性(年齡、蒽環(huán)類、心 臟病史) 企業(yè)與上市時(shí)間：Roche 28(5):299-301) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展8 索拉芬尼、多吉美(Sorafenib, nexavar, BAY 43-9006) 作用靶點(diǎn)：RAF激酶，VEGFR-218(12):297-298) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展9 西妥昔單抗、艾比特恩(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225) 作用靶點(diǎn)：EGFR 基本原理：

5、是重組人鼠嵌合的IgG單克隆抗體。它與EGFR有 很強(qiáng)的親和力，阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR相關(guān)的激酶的磷酸化和活化； 促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞溶解，減少細(xì)胞表面密度，減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的 傳遞而抑制腫瘤，它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制血管生成的轉(zhuǎn)移，促 進(jìn)凋亡等作用。 適應(yīng)證與用法：大腸癌；首次400mg/m2, 然后每周250mg/m2 效果與不良反應(yīng)：III期聯(lián)合組(C225+CPT11,n=218)：?jiǎn)斡?C225(n=111)=RR 22.9%: 10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位緩 解時(shí)間=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p90%。Pt(暫時(shí)，10d可恢復(fù))周期神

6、經(jīng)疾 病(下肢感覺異常、遲鈍、麻木)占35%，多為IIII，日本報(bào)道可引 起嚴(yán)重的肺損傷。 企業(yè)與上市時(shí)間：強(qiáng)生和千年公司研發(fā)（US） Ben Venue Laboratories InC (西安相森 2005.10 在國(guó)內(nèi)上市) (腫瘤研究與臨床 2006;18(9):577-579) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展13 重組人血管內(nèi)皮抑制素，恩度(Recombinant human endostatin injection Endostar YH-16) 作用靶點(diǎn)：VEGF 基本原理：為大腸桿菌工程菌發(fā)醇產(chǎn)品。重組人血管內(nèi) 皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品。主要通過抑制形成血 管的內(nèi)皮細(xì)

7、胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫 瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。 適應(yīng)證與用法：III/IV期非小細(xì)胞肺癌。 單用：7.5mg/m2,15mg/m2+NS 250ml，靜滴34h 聯(lián)用(NP方案):7.5mg/m2(1.2105u/m2)， 靜滴d114，休息一周，每3周為一周期24 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展14 效果與不良反應(yīng)：?jiǎn)斡?RR 3% CBR 6668%， 聯(lián)用：初治(n=347)，RR 40%(NP+恩度): 23% (NP+NS); CBR:76.52%: 64.96%, mTTP(月): 6.61:3.65; mMST(月): 15.6:9.

8、77，1ySR 64.8%: 31.83% (P0.01)； 復(fù)治(二線): RR 23.91%: 8.51%; CBR 65.23%:61.7%; mTTP(月): 5.72: 3.16, mMST(月)14.67:10, 1ySR59.45%: 29.87%。 主要心臟不良反應(yīng)(心肌缺血、竇性心動(dòng)過速, 輕度ST-T 改變等一般輕至中度) ，少見有消化道反應(yīng)，皮膚及附件的過 敏反應(yīng)。 企業(yè)與上市時(shí)間：煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司 2005-9-12(SFDA) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展15 吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib, Iressa, ZD1839) 作用靶點(diǎn)：EGFR

9、基本原理：EGFR-TK是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道并與癌細(xì)胞 的增殖和存活有關(guān)的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP結(jié)合部位與 ATP競(jìng)爭(zhēng)，通過抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而發(fā)揮抗腫瘤 作用，實(shí)驗(yàn)證明它能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增加凋亡，減少血管 生成和癌細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。 適應(yīng)證與用法：NSCLC 250mg, QD,PO 效果與不良反應(yīng)：RR 11.818.4%，CBR 50%+，1ySR 2935%，聯(lián)合化療未證實(shí)增效，東亞人群，女性，無吸煙史 和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK區(qū)突變與對(duì)EGFR-TKI的敏感 性有關(guān)。皮炎，腹瀉，口腔炎，間質(zhì)性肺炎 企業(yè)與上市時(shí)間：AstraZeneca ph

10、armaco Ltd, 2002.7 (癌癥進(jìn)展 2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展16 埃洛替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774) 作用靶點(diǎn)：EGFR 基本原理：是一種EGFR-TKI，它能與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合表皮 生長(zhǎng)因子受體(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化區(qū)，抑制 磷酸化，阻斷并抑制系統(tǒng)傳送核內(nèi)信息，從而達(dá)到阻止腫瘤發(fā) 生。 適應(yīng)證與用法：NSCLC 150mg, QD,PO 效果與不良反應(yīng)： RR 1020%,CBR 50%上治療組(n= 488)：安慰劑(n=243)，mOS= 6.

11、7月:4.7月；1ySR= 31.2%: 21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延長(zhǎng)生存期，改善 QOL，皮疹，腹泄。 企業(yè)與上市時(shí)間：Roche3(5):477-480) 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展17 今又生(Gendicine rAd-P53) 作用靶點(diǎn)：攜帶治療基因P53進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用 基本原理：是腫瘤基因治療藥物，由正常人腫瘤抑制基 因P53和改構(gòu)的5型腺瘤重組而成。前者是發(fā)揮腫瘤治療作用的 主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，攜帶治療基因P53進(jìn)入靶細(xì)胞 類發(fā)揮作用，機(jī)理：?jiǎn)?dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)通路；抑制腫瘤細(xì) 胞生存信號(hào)傳遞；抑制血管生成及細(xì)胞侵潤(rùn)轉(zhuǎn)

12、移，逆轉(zhuǎn)化/放療 抗性與調(diào)節(jié)免疫功能等。 適應(yīng)證與用法：頭頸部癌、胃癌等。1*10/12vp/支,iv,局部 注射 效果與不良反應(yīng)：頭頸部癌，今又生+放療，ORR 93%， 其中CR 64%，PR29%，單放ORR 79%，其中CR19%，PR 60% (p10cm (3 支)，根據(jù)病灶大小按比例注射。 效果與不良反應(yīng)：聯(lián)合組(安柯瑞+PF) ORR 78.8%:39.6% (單用PF)；NPC聯(lián)用ORR 86.5%，單用PF 27.1%，注射局部反 應(yīng)，非感染性發(fā)熱、白細(xì)胞粒細(xì)胞減少，包括寒顫、頭痛、肌 痛、乏力在內(nèi)的流感樣癥狀。 企業(yè)與上市時(shí)間：上海三維技術(shù)有限公司，2005 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展19 展 望 循證醫(yī)學(xué)促進(jìn)腫瘤規(guī)范化治療 一種臨床實(shí)踐的新范例。 根據(jù)臨床研究證據(jù)的可信度分級(jí)和臨床推薦等 級(jí)：大致分M(薈萃分析)、C(對(duì)照臨床試驗(yàn))、 P(前瞻性試驗(yàn))、R(回顧性試驗(yàn))、L(文獻(xiàn)綜述) 和O(其他研究)等，通過對(duì)已有證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)的、 標(biāo)準(zhǔn)化的分析，為制定診療措施提供依據(jù)。 目前不少腫瘤醫(yī)院規(guī)范了診療實(shí)施辦法。 分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展20 強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療原則與辨證治療 腫瘤一藥物一宿主之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系， 從腫瘤的不