時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、第十一章 時辰藥理學(xué)與臨床 合理用藥 1 1 目 錄 第1節(jié) 概述 第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響 第3節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響 第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用 2 2 時辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié) 律變化關(guān)系的科學(xué)。 第1節(jié) 概述 生物節(jié)律（biological rhythm)：機(jī)體內(nèi)各種不 同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生 物節(jié)律。 3 3 第1節(jié) 概述 長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期） 中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律） 短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律） 近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙 4 4 生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN） 5 5 光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要

2、外部條件 外界光刺激信號如何傳到生物中樞 視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的 視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路） 生物鐘特點(diǎn) 6 6 谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì) 生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動物處在完全黑暗 的環(huán)境中，24小時節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時相逐 漸漂移 生物鐘特點(diǎn) 7 7 生物三節(jié)律 體力節(jié)律 情緒節(jié)律 智力節(jié)律 8 8 常見的晝夜節(jié)律 睡眠覺醒的晝夜節(jié)律 體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律： 體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠覺醒節(jié)律同 步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜 間睡眠時，體溫較低，心率較慢。 血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動脈 壓也有相同的節(jié)

3、律。 9 9 常見的晝夜節(jié)律 單胺類遞質(zhì)的晝夜節(jié)律： 腦內(nèi)5-HT含量晝期高于夜期； 血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT正好 相反； 鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜 間。 1010 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律 血糖的特點(diǎn)是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低 而胰高血糖素濃度在明期較高； 游離脂肪酸含量在明期較高； 血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點(diǎn)； 1111 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律 總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)， 尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉酶和堿性 磷酸酶則具有夜高晝低的特點(diǎn)； 尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在 4:008:00，而峰

4、值在正午到傍晚。 1212 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律 各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多 有晝夜節(jié)律。 人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少， 清晨覺醒后達(dá)到峰值； 人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺 醒時。 1313 分 類 時辰藥理學(xué)主要研究內(nèi)容包括兩方面： 一方面是研究機(jī)體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物 體內(nèi)過程的影響，即時辰藥動學(xué)； 另一方面研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對機(jī) 體的作用，即時辰藥效學(xué)。 1414 第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響 機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥動學(xué)的影響表現(xiàn)在影響 藥物的吸收、分布、代謝及排泄。 1515 一、機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響 早晨服用較晚上服用Cma

5、x升高，tmax縮短的傾向 茶堿：Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無 差別，注射時差異消失 阿米替林：結(jié)果與前者相似 1616 二、機(jī)體晝夜節(jié)律對分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而血漿蛋白結(jié)合 率高的藥物，藥物動、藥效學(xué)可能產(chǎn)生節(jié)律性 地西泮 口服給藥：早9：00 Cmax升高，tmax縮短，t1/2和 AUC無變化 靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總濃度 高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高 1717 地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學(xué)時辰變化 1818 三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性 環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間 酶活性

6、最低的時間段(明期)最長 酶活性最高的時間段(暗期)最短 1919 三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性 阿司匹林6：00時給藥，消除慢、半衰期長 某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出 明顯的晝夜節(jié)律性 2020 四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性 水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的 藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律 慶大霉素 0時給藥：CL降低，t1/2延長，AUC增大 8或16時給藥：藥動學(xué)參數(shù)無差別 2121 藥物毒性的晝夜節(jié)律 慢性毒性 亞急性毒性 急性毒性 尼可剎米：同一劑量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶堿：L

7、D50給藥，12:00-63%，16%-75%， 24:00及4:00-10% 第3節(jié) 時辰動力學(xué)對藥效學(xué)的影響 2222 藥物療效的晝夜節(jié)律 傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比 洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍 普萘洛爾：14:00用藥作用最明顯（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮試：反應(yīng)峰值23:32 2323 藥物療效的晝夜節(jié)律 傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比 他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成， 因此晚間給藥作用強(qiáng) 茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、 組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥 2424 一、腎上腺皮質(zhì)激素與時辰藥理學(xué) 全日量早8點(diǎn)

8、給藥優(yōu)于等量多次給藥 先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案 第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用 2525 糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié) 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無 此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿 病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨5時至9時對 胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。 二、糖尿病與胰島素時辰治療 2626 24h人體對胰島素的需求量 2727 盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加， 因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早 晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且 其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使 藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的

9、規(guī)律相適應(yīng)。 2828 三、心血管藥物的時辰藥理學(xué) 人體血壓的波動：612點(diǎn)較高水平 受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對白晝的血壓和 心率效果優(yōu)于夜間 對凌晨的血壓升高和心率失常效果不佳 高血壓的時辰治療 2929 心肌梗死早晨的發(fā)病率增加，910點(diǎn)達(dá)高峰 不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作高峰集中在612點(diǎn) 傳統(tǒng)的維持血藥濃度穩(wěn)定的觀點(diǎn)待思考 硝酸甘油、地爾硫卓效果上午優(yōu)于下午，但普 萘洛爾相反 心絞痛的時辰治療 3030 哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療 呼吸困難在23:005:00，發(fā)作多見于凌晨過 敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰膽堿 和組胺敏感性增加、糖皮質(zhì)激素水平下降 2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法

10、，腎 上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好 3131 哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療 糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小 氨茶堿：白天吸收較快，而晚間吸收較慢，可 采取日低夜高的給藥方案 3232 正常細(xì)胞周期存在日周期節(jié)律性；緩慢生長和 分化良好的腫瘤維持近日節(jié)律；快速增值的腫 瘤表現(xiàn)為812h的超晝夜節(jié)律 不同的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時間敏感性 抗腫瘤時辰治療 3333 人體組織對化療毒性的耐受程度存在時間差異 通過時間治療學(xué)，可使毒副作用降低50% 5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和 睡眠時最佳；阿霉素早晨給藥毒性地而療效好 抗腫瘤時辰治療 3434 本章幻燈制作： 何明

11、 劉丹 (南昌大學(xué)藥學(xué)院) 第1節(jié) 概述 長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期） 中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律） 短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律） 近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙 3636 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律 總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)， 尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉酶和堿性 磷酸酶則具有夜高晝低的特點(diǎn)； 尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在 4:008:00，而峰值在正午到傍晚。 3737 三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性 阿司匹林6：00時給藥，消除慢、半衰期長 某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出 明顯的晝夜節(jié)律性 3838 藥物毒性的晝夜節(jié)律 慢性毒性 亞急性毒性 急性毒性 尼可剎米：同一劑量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶堿：LD50給藥，12:00-63%，16%-75%， 24:00及4:00-10% 第3節(jié) 時辰動力學(xué)對藥效學(xué)的影響 3939 三、心血管藥物的時辰