成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風險及預防

1、.成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風險及預防Author:Kenneth A Bauer, MDSection Editor:Lawrence LK Leung, MDDeputy Editor:Jennifer S Tirnauer, MD翻譯:趙萬紅, 副主任醫(yī)師，副教授Contributor Disclosures我們的所有專題都會依據新發(fā)表的證據和同行評議過程而更新。文獻評審有效期至：2016-09 .|專題最后更新日期：2016-05-25.There is a newer version of this topic available in English.該主題有一個新的 英文版本。

2、引言癌癥患者因處于高凝狀態(tài)而存在發(fā)生血栓性并發(fā)癥的風險。止血異常輕則表現(xiàn)為不伴臨床表現(xiàn)的凝血試驗異常，重則表現(xiàn)為大面積或致死性的血栓栓塞。血栓形成可能在惡性腫瘤被診斷前數(shù)月或數(shù)年即出現(xiàn)，也可能僅發(fā)生在治療或住院期間。盡管血栓栓塞的發(fā)病率相對較高，但大多數(shù)癌癥患者從未發(fā)生過血栓栓塞性事件。癌癥患者抗凝后的出血風險也可能較高，這使得做出是否使用預防性抗凝藥的決策更具挑戰(zhàn)性。我們將在此討論成人癌癥患者的靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)風險以及這些個體的VTE一級預防；VTE常表現(xiàn)為深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和/或肺栓塞

3、(pulmonary embolism, PE)。以下內容將會單獨詳細討論：成人癌癥患者的VTE治療和二級預防(參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”和“Catheter-related upper extremity venous thrombosis”和“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”)兒童癌癥患者血栓栓塞癥的預防和治療(參見“癌癥患兒的血栓栓塞”)VTE患者中隱匿性惡性腫瘤的評估(參見“確診為靜脈血栓形成患者的評估”，關于篩查惡性腫瘤一節(jié))發(fā)病率和危險因素VTE是一種常見的惡性腫瘤并發(fā)癥。在大多數(shù)病例中，血栓栓塞性事件發(fā)生于存在臨床上明顯的惡性腫瘤的情況下1,2。然而，

4、有些表現(xiàn)為VTE的患者在發(fā)生VTE時或發(fā)生VTE數(shù)月后被發(fā)現(xiàn)存在隱匿性惡性腫瘤。盡管癌癥患者的VTE發(fā)病率很高，但記住這點是很重要的：大多數(shù)癌癥患者并不會發(fā)生VTE。總體風險多達10%的癌癥患者會出現(xiàn)臨床上明顯的VTE3-6。尸檢病例系列研究報道稱，某些腫瘤類型的血栓形成率甚至更高。例如，一項研究在30%的死于胰腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)了血栓形成的證據；并且有超過50%的胰體或胰尾癌患者出現(xiàn)了血栓形成7。 腫瘤類型、部位、分期、距離診斷的時間以及患者的共存疾病和某些癌癥治療均能對VTE風險造成影響8-13。我們評估住院和門診患者VTE風險的方法不同。在那些組中，風險受到下列因素的影響：腫瘤特定因素腫瘤

5、細胞可以表達能誘導凝血酶產生的前凝血質；此外，患者的非癌組織在腫瘤的影響下可能會表達前凝血質。微粒中的血源性組織因子可能在伴隨癌癥的高凝狀態(tài)的發(fā)病機制中起到一定作用。 (參見“惡性腫瘤相關高凝狀態(tài)的發(fā)病機制”) 解剖學因素一些腫瘤通過外在壓迫或直接侵入大血管而增加VTE風險。例如，在5%-9%的腎細胞癌患者中，癌癥會浸潤下腔靜脈14；肝細胞癌可壓迫或侵入肝靜脈；較大的縱隔腫瘤或巨大的腋窩淋巴結腫大可壓迫上肢靜脈，從而導致血栓形成。大的腹部/盆腔腫瘤可壓迫大靜脈，導致腿部的DVT。 (參見“腎細胞癌的臨床表現(xiàn)、評估和分期”和“原發(fā)性肝細胞癌的臨床特征和診斷”和“原發(fā)性(自發(fā)性)上肢深靜脈血栓形成

6、”)患者特定因素能使患者VTE風險增加的因素包括：既往VTE史、高齡、肥胖和遺傳性易栓癥8,15-27。相比之下，吸煙似乎不會顯著增加VTE風險。 治療相關因素部分化療藥物和高風險手術(例如，大型腹腔內或盆腔手術)會增加VTE風險。 (參見“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“分子靶向抗血管生成藥物的毒性：對心血管的影響”)住院患者的每個患者的VTE總體風險更大，但絕大多數(shù)VTE事件發(fā)生在門診患者中(約80%)，這是因為大多數(shù)癌癥患者在門診接受治療28。住院患者一項回顧性研究對癌癥住院患者的VTE風險大小進行了估算，該研究納入了800萬例在1988-1990年間入院且年齡大于65

7、歲的美國人(患者接受美國“醫(yī)療照顧”保險)的記錄29。與沒有惡性腫瘤的住院患者相比，有惡性腫瘤診斷的患者在初次住院期間有更高的VET發(fā)病率(0.6% vs 0.57%，差異具有統(tǒng)計學意義)。在這項研究中，VTE發(fā)病率最高的惡性腫瘤有卵巢癌、腦癌、胰腺癌和淋巴瘤29。而VTE絕對發(fā)作次數(shù)最高的癌癥是肺癌、結腸癌和前列腺癌，原因是它們在人群中的發(fā)生率相對較高 。 一項丹麥的納入57,591例因VTE住院的癌癥患者的隊列研究顯示，胰腺癌、腦癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤和任何類型的晚期癌癥患者的VTE發(fā)病率最高，分別為：41%、18%、20%、23%和28%11。與乳房切除術等其他手術類型相比，有些癌癥手術

8、(尤其是大型腹腔內或盆腔手術)的VTE風險更高。一項納入43,808例來自手術數(shù)據庫的癌癥手術的回顧性研究證實了這點，該研究發(fā)現(xiàn)接受食管切除術的患者的VTE風險最高，其次為膀胱切除術、胰腺切除術、胃切除術、結腸切除術、肺癌手術和子宮切除術13。一項納入43,808例接受癌癥手術的患者的回顧性研究證實了患者共存疾病對術后VTE風險的影響13。多變量分析發(fā)現(xiàn)，下列因素對于預測VTE的發(fā)生有重要意義：年齡增加近期使用類固醇體質指數(shù)(body mass index, BMI)大于等于35kg/m2術后并發(fā)癥(例如，傷口感染、重插管、心臟驟停和膿毒癥)較長的住院時間(1周)一項納入44,656例接受實體

9、瘤手術的患者的回顧性研究對癌癥手術后VTE的其他危險因素進行了闡述30。VTE的總體風險為1.6%。與術后VTE風險增加相關的因素如下： 年齡大于等于65歲代謝性疾病腹水充血性心力衰竭體質指數(shù)大于等于25kg/m2血小板計數(shù)大于400,000/L血清白蛋白小于3g/dL手術時間大于2小時該研究顯示，1/3的VTE事件發(fā)生在出院后，VTE患者的30日死亡率是非VTE患者的6倍多(8.0% vs 1.2%)。較高的出院后VTE發(fā)病率和較高的VTE相關死亡率表明，相比于無癌癥患者，癌癥患者術后抗凝的持續(xù)時間應該更長。 (參見下文手術患者)門診患者許多研究表明，診斷癌癥后第1年內及晚期癌癥患者的VTE

10、發(fā)病率最高。例如：一項納入57,591例癌癥患者的丹麥隊列研究中，診斷癌癥后第1年內的VTE發(fā)病率最高(癌癥患者和一般人群的VTE發(fā)病率分別為：15.0和8.6)11。一項納入235,149例來自美國癌癥登記處的癌癥患者的研究報道稱，有3775例(1.6%)患者被診斷為VTE；12%的VTE事件發(fā)生在診斷時9。其他研究發(fā)現(xiàn)包括以下：對于幾乎所有類型和分期的癌癥患者，隨訪第1年的VTE發(fā)病率均高于第2年。診斷時存在轉移性病變是VTE發(fā)生最具預測性的指標。 對于所有類型的癌癥患者，隨訪第1年內的VTE診斷在預測生存率下降方面有重要意義(總體相對危險度中位數(shù)為：3.7)。一項納入68,142例結直腸

11、癌患者的研究顯示，VTE的2年累積發(fā)病率為3.1%10。在第1個6個月、第2個6個月及第2年期間每100人年分別發(fā)生了5.0、1.4和0.6次事件。其他的研究發(fā)現(xiàn)包括：有意義的VTE預測指標包括轉移性病變和存在3個或以上的共存疾病。在風險校正模型中，對于存在局部或區(qū)域性病變的患者(而非存在轉移性病變的患者) ，VTE對于預測患者在癌癥診斷1年內的死亡情況具有重要意義。一項納入497,180例中國臺灣癌癥患者的回顧性研究中，癌癥患者的VTE風險是報道的中國臺灣一般人群VTE風險的10多倍(185例 vs 15.9例/10萬人年)31。VTE風險在以下患者中較高：有既往VTE史、多發(fā)性骨髓瘤、前列

12、腺癌、肺癌、婦科癌癥、肉瘤或來源不明的轉移癌、40-80歲的女性。年齡大于80歲的患者以及頭頸部癌、內分泌癌、食道癌或乳腺癌患者的VTE風險較低。SAVE-ONCO試驗將3212例門診癌癥患者隨機分配至超低分子量肝素semuloparin治療或無抗凝治療以進行VTE預防，該試驗采用事后分析來確定與VTE相關的患者因素32。VTE相關的因素包括：中心靜脈導管、肥胖、年齡大于75歲、慢性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、靜脈功能不全/靜脈曲張和既往有VTE。存在其中3個或以上危險因素的患者的VTE發(fā)病率為12.5%，而沒有這些特征的患者的VTE發(fā)病率僅為2.5%。癌癥治療中使用的某些藥物可增加動靜脈血栓形成

13、的風險，例如沙利度胺、來那度胺、他莫昔芬和貝伐珠單抗。這些風險將會單獨詳細討論。 (參見“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”)VTE和死亡的關聯(lián)在一些情況下(例如，存在不可切除的腫瘤、進行根治性切除術)，VTE會增加癌癥患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風險33-36。然而，其因果關系尚未得到證實；VTE可能是患者發(fā)生早期死亡的一個標志，而非一個獨立的危險因素。支持抗凝可降低死亡率的高質量數(shù)據目前較為缺乏。 (參見下文抗凝藥的潛在抗腫瘤效應)VTE相關死亡在外分泌胰腺癌患者中尤為常見。一份關于胰腺癌患者的系統(tǒng)性文獻評價報道稱，胰腺癌患

14、者的VTE發(fā)病率為5%-36%，這是一般人群VTE發(fā)病率的50倍36。其中一項關于1915例接受化療的胰腺癌患者的研究報道稱，有690例患者(36%)發(fā)生了VTE37。VTE的發(fā)生(尤其是在診斷1.5個月內)代表著死亡的可能性較大(HR：2.1，95%CI 1.7-2.5)。與無癌癥人群的VTE相比，癌癥相關VTE所致的死亡率更高。一項納入800萬例入院進行VTE治療的患者的回顧性研究證實了這點29。有惡性腫瘤的VTE患者在6個月內死亡的可能性為94%，而該概率在那些沒有癌癥的VTE患者中僅為29%。值得注意的是，動脈血栓形成可導致很多接受化療的個體死亡。一項納入4466例接受化療的門診癌癥患

15、者的回顧性研究報道稱，血栓形成是3大最常見的死亡病因之一38。大多數(shù)與血栓栓塞性疾病相關的死亡是動脈血栓形成(例如，心肌梗死和腦卒中)導致的，而非VTE。在141例(3.2%)應用化療期間出現(xiàn)的死亡病例中，死亡的3個主要原因為癌癥進展(71%)、感染(9%)和血栓栓塞性疾病(總共9%，其中動脈占5.6%，靜脈占3.5%)。 癌癥患者的VTE預防VTE預防概述使用抗凝進行VTE預防的決策應考慮到以下幾個方面：取決于多種因素的VTE風險、使用抗凝藥帶來的出血風險以及可能影響生活質量的費用問題(例如，需要注射)。通常根據患者是住院患者(因急性內科疾病或進行手術而入院)還是門診患者而對其進行分類。在所

16、有這些情況中，癌癥患者屬于特別高危組。然而，在許多亞組患者中，尚不清楚預防性抗凝的益處39,40。一般情況下，我們在癌癥患者高風險時期(例如，因急性內科疾病住院和大手術后)使用短期抗凝，這點與無癌癥患者相似。低分子量(low molecular weight, LMW)肝素、普通肝素或磺達肝癸均是合理的選擇。這些藥物的選擇取決于患者是住院患者還是門診患者、費用、可用性以及其他的患者特定因素。 華法林通常不用作預防癌癥相關VTE的相對短期(即，數(shù)日至數(shù)周)的預防性抗凝，原因是華法林的抗血栓形成作用起效時間延遲，并且需要根據國際標準化比值(international normalized rati

17、o, INR)監(jiān)測進行劑量調整。盡管肝素在治療癌癥相關VTE方面的效力大于華法林，但目前尚未證實肝素在預防癌癥相關VTE方面的益處大于華法林。 (參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”，關于肝素vs華法林一節(jié)) 對于被認為使用抗凝藥的出血風險過高的癌癥住院患者，機械性預防也是一種選擇。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關于血栓預防的機械性方法一節(jié))對于門診患者，我們通常僅對既往發(fā)生過VTE的患者和具有極高風險特征的患者采用抗凝治療。 (參見下文門診患者)住院患者內科住院患者因急性內科疾病住院的患者存在發(fā)生VTE的高風險，如果存在惡性腫瘤則這一風險會進一步升高41-43。抗凝預防治

18、療已被證實能夠降低內科患者發(fā)生VTE的風險，但尚未證實其對死亡率的影響。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”)一項系統(tǒng)評價納入了針對比較抗凝(LMW肝素或磺達肝癸)和不抗凝效果的隨機試驗，并評估了血栓預防在癌癥內科住院患者中的益處39。這些試驗中的307例癌癥患者采取抗凝時的VTE匯總相對危險度為0.91(95%CI 0.21-4.0)。然而，在亞組分析中這只是一個相對較小的隊列。也有可能是，為了獲得相近的VTE減少率，住院的活動性癌癥患者較非癌癥患者需要使用更大劑量的抗凝藥。我們的一般實踐如下：對于住院且活動度下降的癌癥患者，只要沒有禁忌證(例如，近期手術、出血素質和血小板計數(shù)50,

19、000/L)，我們建議使用抗凝藥進行藥物性血栓預防，而不是機械性預防或不進行抗凝預防44-46。(參見下文抗凝的禁忌證)該建議是根據針對一般人群中的內科住院患者(包括癌癥患者)的研究推斷而來的。這些研究一致地發(fā)現(xiàn)，存在VTE高風險的住院患者能從采用LMW肝素或磺達肝癸的VTE預防中獲益。(參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”)這些藥物的劑量請見此表(表 1)。對于可活動的癌癥住院患者，單是惡性腫瘤就會增加他們的VTE風險，因此如果患者沒有活動性出血或抗凝禁忌證，則他們也可能從藥物性血栓預防中獲益。個體患者的出血或血栓栓塞風險可能有助于判斷此時抗凝是否恰當。對于因出血風險增加或出于其他考慮而

20、不能接受抗凝藥的患者，可采用機械性血栓預防法。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關于血栓預防的機械性方法一節(jié))對于因小操作或短期化療輸注而入院的癌癥患者，支持進行常規(guī)血栓預防的數(shù)據尚不充分。盡管急性淋巴細胞白血病患者在使用門冬酰胺酶治療期間發(fā)生VTE的風險特別高，但支持在該類人群中進行預防性抗凝的數(shù)據尚不充分。 (參見“兒童和青少年急性淋巴細胞白血病治療的概述”，關于血栓形成一節(jié)和“癌癥患兒的血栓栓塞”，關于一級預防一節(jié))我們的實踐與2013年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)的推薦及其他學會指南一致44,47

21、-51。 (參見下文學會指南)對于因急性內科疾病住院的癌癥患者，我們不采用靶向口服抗凝藥(例如，直接凝血酶抑制劑或因子a抑制劑)。盡管針對內科住院患者進行的大型試驗納入了惡性腫瘤患者，但是目前尚無專門在癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據。例如，MAGELLAN試驗將8101例急性內科疾病住院患者隨機分配至利伐沙班組或LMW肝素依諾肝素組(治療35日)，試驗發(fā)現(xiàn)利伐沙班組患者的出血風險更大(2.8% vs 1.2%)；該試驗中7%的患者存在活動性癌癥52。阿哌沙班給藥以最優(yōu)化預防血栓形成(Apixaban Dosing to Optimize Protection from T

22、hrombosis, ADOPT)試驗將6528例急癥內科患者分配至阿哌沙班組和依諾肝素組(治療30日)，試驗發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組出血增多，但兩組的出血發(fā)生率均小于0.5%；該試驗中3%的患者有活動性癌癥53。關于這些試驗的更多內容參見其他專題。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關于長時間預防一節(jié)) 內科住院患者VTE預防其他方面的內容(例如，給藥及治療時機)將單獨討論。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”)手術患者相比于一般人群，術后VTE更常見于已知存在癌癥的患者中；在采用靜脈造影進行診斷的臨床試驗中，有多達40%的患者發(fā)生了術后VTE41,47,54-56。因此，應考慮到癌

23、癥患者發(fā)生術后VTE的風險較高。該風險增加也反映在手術患者的VTE Caprini評分上，該評分系統(tǒng)中存在惡性腫瘤被賦予了2分的分值(表 2)。 對于大多數(shù)接受手術的癌癥患者，我們推薦采用抗凝藥進行圍術期VTE預防，而不是進行機械性預防或不預防。這一推薦主要是由評估無癌癥的手術患者的試驗推導而來，這些患者的圍術期VTE風險和預防性抗凝的益處(預防VTE和降低死亡率)已得到了很好地研究。 (參見“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)例外情況包括：接受小操作(例如，中心靜脈置管)的患者和存在抗凝禁忌證的

24、患者，前者可能無需進行抗凝，而后者應進行機械性血栓預防。 (參見“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”, section on Mechanical methods of thromboprophylaxis和抗凝的禁忌證)癌癥患者中手術VTE預防的常用藥物包括LMW肝素、普通肝素和磺達肝癸。個體患者因素(例如，腎功能)可用于指導在上述藥物中進行選擇。 (參見“肝素和低分子量肝素的治療性應用”和“磺達肝癸的治療應用”，關于禁忌證一節(jié))一份納入16項隨機試驗的meta分析報道稱，這些藥物在癌癥患者的圍術

25、期VTE預防方面有相似的效力57。據觀察，LMW肝素與普通肝素在以下結局方面的風險相似：死亡(RR 0.89，95%CI 0.74-1.08)肺栓塞(RR 0.73，95%CI 0.34-1.54)癥狀性DVT(RR 0.50，95%CI 0.20-1.28)大出血(RR 0.85，95%CI 0.52-1.37)這些藥物的劑量見于此表(表 1)。 癌癥患者術后抗凝的最佳時間尚不明確，但是很可能要長于無癌癥患者。我們通常在術后6-12小時開始抗凝，持續(xù)10-14日。對于那些接受廣泛腹部和盆腔手術的患者，4周的抗凝可能較為合理58。3項獨立試驗將接受大型癌癥手術的患者隨機分配至1周LMW肝素治療

26、組或4周LMW肝素治療組(總共1247例患者)，結果顯示癌癥患者可從持續(xù)較長時間(比常用于非癌癥患者的術后抗凝時間更長)的術后抗凝中獲益59-61。這些試驗均顯示，相比于 1周的抗凝，經過4周的抗凝后VTE的發(fā)病率顯著降低(3項試驗中分別為：12% vs 5%，16% vs 7%，13% vs 10%)。這些試驗均未顯示出抗凝時間延長組的出血有所增加。 尚未針對接受大型普外科手術的患者開展采用靶向口服抗凝藥(例如，直接凝血酶抑制劑或因子a抑制劑)的試驗。因此，我們在癌癥患者進行大型普外科手術后不使用這些藥物進行血栓預防。我們的實踐與ASCO、美國國家綜合癌癥網絡(National Compre

27、hensive Cancer Network, NCCN)和國際共識組所發(fā)表的指南一致。 (參見下文學會指南)關于圍術期抗凝的其他內容將單獨討論。 (參見“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)門診患者VTE風險評估/Khorana評分人們已制定了一些用于預測門診癌癥患者VTE風險的評分31,62-68。其中，Khorana評分(表 3)已在一些納入了多種惡性腫瘤患者的大型隊列研究中進行了驗證62。與其他評分系統(tǒng)相比，我們優(yōu)選Khorana評分來評估VTE風險，但是在實踐中，我們通常不會計算癌癥患者的

28、VTE風險。 對于大多數(shù)患者，Khorana評分是根據可用臨床參數(shù)(即，原發(fā)腫瘤部位、血液學參數(shù)和體質指數(shù))的賦分計算的。該評分來源于一個納入了2701例癌癥患者的隊列，并在一個納入了1365例患者的獨立隊列中進行了驗證62?；颊弑环种?個危險組，以預測VTE的發(fā)生情況。具有最少和最多危險因素的患者在2.5月時的VTE累積發(fā)病率分別為0.3%和6.7%。一項包含1415例入組期化療試驗的晚期惡性腫瘤患者的獨立研究也對Khorana評分進行了驗證；一項觀察性隊列研究(維也納癌癥和血栓形成研究)應用了改良版本的Khorana評分69,70。該改良評分包含了其他高危腫瘤類型(腦腫瘤、黑素瘤和腎臟腫瘤

29、)和其他兩個實驗室參數(shù)值(可溶性P-選擇素和D-二聚體水平)。一項回顧性分析顯示，最低危組(0分)和最高危組(5分)在6個月時的VTE的累積發(fā)病率分別為1%和35%。有關癌癥患者的其他研究已證實凝血檢查異常的癌癥患者的VTE發(fā)病率較高，凝血檢查異常包括：D-二聚體水平、凝血酶形成峰值、凝血酶原片段1+2、組織因子和纖維蛋白原的升高63,64,71。 抗凝對象對于大多數(shù)門診癌癥患者，因為目前尚無足夠證據支持對他們進行常規(guī)抗凝，所以我們建議不采用常規(guī)抗凝。門診癌癥患者的VTE總風險比住院癌癥患者更低，因此他們的絕對危險降低率低于住院患者。此外，癌癥患者的合理抗凝時間或停用預防性抗凝藥的適應證尚不明

30、確，因此決定開始治療可能會引起不確定的抗凝，并且伴有相關的風險和費用。例外的情況為VTE風險特別高的患者，這樣的患者可能適宜進行預防性抗凝： 對于采用含沙利度胺或來那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進行VTE預防治療；在這類人群中，動脈事件(例如，腦卒中和心肌梗死)的發(fā)生也增多。是否需要進行預防以及藥物選擇(例如，LMW肝素、華法林和阿司匹林)取決于患者的風險分級。這一問題將會單獨詳細討論。 (參見“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”)對于特定的高風險門診患者(例如，Khorana評分3)，可考慮進行預防性抗凝。Khorana評分經過了良好驗證，并且根據可用的臨床信

31、息易于對其進行計算(表 3)。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。 (參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關于靜脈血栓栓塞癥一節(jié))部分之前發(fā)生過與其腫瘤無關但原因不明的VTE，并且尚未進行長期抗凝的患者。針對這些患者的決策應個體化，以反映出抗凝的相對風險和獲益以及患者的價值取向和偏好。 我們的實踐與2013年ASCO指南、2012年ACCP臨床實踐指南、2009年主要指南的共識聲明和2012年NCCN的癌癥臨床實踐指南相似，這些指南和聲明并不推薦對門診癌癥患者進行常規(guī)VTE預防，接受沙利度胺或來那度胺加化療或地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者除外24,44,47,48,50,72-74。

32、(參見下文學會指南)有關抗凝藥物降低門診癌癥患者VTE風險的數(shù)據可從一些隨機試驗中獲得，這些試驗比較了LMW肝素與安慰劑進行VTE預防的效果。總體而言，大多數(shù)試驗結果顯示，癥狀性VTE風險的絕對減少值小于5%44。在兩項納入有各種實體腫瘤的患者的隨機試驗中，VTE風險的絕對減少值為1%-2%。 化療期間血栓栓塞癥預防(Prophylaxis of Thromboembolism during Chemotherapy, PROTECHT)試驗將1150例轉移性或局部晚期癌癥患者隨機分配至LMW肝素(那屈肝素)組或安慰劑組，以進行VTE預防75?；颊叽嬖诜伟?、乳腺癌、胃腸道癌、卵巢癌或頭頸部癌，

33、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)日常體能狀態(tài)評分小于等于2(表 4)，并且當時正在接受積極的化療?；熎陂g給予了患者那屈肝素(抗a 3800U，皮下注射，一日1次)或安慰劑，最常不超過4個月。與安慰劑相比，接受那曲肝素的患者獲得了以下結局：癥狀性靜脈和動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率更低(2.0% vs 3.9%)。小出血(7.4% vs 7.9%)、大出血(0.7% vs 0)和其他嚴重不良事件(1.2% vs 1.6%)程度相近。在安慰劑治療組患者中，肺癌患者(8.8%)和胰腺癌患者(5.9%)的血栓栓塞率最高，這提示未來研究的

34、重心應放在這些高危組患者上。SAVE-ONCO試驗將3212例正在開始一個化療療程的轉移性或局部晚期實體瘤患者隨機分配至了超LMW肝素semuloparin組(一次20mg，皮下注射，一日1次，共3.5月)或安慰劑組32。與安慰劑相比，使用semuloparin的患者獲得了以下結局：癥狀性VTE事件的發(fā)生更少(1.2% vs 3.4%；HR 0.36；95%CI 0.21-0.60)。在根據癌癥起源及分期確定的各亞組中，semuloparin的療效相似。具有臨床意義的出血(2.8% vs 2.0%)和大出血(1.2% vs 1.0%)的發(fā)生率相近?？傮w生存率相近(43.4% vs 44.5%；

35、HR 0.96；95%CI 0.86-1.06)。 由于semuloparin尚未獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準使用，所以其已經停產。兩項試驗(PROSPECT和FRAGEM)將晚期胰腺癌患者隨機分配至LMW肝素組或無抗凝組，結果顯示，LMW肝素組VTE風險的下降程度更大(在這兩項試驗中，絕對危險下降分別為：10% 和20%)，并且沒有增加出血，生存率方面無差異76-78。胰腺癌患者VTE預防的相關推薦參見其他專題。 (參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關于靜脈血栓栓塞癥一節(jié))我們不采用靶向口服抗凝藥(例如，直接凝血酶抑

36、制劑或因子a抑制劑)，因為目前尚無在門診癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據；然而，初步數(shù)據提示，門診癌癥患者對靶向藥物可能具有良好的耐受性39,79。許多研究已對采用他汀類藥物降低內科患者(例如，可能發(fā)生內科疾病的健康成人、動脈粥樣硬化患者)VTE風險的效果進行了評估，但結果并不一致。一項回顧性病例對照研究納入了740例診斷為實體瘤且平均隨訪10.2月(2-41個月)的連續(xù)患者，研究評估了他汀類藥物對癌癥患者VTE風險降低的影響80。多變量分析表明，使用他汀類藥物能顯著降低VTE風險(OR 0.33；95%CI 0.18-0.59)。常規(guī)使用他汀類藥物預防VTE的時機還不成熟

37、，尚有待于來自前瞻性試驗的更多數(shù)據的支持。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關于他汀類藥物一節(jié)) 中心靜脈導管盡管存在中心靜脈導管是癌癥患者發(fā)生VTE的一個危險因素，但尚無證據支持常規(guī)使用VTE預防療法以避免中心靜脈導管血栓形成。這一內容將單獨討論。 (參見“Catheter-related upper extremity venous thrombosis”, section on Thrombosis prevention)學會指南一些團體已發(fā)表了癌癥患者VTE預防的相關指南44,73,81,82。這些指南在推薦以下內容方面與我們的實踐基本相符，并且各指南間大多一致，這些推薦內

38、容包括：對住院內科患者，尤其是那些有急性疾病或不能活動的患者進行VTE預防；進行圍術期VTE預防，尤其是當進行大型腹部或盆腔手術時；VTE預防不用于門診患者，但包括接受含沙利度胺類似物的聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者和可能的其他患者(例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者以及Khorana評分3的癌癥患者)在內的高危亞組除外(表 3)。 3個癌癥特定指南如下：美國臨床腫瘤學會(ASCO)該學會于2013年發(fā)布了指南的修訂版44。與之前的ASCO指南48相比，修訂版有將應用VTE預防的范圍擴大的趨勢，這種趨勢的示例和我們的處理如下：更加強烈推薦對有急性疾病或活動度下降的內科住院患者(但不包括因進行小操

39、作或化療而入院的患者)進行VTE預防擴大了應考慮進行VTE預防的情況(例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者，以及之前發(fā)生過原因不明的VTE的患者)推薦進行VTE風險評估及相關的患者教育美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)NCCN于2013年發(fā)布了指南74。除了我們會采取預防抗凝治療的患者外，這些指南還建議對那些更看重通過抗凝避免VTE(而不是更看重抗凝相關出血風險增加)且Khorana評分大于等于3(表 3)的患者考慮進行VTE預防。國際共識工作組國際共識工作組于2013年發(fā)布了指南82。除了我們會采取預防抗凝治療的患者外，該指南還推薦對接受門冬酰胺酶治療的急性淋巴細胞白血病患者進行預防性抗凝。V

40、TE的治療和二級預防應用抗凝藥對癌癥患者進行VTE治療和VTE二級預防(即，預防VTE復發(fā))的內容將會單獨詳細討論。 (參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”)抗凝的禁忌證惡性腫瘤患者可能存在腫瘤特定因素，這些因素可能導致患者在抗凝治療時存在難以接受的出血高風險。這些因素包括活動性大出血、重度失代償性凝血病、血小板減少或嚴重血小板功能障礙、未控制的高血壓以及近期或計劃性手術或有創(chuàng)性操作(例如，腰椎穿刺、脊椎麻醉或硬膜外麻醉)44。 抗凝可能的相對禁忌證包括顱內或脊髓病變、活動性胃腸道潰瘍或近期重度出血。僅存在顱內或脊髓腫瘤并不是抗凝的絕對禁忌證，盡管當存在中樞神經系統(tǒng)腫瘤且出血風險較高時(例

41、如，伴血小板計數(shù)50,000/L或癌癥治療預期會引起這種程度的血小板減少的患者)，許多專家會避免進行抗凝51,74。需要進行血栓預防但又不能接受抗凝藥治療的患者可采取機械性方法。 (參見“內科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關于血栓預防的機械性方法一節(jié)和“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”, section on Mechanical methods of thromboprophylaxis)抗凝藥的潛在抗腫瘤效應除了預防VTE以外，抗凝還可能通過其他機制延長患者的生存期(例如，通過直接抗腫瘤效應

42、)。現(xiàn)有的數(shù)據結論并不一致；然而，來自于一項meta分析和一項Cochrane系統(tǒng)評價的證據并不支持在無其他指征的情況下通過利用抗凝的直接抗腫瘤效應來延長生存期：2014年的一項納入了9項隨機試驗的meta分析發(fā)現(xiàn)使用LMW肝素抗凝并無生存獲益(1年死亡率比值比為0.87；95%CI 0.70-1.08)83。值得注意的是，該研究包含了LMW肝素的預防性劑量和更高的劑量，而更高劑量可能減弱了LMW肝素的潛在效應84。然而，肝素劑量的亞組分析和納入其他研究未能顯示出明顯的生存獲益。 2014年的一項Cochrane系統(tǒng)評價納入了7項比較抗凝(大多數(shù)使用華法林)與無干預或安慰劑的隨機研究，該研究發(fā)

43、現(xiàn)不論在哪個時間點評估都沒有生存獲益85： 6個月(RR 0.98，95%CI 0.82-1.22)1年(RR 0.97，95%CI 0.89-1.04)2年(RR 0.98，95%CI 0.81-1.18)5年(RR 0.92，95%CI 0.83-1.01)在缺乏一致的數(shù)據提示生存獲益的情況下，我們贊同2013年的ASCO指南、2008年的ACCP指南和2011年ESMO指南，這些指南推薦不要為了改善生存期而對無VTE的癌癥患者使用抗凝劑治療44,48,86,87。總結與推薦臨床靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生在多達10%的癌癥患者中，并與死亡率升高有關。危險因素包括住院以及腫瘤、患者和治療特

44、定因素。 (參見上文發(fā)病率和危險因素和VTE和死亡的關聯(lián))對大多數(shù)出血風險未增加且活動能力下降的內科住院癌癥患者，我們建議采取藥物性血栓預防，而非不進行抗凝(Grade 2B)。 (參見上文內科住院患者)對于要進行手術的癌癥患者，我們推薦應用一種抗凝藥進行圍術期靜脈血栓栓塞癥(VTE)預防，而非不采取預防(Grade 1B)。 (參見上文手術患者和“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)對大多數(shù)門診癌癥患者，我們建議不進行常規(guī)抗凝(Grade 2B)，(參見上文門診患者)以下情況除外：對于采用含沙利度

45、胺或來那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進行靜脈血栓栓塞癥(VTE)預防治療。是否需要進行預防以及藥物選擇例如，低分子量(LMW)肝素、華法林和阿司匹林取決于患者的風險分級。這些內容將會單獨詳細討論。 (參見“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”，關于靜脈血栓栓塞癥的預防措施一節(jié)) 對于特定的高風險門診患者，可考慮進行預防性抗凝(例如，Khorana評分3的門診患者)。Khorana評分經過了良好驗證，并且根據可用的臨床信息易于對其進行計算(表 3)。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。 (參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關于靜脈血栓栓塞癥一節(jié))部分之前發(fā)

46、生過與其腫瘤無關的靜脈血栓栓塞癥(VTE)，并且尚未進行長期抗凝的患者。 癌癥患者中靜脈血栓栓塞癥(VTE)預防常用的藥物包括低分子量(LMW)肝素、普通肝素和磺達肝癸；在這些藥物間的選擇取決于患者特異因素。這些藥物的劑量請參見此表(表 1)。由于華法林的抗血栓形成作用起效時間延遲，并且需要進行劑量調整，所以通常不將該藥物用于短期抗凝。我們通常不采用靶向口服藥物(例如，直接凝血酶抑制劑或直接的因子a抑制劑)，因為目前尚無專門在癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據。 (參見上文VTE預防概述)癌癥患者靜脈血栓栓塞癥(VTE)的治療及二級預防(即，對已發(fā)生過一次VTE事件的患者進行

47、VTE復發(fā)預防)將單獨討論。 (參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”)現(xiàn)有數(shù)據并不支持在無其他指征的情況下進行抗凝以延長患者生存期。 (參見上文抗凝藥的潛在抗腫瘤效應)使用UpToDate臨床顧問須遵循用戶協(xié)議.參考文獻1. Goldenberg N, Kahn SR, Solymoss S. Markers of coagulation and angiogenesis in cancer-associated venous thromboembolism. J Clin Oncol 2003; 21:4194.2. Maraveyas A, Johnson M. Does clinic

48、al method mask significant VTE-related mortality and morbidity in malignant disease? Br J Cancer 2009; 100:1837.3. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 122:1712.4. Pabinger I, Thaler J, Ay C. Biomarkers for prediction of

49、venous thromboembolism in cancer. Blood 2013; 122:2011.5. Barsam SJ, Patel R, Arya R. Anticoagulation for prevention and treatment of cancer-related venous thromboembolism. Br J Haematol 2013; 161:764.6. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Th

50、romb Haemost 2013; 11:223.7. Sproul EE. Carcinoma and venous thrombosis: The frequency of association of carcinoma in the body or tail of the pancreas with multiple venous thrombosis. Am J Cancer 1938; 34:566.8. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and t

51、he risk of venous thrombosis. JAMA 2005; 293:715.9. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166:458.10. Alcalay A, Wun T, Khatri V, et al. Venous thromboembolism in patients with colorec

52、tal cancer: incidence and effect on survival. J Clin Oncol 2006; 24:1112.11. Cronin-Fenton DP, Sndergaard F, Pedersen LA, et al. Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population: a population-based cohort study in Denmark, 1997-2006. Br J Cancer 2010; 103:947.

53、12. Anderson LA, Moore SC, Gridley G, et al. Concomitant and antecedent deep venous thrombosis and cancer survival in male US veterans. Leuk Lymphoma 2011; 52:764.13. De Martino RR, Goodney PP, Spangler EL, et al. Variation in thromboembolic complications among patients undergoing commonly performed

54、 cancer operations. J Vasc Surg 2012; 55:1035.14. Hedderich GS, OConnor RJ, Reid EC, Mulder DS. Caval tumor thrombus complicating renal cell carcinoma: a surgical challenge. Surgery 1987; 102:614.15. Mandal M, Barni S, Floriani I, et al. Incidence and clinical implications of venous thromboembolism

55、in advanced colorectal cancer patients: the GISCAD-alternating schedule study findings. Eur J Cancer 2009; 45:65.16. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007; 110:2339.17. Prandoni P, Sam

56、ama MM. Risk stratification and venous thromboprophylaxis in hospitalized medical and cancer patients. Br J Haematol 2008; 141:587.18. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168:2377.19. Jac

57、obson G, Lammli J, Zamba G, et al. Thromboembolic events in patients with cervical carcinoma: Incidence and effect on survival. Gynecol Oncol 2009; 113:240.20. Pihusch R, Danzl G, Scholz M, et al. Impact of thrombophilic gene mutations on thrombosis risk in patients with gastrointestinal carcinoma. Cancer 2002; 94:3120.21. Mego M, De Giorgi U, Broglio K, et al. Circulating tumour cells are associated with increased risk of venous thromboembolism in metastatic breast cancer patients. Br J Cancer 2009; 101:1813.22. Simanek R, Vormittag R, Ay C