完整word版PCOS總結(jié)推薦文檔

1、多囊卵巢綜合征總結(jié)多囊卵巢綜合征 ( polycystic ovary syndrome，PCOS)， 1935 年 由 Stein 和 Leventhal 兩位學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)并描述， 當(dāng)時(shí)稱之為 Stein-L even thal綜合征，是一種遺傳異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥、肥胖及胰島素抵抗為特征。PCOS不僅影響患者生育功能，而且引起代謝失調(diào)，如出現(xiàn)腹型肥胖、胰島素抵抗、血脂 失調(diào)、高血壓等代謝綜合征的表現(xiàn)， 在育齡婦女中的發(fā)生率為 7% 10%，是引起無(wú)排卵性不孕的主要原因， 臨床主要表現(xiàn)為多毛、 閉經(jīng)、肥胖等。PCOS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，一些證據(jù)表明，PCOS

2、的發(fā)病可能受遺傳和表觀遺傳雙重調(diào)控， 而且環(huán)境因素也可能在其中發(fā) 揮一定作用。已有許多報(bào)道指出PCOS的發(fā)病可能與表觀遺傳有關(guān), 但對(duì)于具體機(jī)制卻尚無(wú)定論。本文對(duì)PCOS在代謝、基因和蛋白三個(gè) 方面的最新研究做一總結(jié)。1. 代謝方面1.1 糖代謝肥胖的PCOS患者存在更嚴(yán)重的糖代謝異常，青春期以胰島素抵 抗和高胰島素血癥為主要特點(diǎn)， 隨著年齡增長(zhǎng)糖代謝異常的發(fā)生率逐 漸增加。青春期PCOSI型患者具有更嚴(yán)重的糖代謝紊亂，發(fā)生糖耐 量減退及2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高；FINS、糖負(fù)荷后2 h血糖及INS、HOMA-IR 可能是較好的篩查指標(biāo)。 PCOS 不孕癥患者普遍存在 IR，肥胖型患者較非肥胖患者更

3、常見(jiàn)、更嚴(yán)重，其中部分 PCOS 患者已 發(fā)生糖代謝異常。PCOS患者糖代謝紊亂與脂代謝異常明顯相關(guān)；雄激素異常水平與糖代謝異常無(wú)關(guān)。1.2 脂代謝PCOS患者早孕期就存胰島素敏感性下降，胰島B細(xì)胞分泌增加，胰島素抵抗較正常孕婦增加 ,其程度隨孕期進(jìn)展而增強(qiáng) ,以中期妊娠增加明顯。PCOS孕婦妊娠期血脂全面升高，TG升高最為明顯。不同BMI 指數(shù)、胰島素抵抗或雄激素水平 PCOS 患者脂代謝紊亂特點(diǎn)不同，如 PCOS 組與對(duì)照組比較，TG、TC、LDL-C 、HDL -C 水平具有顯著性差異，而高雄組與非高雄組比較，TG 、LDL-C 顯著升高，HDL-C降低，TC無(wú)明顯差異。Yilmaz等研

4、究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中約 70%有血脂代謝障礙，主要表現(xiàn)為高密度脂蛋白降低、高三酰甘油和低密度脂蛋白升高， 而肥胖患者血脂異常表現(xiàn)更加明顯， 并且在 肥胖患者體質(zhì)量指數(shù)升高的同時(shí)也伴隨著三酰甘油的增高。 TSH 與脂 代謝指標(biāo)有相關(guān)性,TSH逸2. 5 mIu/ L的PCOS患者，脂代謝發(fā)生了顯著的變化。 總之， PCOS 患者脂代謝異常與肥胖和胰島素抵抗有密切 關(guān)聯(lián)。1.3 激素代謝多囊卵巢綜合征患者大多具有低脂聯(lián)素表達(dá)水平、高瘦素血癥等特征，且血清脂聯(lián)素表達(dá)水平與瘦素表達(dá)水平、 胰島素抵抗嚴(yán)重程度 之間存在著負(fù)相關(guān)性關(guān)系， 脂聯(lián)素和瘦素可作此疾病患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)糖 尿病并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。磷

5、脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/AKT )、絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK) 通路是胰島素作用的兩條主要信號(hào)途徑，主要完成胰島素調(diào)節(jié)代謝、調(diào)控細(xì)胞生存與凋亡的重要生理學(xué)功能。 多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)兩 通路狀態(tài)呈現(xiàn)出其特異性，即胰島素信號(hào)通路缺陷并 可表現(xiàn)為明顯的胰島素抵抗。雄激素過(guò)多在 PCOS 的發(fā)生發(fā)展、臨床表現(xiàn)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥中扮演 著重要的角色。過(guò)多的雄激素是導(dǎo)致 PCOS 發(fā)生的根本原因之一。雄激素在卵巢中的生理功能及其在 PCOS 發(fā)病中機(jī)制有密切關(guān)系。多囊卵巢綜合征患者血清激素中卵泡刺激素水平較低，血清中多 見(jiàn)睪酮、黃體生成激素的改變，尤其以

6、黃體生成激素升高較明顯，顯 示與其體內(nèi)激素水平有密切關(guān)系。1.4 小分子代謝目前關(guān)于 PCOS 的代謝參數(shù)方面的研究有很多，但關(guān)于體液中 的小代謝分子的報(bào)道卻很少。 北京國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心基于代謝組 學(xué)技術(shù)，研究了 PCOS 患者血漿代謝分子變化，篩選相關(guān)炎癥標(biāo)記 物，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比， PCOS 患者氨基酸 (亮氨酸、 異亮氨酸、 水平明顯低于正常對(duì)照組 ;乳酸、二甲胺 (DMA) 、肌酸、和 n -乙酰糖蛋白的水平高于正常對(duì)照組。 其中，乙酰糖蛋白水平升高表明 PCOS患者中存在輕度慢性炎癥。有學(xué)者對(duì)不同表型的 PCOS 患者血漿進(jìn) 行代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明，與正常對(duì)照組相比， PC

7、OS 患者血漿乳 酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸、甘油三酯和低密度脂蛋白水平升高，而葡萄糖、磷 脂酰膽堿和高密度脂蛋白水平降低。 此外， PCOS 患者的排卵功能障 礙與絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和鳥(niǎo)氨酸水平升高有關(guān)。纈氨酸和亮氨酸水平升高及甘氨酸水平下降可增強(qiáng)胰島素敏感性， 也被 認(rèn)為是產(chǎn)生遠(yuǎn)期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)記物。2. 基因方面2.1影響雄激素生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、作用和調(diào)節(jié)的基因2.1.1 CYP17CYP17位于10q24.3,其編碼產(chǎn)物細(xì)胞色素 P450 （CYP） 17a是卵巢和腎上腺雄激素合成的限速酶，具有17 a羥化酶和17, 20-裂解酶活性。有研究表明, PCOS 患者的 CYP17

8、a 的表達(dá)量和酶活 性均增加。CYP 1a轉(zhuǎn)錄后絲氨酸殘基的磷酸化水平升高， 這可能會(huì) 提高其 17，20-裂解酶的活性，從而導(dǎo)致高雄激素血癥。2.1.2 CYP11ACYP11A位于15q24,其編碼產(chǎn)物膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scQ催化膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，這是固醇類激素合成的第rh.步。PCOS患者卵泡膜細(xì)胞高表達(dá)P450sg CYP 11A在翻譯起始點(diǎn)-528bp處有一個(gè)（TTTTA）n五核苷酸重復(fù)序列，Gharani等首先報(bào)道其微衛(wèi) 星多態(tài)性與PCOS發(fā)病相關(guān)，而Gaasenbeek等通過(guò)大樣本研究指出Gharani 等的研究不可靠。2.2.3 CYP19YP19基因位于15p21

9、.1,其編碼產(chǎn)物為芳香化酶，后者催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。有研究表明， PCOS 患者的芳香化酶活性很低， 引起的高雄激素水平可能導(dǎo)致卵泡異常發(fā)展。單核苷酸多態(tài)性（SNP） 分析表明， rs2414096 與 PCOS 相關(guān)，并且 A 等位基因與芳香化酶 活性正相關(guān)。2.2.4 性激素結(jié)合球蛋白（ SHBG）SHBG是二氫睪酮、睪酮及雌二醇（E2）的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可調(diào)節(jié)進(jìn)入靶組織的睪酮和 E 2 的量。 SHBG 編碼基因位于 17p12-p13。 高雄激素或 PCOS 患 者 SHBG 水平低，導(dǎo)致可作用于組織的游離雄激素水平升高。2.2.5 雄激素受體（ AR）AR 是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子超家族的

10、成員，其包含 3 個(gè)功能結(jié)構(gòu) 域，即反式激活結(jié)構(gòu)域， DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。 AR 編 碼基因位于 Xq11-12， 所有的雄激素都通過(guò) AR 來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。2.2.6促性腺激素及相關(guān)基因促性腺激素包括黃體生成激素（LH ）和卵泡刺激素（FSH）, LH和FSH 共同調(diào)節(jié)固醇類激素的合成以及卵泡的發(fā)育。雖然促性腺激素 呈脈沖式分泌，并且受月經(jīng)周期的影響，因此作為 PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn) 并不準(zhǔn)確， 但促性腺激素與 PCOS 關(guān)系的研究一直在進(jìn)行。2.2 與 IR 和相關(guān)異常有關(guān)的基因IR 和相關(guān)代謝異常在 PCOS 患者家族中具有聚集性， 提示與 胰島素相關(guān)的基因可能是 PCOS 的候

11、選基因。2.2.1胰島素（INS）基因和胰島素受體（INSR）基因INS基因位于酪氨酸羥化酶基因和 IGF- n基因之間，具體定位于 11p15.5。 INS 基因 5 端調(diào)節(jié)區(qū)域具有 VNTR 多態(tài)性，該 多態(tài)性能導(dǎo)致部分 PCOS 患者出現(xiàn)高胰島素血癥或 IR。222胰島素受體底物（IRS）基因胰島素與其受體結(jié)合后， 后者發(fā)生自身磷酸化，然后 IRS發(fā)生磷酸化，與下游效應(yīng)物如3羧基磷脂酰肌醇激酶（PI3K）結(jié)合 并使之激活，從而使胰島素的作用得以實(shí)現(xiàn)。2.2.3過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）基因PPAR屬于核內(nèi)受體，包括-a - P和-Y 3種類型，其中PCOS中研究最多的是 PP

12、AR-Y PPAR-Y基因位于3p25, PPAR-丫是脂肪細(xì)胞分化、胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子。3. 蛋白方面3.1 水通道蛋白3.1.1 水通道蛋白與卵巢目前關(guān)于 AQP 在卵巢上表達(dá)的研究主要集中在卵巢腫瘤方面。AQP1 在多種腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá) , 提示其可能參與腫瘤血管 的生成過(guò)程。3.1.2 AQP 與脂肪代謝目前的研究認(rèn)為胰島素抵抗（IR）是PCOS的重要病理生理特征， 是 PCOS 重要的發(fā)病基礎(chǔ)。在正常情況下 , 胰島素抑制 AQP7 基因 的表達(dá)。然而在 IR 狀態(tài), 脂肪組織中 AQP7生成持續(xù)增加。因而肝臟葡萄糖生成異常增加 , 從而打亂葡萄糖平衡。3.2 C反應(yīng)

13、蛋白（CRP）PCOS患者體內(nèi)存在慢性亞臨床炎癥反應(yīng)；其水平與PCOS患者胰島素抵抗程度密切相關(guān)。體質(zhì)量正常的多囊卵巢綜合征患者其血清睪酮增高并不增加高敏 C 反應(yīng)蛋白水平。3.3 PTEN 蛋白子宮內(nèi)膜中PTEN蛋白表達(dá)水平的下降或缺失與 PCOS患者子宮內(nèi)膜病變有關(guān) ,且與胰島素抵抗相關(guān)。3.4 胰島素受體蛋白PCOS 患者子宮內(nèi)膜的異常增生可能與胰島素受體增加及其與 超生理劑量的胰島素相結(jié)合有關(guān) ; 子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化機(jī)制可能與胰島 素受體的表達(dá)有關(guān)。3.5 一些蛋白因子已經(jīng)證實(shí)與 PCOS 相關(guān)的蛋白因子有 IG-FBP、EGF、VEGF、TNF、ICAM-1、IL-1、Acrp30、TIM P-2、E-selecti n、l_-select in 等。4. 總結(jié)綜上所述， PCO