磁共振成像造影劑的研究進(jìn)展

1、磁共振成像造影劑的研究進(jìn)展羅 麗，鄭書展，張世平，常建華（西北大學(xué) 化學(xué)系，陜西 西安 710069）摘要：磁共振成像造影劑可縮短質(zhì)子的馳豫時(shí)間，間接地改變質(zhì)子所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度，提高人體正常與患病部位的成像對(duì)比度，更好地對(duì)器官的病變進(jìn)行診斷。系統(tǒng)介紹了磁共振成像造影劑的定義、性質(zhì)、分類與研究現(xiàn)狀，討論了水溶性順磁性造影劑的研究進(jìn)展及發(fā)展方向。認(rèn)為合成具有高弛豫效率、對(duì)組織或器官有靶向性的造影劑，減小用藥劑量，降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。關(guān)鍵詞：磁共振成像；造影劑；gd3+配合物；靶向性中圖分類號(hào)：o623.626 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a 文章編號(hào)：1000-274x(2004)0110

2、-091973年，lauterbur 首次將磁共振成像(magnetic resonance imaging，mri)應(yīng)用于人體診斷以來(lái)，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域已得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。磁共振成像利用生物體不同組織在外磁場(chǎng)影響下產(chǎn)生不同的共振信號(hào)來(lái)成像，信號(hào)的強(qiáng)弱取決于組織內(nèi)水的含量和水分子中質(zhì)子的弛豫時(shí)間。此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于人體的頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對(duì)檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進(jìn)行早期診斷，監(jiān)測(cè)人體循環(huán)系統(tǒng)的代謝，其成像對(duì)比度優(yōu)于ct掃描術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上mri檢查約30%為增強(qiáng)檢查，即需要使用磁共振成像造影劑（mri contrast agen

3、t）。圖1是某患者肝部橫斷面成像圖，a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑mn-dpdp 1 h后所得圖像，其成像圖明確顯示出腫瘤的大小和位置。圖1 肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑fig.1 typical axial images drawn from one patient: (a) the targeted liver tumor as obtained prior to the injection of the contrast agent; (b) one hour after injection傳統(tǒng)x射線和ct診斷造影所用造影劑的增強(qiáng)原理，

4、是造影劑本身對(duì)x射線的阻擋作用直接造成的，而mri造影劑本身不產(chǎn)生信號(hào)，信號(hào)來(lái)自氫原子核。mri造影劑接近有關(guān)質(zhì)子后，可縮短這些質(zhì)子的弛豫時(shí)間，間接地改變這些質(zhì)子所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度，提高正常與患病部位的成像對(duì)比度，從而顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)，是用來(lái)縮短成像時(shí)間的成像增強(qiáng)對(duì)比劑。按照造影中以縮短t1弛豫時(shí)間為主（使磁共振信號(hào)增加）或以縮短t2弛豫時(shí)間為主（使磁共振信號(hào)下降），可將磁共振造影分為t1弛豫增強(qiáng)造影或t2弛豫增強(qiáng)造影，t1和t2弛豫時(shí)間的倒數(shù)，即1/ t1和1/ t2為兩者的弛豫率，弛豫效率為造影劑濃度和弛豫率關(guān)系的斜線。另外一種造影方法為使用一些無(wú)質(zhì)子的物質(zhì)或抗磁性物質(zhì)，目前主要應(yīng)用于

5、胃腸腔造影。各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì)見(jiàn)表1。表1 各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì)tab.1 the category and character of various contrast agents物質(zhì)類型對(duì)外磁場(chǎng)的反應(yīng)相對(duì)磁化率物質(zhì)舉例順磁性物質(zhì)*順外磁場(chǎng)方向+10金屬螯合物超順磁性物質(zhì)順外磁場(chǎng)方向+5 000小鐵粒子鐵磁性物質(zhì)順外磁場(chǎng)方向+25 000大鐵粒子注：*為已開(kāi)發(fā)mri造影劑的為gd3+、mn2+和dy3+的金屬螯合物。1 mri造影劑的基本性質(zhì)在 mri 造影劑的研究報(bào)道中，已做過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的化合物達(dá)數(shù)百種，按其構(gòu)成大致可分為鐵磁性微粒、脂質(zhì)體、穩(wěn)態(tài)自由基、金屬小分子配合物和金

6、屬大分子配合物等5種類型。按mri 造影劑在體內(nèi)的分布情況可分為非特異性細(xì)胞外液間隙對(duì)比劑、病灶靶向性造影劑和血池性造影劑。按作用機(jī)制則可分為縱向弛豫增強(qiáng)造影劑和橫向弛豫增強(qiáng)造影劑兩大類。作為藥物應(yīng)用于人體的mri造影劑除了應(yīng)滿足藥物的基本要求、具有生物適應(yīng)性、水溶性好和自身有足夠的穩(wěn)定性外，還應(yīng)滿足以下特性。1）高弛豫率。順磁性金屬配合物對(duì)水質(zhì)子的弛豫增強(qiáng)作用分為內(nèi)配層和外配層貢獻(xiàn)兩部分，可以通過(guò)以下幾方面提高造影劑弛豫效率：增多配位水分子數(shù)目，但為提高造影劑的體內(nèi)穩(wěn)定性，金屬離子必須與螯合劑螯合；提高配位水分子的交換速率；縮短配位水與順磁中心的距離；選擇有效磁矩大的順磁中心，相對(duì)其他金屬離

7、子，gd3+的有效磁矩較高；提高電子自旋弛豫速率；通過(guò)與大分子偶聯(lián)提高配合物旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間。2）靶向性。目前，已應(yīng)用于臨床診斷的造影劑對(duì)肝、膽的成像效果較差，使造影劑在組織或器官有選擇性分布是提高成像對(duì)比度的重要因素。 3）毒副作用低。造影劑中游離的稀土離子、配體毒性較強(qiáng)，而其配合物毒性較低。體內(nèi)的金屬離子與稀土離子的置換效應(yīng)是毒副作用的主要影響因素，所以mri造影劑應(yīng)在體內(nèi)的有效期中為穩(wěn)定配合物。4）在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r(shí)間。為成像提供必要的時(shí)間，而又易于從體內(nèi)排除，不至于在體內(nèi)累積。2 研究現(xiàn)狀第一種磁共振造影劑為德國(guó)schering公司h.j.weinmenn研制開(kāi)發(fā)的gd-dtpa，是二乙

8、三胺五乙酸(dtpa)與gd（）的配合物，完成藥理與毒理實(shí)驗(yàn)后，于1983年用于臨床1。隨后。研究較多的是超順磁性造影劑和水溶性順磁性造影劑。超順磁性造影劑是一種以具有獨(dú)特晶體結(jié)構(gòu)fe304為主要成分的特殊鐵磁性物質(zhì)，包括超小型超順磁性氧化鐵、單晶氧化鐵微聚體、脂質(zhì)體包裹的超順磁性氧化鐵和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、單克隆抗體等包裹的超小型超順磁性氧化鐵等。已進(jìn)入臨床應(yīng)用的有氧化鐵膠體注射液ami-25(feridexiv)、shu-555a(resovist)、gastromark(advanebd magnetics)、超小型氧化鐵膠體ami-227(ferumoxtran)、nc10015

9、0（clariscan）、口服胃腸道造影劑有ami-121(ferumoxil) 和omp(obdoscan)等。水溶性順磁造影劑由順磁性金屬離子和配體組成，金屬離子主要為fe2+、fe3+、mn2+、gd3+ 和dy3+。其中，gd3+有7個(gè)未成對(duì)電子，自旋磁矩大，電場(chǎng)對(duì)稱，弛豫效率高，易與水配位，且配位水分子為 8、9個(gè)，是造影劑的較佳選擇。但是，游離水合gd3+及大多數(shù)配合物不能與靜脈血相容，易沉淀析出，毒性大。許多學(xué)者做了大量研究，選擇配體，以使配合物在血液與體液中高度穩(wěn)定。配體主要為多氨多羧化合物，如二乙三胺五乙酸(dtpa)、l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7,10-四乙

10、酸(dota)和乙二胺四乙酸(edta)以及它們的衍生物。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的有g(shù)d-dtpa(馬根維顯,magnevist)、gd-dtpa-bma(釓二胺,omniscan)、gd-do3a-hp(釓替醇，prohance)、gd-dota(dotarem)和gd-do3a-butrol (gadobutrol)，其中后3種的滲透壓是gd-dtpa的一半（見(jiàn)圖2）。除了gd3+配合物外，mn-dpdp也已應(yīng)用于臨床。圖2 臨床使用的dtpa和dota衍生物配體的結(jié)構(gòu)式fig.2 the structure of some derivant from dtpa and dota3 研究進(jìn)展近年

11、來(lái)，造影劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究主要是對(duì)配體的改進(jìn)，而金屬離子一般選擇gd3+。配體有線性及大環(huán)兩大類，當(dāng)前主要趨勢(shì)是對(duì)dtpa和dota兩類配體的基本骨架做化學(xué)修飾，以提高選擇性與適應(yīng)性。其主要研究方向分3類討論。3.1 修飾為電中性配合物，使造影劑的滲透壓與血漿相近，降低毒副作用臨床常用的造影劑如gd-dtpa，是小分子離子型造影劑，體內(nèi)滲透壓較高，在體內(nèi)存留時(shí)間較短，易經(jīng)腎臟代謝后迅速排除，不具有組織或器官的選擇性。將dota、dtpa修飾為電中性配合物，可使其有較低的滲透壓，降低毒副作用，如非離子型造影劑gd-dtpa-bma、gd-dtpa-bmea(optimark)和gd-do3a-h

12、p等（見(jiàn)圖2）。另外，還有dy()-dtpa-bma已發(fā)展成為t2弛豫增強(qiáng)造影劑。bligh2等人用dtpa雙酸酐與各類型胺反應(yīng)，制備雙酰胺類非離子型配體，并研究了其穩(wěn)定常數(shù)與弛豫率。研究表明，非離子型造影劑的弛豫率比gd-dtpa有較大的提高，用藥量減小，但穩(wěn)定常數(shù)略有減小。3.2 提高穩(wěn)定性與選擇性在對(duì)造影劑的配體骨架進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)，可引入各類基團(tuán)，改變其疏水性能，以提高對(duì)組織或器官的選擇性。目前，主要研究的方向是應(yīng)用于肝臟、腫瘤區(qū)域和血池造影的3類靶向性造影劑。在配合物骨架中引入疏水性基團(tuán)，例如長(zhǎng)鏈雙酰胺、脂類和苯環(huán)等，能增加分子的親脂性，易被肝細(xì)胞選擇性攝取，具有成為較好的肝成像造影劑

13、的潛質(zhì)。已進(jìn)入臨床研究的有bopta(dadobenate dimeglumine)、gd-eob-dtpa(gadoxetic acid，disodium salt)和具有顯著的親脂性和穩(wěn)定性的win 70197。jianghua feng等人合成了4種gd與dtpa衍生物的配合物：gd(dtpa-bdma)、gd(dtpa-bdea)、gd(dtpa-bin)和gd(cyclic-dtpa-1,2-pn) 3（見(jiàn)圖3）。他們?cè)谂Ｑ灏椎鞍字酗@示較好的弛豫能力，具有肝靶向性，且水溶性好，低毒性，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。他們還制備并研究了鑭系金屬的含氧多聚物gd2 p2 w18 o62 和k15

14、(gdo)3 (pw 9o34 )2 4，弛豫效率分別為28.4 l/mmols和11.2 l/mmols (400 mhz，25)。前者擁有較高弛豫效率，但生物適應(yīng)性低，無(wú)明顯組織選擇性；后者易從腎臟排泄，有較好的肝、腎靶向性。圖3 由dtpa衍生的配體結(jié)構(gòu)式fig.3 the structure of the derivant from dtpa文獻(xiàn)5 用酪氨酸、苯丙氨酸十八烷酯修飾dtpa所合成的造影劑，既對(duì)肝具有較好的靶向性，又提高了弛豫效率。包含碘的dtpa單酰胺與gd3+的配合物以及在dtpa骨架上構(gòu)型專一的接入兩個(gè)苯基后，與gd3+的配合物也有較好的肝靶向性6。金屬卟啉配合物能快

15、速地從血液中清除并累積于肝、腎和腫瘤組織中。曾有人研制了mn-卟啉配合物的腫瘤靶向性造影劑7，合成了一系列水溶性金屬卟啉腫瘤靶向選影劑，并研究了造影劑的體外弛豫率和在腫瘤細(xì)胞中的富集過(guò)程8。sessler合成了一系列卟啉衍生物tempt1yrins，這類造影劑的gd3+含有較多的配位水分子(45個(gè))，弛豫效率較高，能檢測(cè)微小的腫瘤病灶，利于腫瘤的早期診斷9。wiener等人利用腫瘤能選擇攝取葉酸的特性，合成了含葉酸基團(tuán)的造影劑10，實(shí)驗(yàn)證明這類造影劑對(duì)腫瘤具有較好的靶向性。wallace等人合成的mp-2269與血漿蛋白結(jié)合較強(qiáng)，偶聯(lián)使其弛豫效率明顯提高，在人血液中的弛豫效率為26.1 l/m

16、mols 11。類似的dtpa單取代（mono-）、雙取代（di-）和三取代（tri-）衍生物12也被認(rèn)為是mri血管造影術(shù)可行的造影劑（見(jiàn)圖4）。mcmurry等人合成一系列含不同親脂基的磷酸取代dtpa，其中ms325(angiomark)與血清白蛋白結(jié)合較強(qiáng)13（見(jiàn)圖4）。圖4 配體的結(jié)構(gòu)式fig.4 the structure of ligandsmarc port等人以親水性基團(tuán)修飾gd-dota合成了p792(vistarem) (見(jiàn)圖5，a)，具有較高的馳豫效率（29 l/mmols）、較好的生物配伍性，以極大分子量使其流量近似于gd-dota的125倍，低于常規(guī)的內(nèi)皮擴(kuò)散，使其

17、成為可快速清除的血池造影劑（rcbpa），適用于冠狀血管成像、血管造影、灌注成像和滲透性成像（局部缺血和腫瘤分類）14。 圖5 dota衍生物配體結(jié)構(gòu)式fig.5 the structure of ligands derive from dotapier lucio anelli等人利用（r）-2-苯甲氧基-n-苯基-氮丙啶作中間體，合成了一系列cyclen上含有2或4個(gè)羥基及羥甲基的純手性的dota衍生物（見(jiàn)圖5，b和c），并用x射線晶體衍射測(cè)定了衍生物的晶體結(jié)構(gòu)15。生物實(shí)驗(yàn)表明，這些dota衍生物與gd3+合成的配合物具有低毒性。文獻(xiàn)16將一系列二氫吡啶衍生物引入dtpa，合成了一系列g(shù)

18、d3+ 、fe3+和mn2+的配合物。測(cè)定結(jié)果表明，這些化合物有較高的弛豫性能，是潛在的腦靶向性造影劑。3.3 與高分子共價(jià)偶聯(lián)，增強(qiáng)弛豫效率和靶向性將dtpa、dota以聚酰胺或聚酯等形式引入高分子的主鏈，或者與天然高分子、人工合成的高分子進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)可形成大分子造影劑，能降低分子的旋轉(zhuǎn)速率，提高弛豫效率，而且能在血管中相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的濃度，有利于血管造影，因此又稱血池造影劑。同時(shí)，如果在高分子載體上連接對(duì)人體某一組織或器官具有親和性的基團(tuán)，還能增強(qiáng)對(duì)組織或器官的靶向性。在此類化合物中，主要是主鏈含有dtpa、dota的大分子造影劑。曾有人用dtpa雙酸酐與二醇或二胺類化合物進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚

19、合反應(yīng)合成了一系列的聚酯、聚酰胺以及聚酯酰胺共聚物造影劑配體，進(jìn)一步與順磁金屬gd3+ 離子絡(luò)合，得到主鏈含有dtpa的大分子造影劑，并對(duì)各類型造影劑的弛豫效率和動(dòng)物體內(nèi)成像造影進(jìn)行了研究。與gd-dtpa相比，主鏈含dtpa的大分子造影劑顯著地提高了弛豫效率，增強(qiáng)了成像的對(duì)比度和清晰度。其次，還有側(cè)鏈含有dtpa、dota或靶向性基團(tuán)的大分子造影劑。多種天然高分子如抗體、血紅細(xì)胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖和聚氨基酸等人工合成的生物可相容性高分子，常被用作gd-dota、gd-dtpa 的載體。最早研究的載體是單克隆抗體，由于抗體使用過(guò)程中的不穩(wěn)定性和體內(nèi)免疫反應(yīng)等原因，離臨床應(yīng)用還有較

20、大距離。因此，開(kāi)始選擇穩(wěn)定性好、價(jià)廉易得的白蛋白等天然蛋白，將gd-dtpa、gd-dota等與蛋白質(zhì)結(jié)合制備配體。結(jié)果表明，這類造影劑的弛豫效率得到了顯著的提高，但水溶性和穩(wěn)定性會(huì)有所降低。sun等人用gd-dtpa與血清蛋白(albumin)結(jié)合制備大分子造影劑albumin-(gd-dtpa) 17。通過(guò)對(duì)造影劑的弛豫效率、磁共振成像性能以及在動(dòng)物體內(nèi)的代謝過(guò)程的研究，發(fā)現(xiàn)albumin-(gd-dtpa)具有較高的弛豫率，而且能成功地得到心血管的清晰成像。aime 等人將gd-dota與血清白蛋白(hsa)共價(jià)偶聯(lián)，制備了gd-dota-has，弛豫效率得到了很大的提高18。b. mi

21、sselwitz等人合成的gadomer-17包含24個(gè)gd原子，有較大水合半徑（hydration radius），表觀分子量約351.661021g，從血管內(nèi)壁的擴(kuò)散率較低，但能夠通過(guò)腎小球過(guò)濾，24 h內(nèi)由腎臟以非代謝形式排出19。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低劑量的gadomer-17即可以定量灌注法檢測(cè)心肌，得到清晰的血管造影照片。b22956/1 (gadoletic acid)為dtpa衍生物與脫氧膽酸偶聯(lián)的螯合物，由于與血清白蛋白之間為可逆的鍵合，使之有較高的弛豫效率及在人體血液中較長(zhǎng)的半衰期20。初步的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，在注射50 mmol/kg劑量后t1縮短為100 ms左右，30 min內(nèi)

22、對(duì)冠狀動(dòng)脈有較好的顯像效果。以平均聚合度6070的聚賴氨酸(poly-l-lysine)為載體，在其側(cè)鏈氨基上共價(jià)連接dtpa配體，與gd3+ 配位后即生成大分子造影劑。其弛豫率是gd-dtpa的3倍多，半衰期較gd-dtpa顯著延長(zhǎng)21。將gd-dtpa衍生物分別共價(jià)偶聯(lián)到聚酰胺氨型樹形高分子(polyamidoamine dendrimer)的分子表面上，比gd-dtpa 的弛豫率有顯著提高22。4 發(fā)展趨勢(shì)磁共振造影劑的優(yōu)異功效使其成為mri日常應(yīng)用中的重要輔助手段，首例肝靶向性造影劑已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，淋巴和血池造影劑也即將進(jìn)入日常應(yīng)用。不久的將來(lái)，能廣泛應(yīng)用的病變區(qū)或器官靶向性造影劑將成為

23、醫(yī)學(xué)診斷成像的基本工具。但是，在進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，mri造影劑待改善的地方很多，如順磁效率（包括t1和t2）、用藥劑量、制備成本、毒性與穩(wěn)定性、在生物體內(nèi)的分布、代謝及藥理等方面的問(wèn)題。近年來(lái)，隨著mr新成像技術(shù)（如mr血管造影、灌注mr、擴(kuò)散加權(quán)mri等）的發(fā)展及其在臨床診斷中應(yīng)用的普及，mri造影劑的研究和開(kāi)發(fā)將面臨更大的挑戰(zhàn)，合成具有高弛豫效率、對(duì)組織或器官有靶向性的造影劑、減小用藥劑量、降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。參考文獻(xiàn)：1 何國(guó)祥，王毅翔. 造影劑藥理學(xué)及臨床應(yīng)用m. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002.2 bligh s w a，chowdhury a s

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