脂肪性肝病的治療現狀及展望

1、脂肪性肝病的治療現狀及展望范建高 教授上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院脂肪肝診治中心脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD)是遺傳-環(huán)境-代謝應激相關疾病，為發(fā)達國家和富裕地區(qū)慢性肝病第一大病因，對人類健康和社會發(fā)展構成嚴重威脅。病理上FLD包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化三大類型，臨床上則有酒精性與非酒精性之分。當前國人酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD) 患病率居高不下且呈女性化、少年化趨勢，而非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病率不斷攀高且起病亦趨低齡化，兩者及其與

2、慢性乙型肝炎并存者亦不少見。更為可怕的是，NAFLD不但與ALD相似，可致肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，而且與2型糖尿病以及動脈硬化性心腦血管疾病關系密切。為此，FLD現已成為當代醫(yī)學領域的新挑戰(zhàn)，有關FLD的研究進展迅速。然而，迄今尚乏防治FLD的特效藥物，現有對策主要為：“提高認識，綜合防治，加強宣教，重在實施”。1 治療目標ALD至今仍為歐美等發(fā)達國家肝病殘疾和死亡的首要原因，且酒精濫用和酒精依賴還可泱及神經系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和優(yōu)生優(yōu)育。為此，ALD治療的首要目標是終生戒酒或盡可能地減少飲酒量；其次為通過相關藥物控制肝炎活動、阻止肝病進展；對于重癥肝炎和失代償期肝硬化患者則只能致力于防治并發(fā)癥，

3、旨在為挽救生命的肝移植贏得時間。此外，應將飲酒有害健康的普及教育和對戒酒治療的依從性作為防治疾病的基本目標。與ALD相比，NAFLD患者肝病通常呈良性經過，并發(fā)肝衰竭和肝硬化所需時間較長且發(fā)生概率較低。然而即使輕度脂肪蓄積亦可使肝臟對其他損肝因素更為敏感，且可影響慢性病毒性肝炎抗病毒治療效果；最為重要的是對于超重和腹型肥胖者而言，脂肪肝的出現提示“惡性肥胖”。前瞻性研究顯示，NAFLD的主要死因為2型糖尿病、心腦血管事件以及代謝綜合征相關腫瘤，而肝病殘疾和死亡僅見于部分非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者。為此，NAFLD治療的首要目標

4、為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和心腦血管事件；而逆轉肝細胞脂肪變和防治癥狀性膽石癥為其次要目標，附加要求為防治脂肪性肝炎、阻止肝病進展、減少肝硬化的發(fā)生。至于是否需嚴格禁酒或減飲(45歲、內臟性肥胖、血糖增高、高血壓、高甘油三酯血癥等多項指標并存者，即合并代謝綜合征或2型糖尿病的中老年脂肪肝患者；酒精性脂肪肝已戒酒3月或非酒精性脂肪肝基礎治療6月仍無效，或所采用的基礎治療有可能導致肝膽系統(tǒng)損傷，或隱源性脂肪肝有慢性肝病相關癥象者。一般選用多烯磷酯酰膽堿、水飛薊素、維生素E、熊去氧膽酸等12種保肝藥物治療半年至1年以上，或用至肝酶復常和(或)影像學脂肪肝消退為止。原則上不用或不單獨使用五味子類僅

5、僅只能降低血清轉氨酶的各種中西藥物。終末期FLD需防治門脈高壓和肝功能衰竭及其并發(fā)癥，對于亞急性NASH并肝衰竭和終末期肝硬化患者，肝移植可能是挽救生命的唯一選擇。但是如果不能有效控制體重和堅持戒酒，則移植后FLD極易復發(fā)。因此，肝移植前應爭取將患者體重指數減至35kg/m2以下并需嚴格禁酒36月以上，移植后仍需繼續(xù)堅持基礎治療。3 治療現狀當前FLD的治療主要致力于去除或減輕導致肝損的兩大因素-酒精濫用和肥胖。戒酒對于各型ALD的治療及其生存率改善均至關重要,戒酒后12周肝脂肪變可消退，肝臟炎癥損傷亦可在數月內緩慢恢復。然而部分中重度酒精性肝炎患者戒酒后肝臟損傷持續(xù)存在，其中25%的患者5年

6、內進展為肝硬化。同樣地，減肥亦非NAFLD理想的治療措施。不伴有體重增加的NAFLD，節(jié)食和鍛煉無助于脂肪肝的消退；而肥胖性脂肪肝減肥速度過快(成人每月體重下降大于5kg)有可能會導致肝內炎癥和纖維化加劇。事實上更多的情況是難以長期堅持戒酒和有效減肥，而對于肥胖患者，單純依靠控制糖脂代謝紊亂很少能使脂肪肝逆轉；至今亦無戒斷酒癮或阻止酒精性肝損傷發(fā)生的特效藥物，有些患者甚至出現戒酒藥成癮。 下面就2007年亞太地區(qū)NAFLD最新治療指南進行解讀。31 改變生活方式鑒于肥胖(特別是腹型肥胖)及其相關糖脂代謝紊亂與NAFLD關系密切1，2，通過節(jié)制飲食和增加運動等措施改變生活方式旨在達到一定程度的體

7、重下降，以及治療并存的肥胖癥、血脂紊亂和糖尿病，現已被公認為是治療NAFLD的一線措施和最為重要的治療方法。5 311 飲食治療：盡管通常推薦NAFLD患者接受低熱量及低飽和脂肪酸飲食，但是至今尚不清楚膳食脂肪組成的改變對NAFLD患者肝組織學損傷有何影響。目前亦很少有實驗研究涉及此領域，為此現有NAFLD患者的飲食方案亦不是來自動物實驗結果。在缺乏相關證據情況下，推薦NAFLD患者接受糖尿病飲食或“健康心臟食譜”似應謹慎?，F有的飲食干預措施包括控制總的熱量攝入，膳食脂肪以不飽和脂肪酸為主并限制飽和脂肪酸攝入，碳水化合物以慢吸收的復合糖類和纖維素為主但需限制快吸收的碳水化合物 (高糖指數)的攝

8、入。最近的一項薈萃分析表明,飲食指導確實可使肥胖癥患者的體重有不同程度的下降，在3-12月的飲食干預試驗中，體重指數(BMI)平均每月下降0.1單位(kg/m2)。然而在停止飲食干預后，患者體重往往逐漸反彈。一項74例重度肥胖患者接受了詳細的飲食評估和肝活檢，結果顯示：高碳水化合物攝入與肝組織學炎癥程度嚴重呈正相關，而高脂肪攝入與肝組織學炎癥程度輕微密切相關；并且未發(fā)現膳食總熱量或蛋白攝入量與肝脂肪變、炎癥和纖維化之間的相關性。果真如此的話，給NAFLD患者推薦低脂飲食實際上可能會加劇其肝組織學炎癥損傷。另一項飲食調查顯示，與性別、年齡相配的慢性丙型肝炎或健康對照者相比，男性NASH患者有更高

9、的能量攝入。進一步給這些NASH患者實施旨在改善胰島素抵抗的飲食指導，建議熱量攝入40%45% 來自碳水化合物(強調富含纖維的復合糖類)，35%40%來自脂肪(以單不飽和脂肪和多不飽和脂肪為主)，15%20%來自蛋白質。12月后再次肝活檢顯示，在15例NASH患者中有9例肝脂肪變和NASH積分較治療前顯著改善。另一項研究給10例NAFLD患者進行為期6月的節(jié)食療法(每日減少熱量攝入500 千卡)，結果顯示血脂和肝功能生化指標改善，盡管平均體重只減少4%。與低脂飲食相比，低碳水化合物飲食(富含低糖指數飲食)在短期內降低BMI和改善胰島素抵抗的效果更好，然而該研究未評估飲食干預對NAFLD的治療效

10、果。最近開始有研究探討單項飲食組分改變對NAFLD的影響。Oligofructans 是含有D-葡萄糖和D-果糖的短鏈低聚糖，存在于小麥、洋蔥、大蒜和香蕉中，不容易被消化吸收。有研究報道7例NASH患者服用oligofructans 8周后，血清轉氨酶和胰島素水平較治療前顯著下降，治療效果優(yōu)于安慰劑對照組，但其對血脂紊亂改善作用不顯著。一系列動物實驗研究顯示，富含棕櫚油、魚油、高纖維素的飲食均有助于NAFLD的治療，而富含果糖飲食則無此效果。在復制NAFLD動物模型時，先高脂飲食數周再改為正常脂肪飲食的大鼠與持續(xù)高脂飲食大鼠的肝細胞脂肪變程度并無差異。提示肝脂含量增加似乎出現在高脂飲食早期，并

11、且肝臟脂肪增加與飲食脂肪攝入的關系可能比體重增加更為緊密，人類結果如何有待進一步研究。312 運動治療：體育鍛煉(有氧運動)對胰島素抵抗和代謝綜合征及其相關組分(肥胖、血脂紊亂、糖尿病)均大有益處，而所有這些均是NAFLD的危險因素。體育鍛煉，在避免肌肉萎縮的前提下，通過選擇性減少內臟脂肪而降低體重。鍛煉對胰島素抵抗的改善作用獨立于BMI的下降，進而通過減少外周脂肪分解而影響脂肪肝的形成，抑制肝臟脂質合成和剌激脂肪酸氧化。眾多研究顯示，多數NAFLD患者只要有一定程度的體重下降往往就伴有肝臟生化指標和超聲影像學改善，然而體重下降對肝組織學改變的影響鮮見報道，盡管節(jié)制飲食、增加運動以及糾正不良行

12、為似乎可改善NAFLD患者的胰島素敏感性和肝臟病變。來自日本的一項25例肥胖成人的對照研究顯示，接受為期3月的改變生活方式治療的15例患者BMI、轉氨酶以及肝組織脂肪變程度均顯著下降，而不作任何治療的10例患者這些指標在觀察期間無顯著改變。 NAFLD的嚴重程度與患者的BMI呈正相關，而與其心肺適應性呈負相關。有研究顯示中等強度的有氧運動可改善心肺適應性，并有助于促進NASH患者血清ALT恢復正常，而另15例未能堅持運動者則未觀察到此種效果。為此，盡管至今尚無對照試驗比較單純體育鍛煉與節(jié)食基礎上的體育鍛煉在減肥和改善NAFLD方面的治療效果，但是長期堅持體育鍛煉有助于防止體重反彈和促進血清AL

13、T改善。32 藥物治療根據NASH的發(fā)病機制篩選有效防治NASH的藥物是當前研究的熱點，胰島素增敏劑、抗氧化劑和抗炎治療以及有可能減少肝臟脂質含量的藥物在NASH防治中的作用及安全性引人關注。5 NAFLD的發(fā)病機制321 胰島素增敏劑：包括二甲雙胍(改善肝臟胰島素抵抗)、噻唑烷二酮(改善外周胰島素抵抗)以及-糖苷酶抑制劑(改善餐后血糖，用之治療NAFLD的研究相對較少)。多項非對照的臨床試驗顯示，二甲雙胍可顯著降低NAFLD患者血清ALT水平。然而，很少有研究觀察其對肝組織學的改善作用。最近的一項開放的有前后肝活檢資料的隨機對照試驗顯示，與基線水平相比，二甲雙胍組部分病例肝脂肪變、炎癥壞死及

14、纖維化程度顯著改善；但是二甲雙胍組與維生素E組、安慰劑組在肝組織學改善方面均無顯著差異。另有研究報道，24例接受二甲雙胍治療的NASH患者肝組織學改善率接近50%，所有肝組織學改善者均伴有體重下降，提示二甲雙胍對NASH的治療效果至少部分來自其副作用(胃腸道反應)和輔助減肥。噻唑烷二酮(皮格列酮和羅格列酮)是過氧化酶增殖物激活受體的激動劑，主要通過作用于前脂細胞而改善胰島素抵抗?，F有的多項小型開放試驗表明，噻唑烷二酮改善NASH患者血清轉氨酶和肝組織學的結果令人鼓舞。最近一項為期6月的隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，皮格列酮能改善55例合并糖耐量異常的NAFLD患者的胰島素敏感性及血糖水平；并且治

15、療組比對照組更多的出現肝脂肪變(65%對38%)和炎癥壞死(85%對38%)的改善，但是兩組之間肝纖維化的改善(46%對33%)沒有顯著差異。延長療程能否觀察到抗肝纖維化效果有待進一步研究。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗以摘要形式報道，羅格列酮治療NASH的有效率接近50%，作用機制為改善胰島素抵抗。該類藥物的缺點主要為增加體重(治療一年體重可增加4%)和潛在的增加心血管疾病危險性，以及治療費用貴。為此，在推薦噻唑烷二酮用于NASH常規(guī)治療之前，需認真考慮治療費用、長期治療的效果以及其他不良事件。322 抗氧化及抗炎治療：包括抗氧化劑(維生素E和/或維生素C，谷胱甘肽前體-甜菜堿，靜脈放血療法以去

16、除鐵的不良影響)，針對腫瘤壞死因子的抗炎藥物(已酮可可堿、依那西普、英夫利昔單抗、反應停、misoprostil)，以及益生元和益生菌(預防腸道細菌過度生長，從而減少腸道內源性乙醇和內毒素的產生及其相關肝臟氧應激和炎癥損傷)。此外，亦有研究探討非特異性保肝藥物(熊去氧膽酸)和Pancaspase 抑制劑(預防凋亡)等對NASH的治療效果。盡管許多小型開放試驗顯示這些藥物可使血清ALT水平下降，甚至使肝組織學損傷減輕，然而至今尚無大樣本長療程的有安慰劑對照的隨機試驗證實某藥對有NASH有肯定的療效。一項有組織學證實的包括166例NAFLD患者的隨機安慰劑對照試驗顯示，為期2年的熊去氧膽酸治療在改

17、善生化指標和組織學方面并不優(yōu)于安慰劑組。另一項有關甜菜堿的大型對照試驗亦顯示藥物的療效并不優(yōu)于安慰劑對照組。323 他汀類降脂藥物：鑒于目前針對NASH患者肝臟損傷的藥物治療效果有限，針對其并存疾病的治療(包括藥物治療)就顯得非常重要。多數NAFLD患者根據其基礎疾病通常有使用減肥藥、降糖藥、降壓藥、以及降脂藥等治療的適應證；另一方面，NAFLD患者往往存在血清轉氨酶異常和肝臟損傷，其對某些藥物的處理能力下降，藥源性肝臟損害的發(fā)生率有可能增加。為此臨床醫(yī)生往往因為NAFLD患者的肝酶增高而不敢使用他汀類藥物降低血清低密度脂蛋白膽固醇。事實上，肝酶異常和肝功能不全并不是一回事，肝酶增高者使用標準

18、劑量的他汀并不增加其肝臟毒性，他汀治療中出現的肝功能異常通常是一過性無癥狀性孤立性轉氨酶增高，并不代表存在他汀相關的顯著肝臟損傷，他汀相關肝功能衰竭的發(fā)生率僅為1/左右。為此目前認為他汀可安全用于NAFLD/NASH患者血脂紊亂的長期治療且無需加強肝酶監(jiān)測，他汀治療中即使出現無癥狀性孤立性轉氨酶輕度增加(小于120U/L)亦無需減量和停藥。6，7三、減肥手術對于嚴重肥胖癥患者，減肥手術是最為安全有效的治療措施。減肥手術可顯著減輕體重，進而改善糖脂代謝紊亂及其相關并發(fā)癥。早期開展的空-回腸短路手術因使體重在短期內急劇下降導致肝臟炎癥和纖維化加劇，現已不再應用。目前開展的胃成形術等減肥手術可使體重

19、緩慢下降且不易導致營養(yǎng)不良及其相關并發(fā)癥，合并NASH的患者在減肥手術后其肝脂肪變和炎癥甚至纖維化程度顯著改善。此外，減肥手術還可減輕和緩解肥胖相關的糖尿病、高血壓、血脂紊亂、睡眠呼吸暫停綜合征、胃食管返流癥、退行性關節(jié)病變、靜脈停滯、腦假瘤、尿失禁和不妊癥等合并癥。毫無疑問這些有希望的減肥手術將會更多地用于減肥藥物治療無效的重度肥胖癥患者的處理。54 治療展望眾多研究表明，即使是預后良好的單純性脂肪肝，亦不能視為良性靜止性病變。由于遺傳易感性和適應性反應機制的影響(潛在的游離脂肪酸增高、線粒體能量儲備消耗、解偶聯蛋白(UCP)-2表達上調、凋亡蛋白表達以及肝星形細胞活化等)，其肝病仍可能呈低

20、水平亞臨床狀態(tài)進展(沉默性脂肪性肝炎)，并可通過誘發(fā)全身炎癥反應和代謝紊亂促進IR和代謝紊亂的發(fā)生及發(fā)展。為此，需通過改善IR、減少氧應激、提高肝細胞存活能力以及拮抗全身炎癥反應等措施來防治FLD及其相關事件。除改變生活方式外，輔助性藥物干預因人而異。目前認為減肥藥的效果不僅限于減重，應從FLD與代謝綜合征的相關聯系方面去開發(fā)新藥，以全面改善代謝紊亂，其中引人注目的有瘦素相關化合物、3腎上腺素能受體激動劑、UCP-2調節(jié)劑、胃腸激素、過氧化酶體增殖物激活受體拮抗劑、脂肪酸氧化調節(jié)劑、羧肽酶抑制劑等。為了更有效地治療FLD，需進一步闡明其發(fā)病機制和自然史，并加強以下幾方面的研究：靶向抗氧應激和減

21、輕脂質過氧化損傷；下調細胞色素P450(CYP)2E1和CYP4A活性；保護肝細胞能量儲備；拮抗炎性細胞因子介導的炎癥和纖維化；減少肝組織鐵負荷，逆轉肝臟成脂性改變、改善內皮細胞功能；減少肝細胞凋亡，但促進肝星形細胞凋亡；增強腸道粘膜屏幕功能，調節(jié)腸道菌群，減輕腸源性內毒素相關損傷；促進肝細胞再生,阻止其異型增生和癌變；以及包括飲食干預、改變生活方式在內的正規(guī)臨床治療試驗。這些方面的研究可望開辟有效防治FLD的新途徑。然而除非政策制定者、教育工作者、制藥企業(yè)、雇主、學校與相關學科的臨床及預防人員共同努力，全民提倡合理膳食和體育鍛煉，并將節(jié)制飲酒作為一個文化規(guī)范，否則難以阻止FLD的流行以及減少

22、FLD的危害。面對FLD的全球挑戰(zhàn)，我們任重而道遠?？傊?，肥胖及其相關NAFLD在最近10年已成流行趨勢，其對東西方人群的健康均已構成嚴重威脅。2為此，對于肥胖和糖脂代謝紊亂患者需通過肝酶檢測和肝臟B超等檢查明確有無NAFLD，而對NAFLD患者亦需加強代謝紊亂的監(jiān)測及處理。盡管缺乏隨機對照試驗的結果，改變生活方式至今仍被認為是處理NAFLD及其相關的代謝紊亂的基本措施；最近的一些針對NASH患者肝病的小型臨床試驗雖已產生了令人鼓舞的結果，但在推薦用于NASH的常規(guī)治療之前尚需積累更多的證據和臨床安全性資料；NASH患者并存疾病的處理對于改善患者的預后非常重要，根據臨床需要可安全使用他汀等藥物

23、；減肥藥物治療無效的重度肥胖癥患者可考慮作減肥手術治療。3-7參考文獻1 Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesmana LA, et al. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? J Gastroenterol Hepatol, 2007; 22:788-793.2 Fan JG, Saibara T, Chitturi S, et al. What are the risk factors and settings for non-alcoholic fatty liver disease in Asia-Pacific? J Gastroenterol Hepatol, 2007; 22:794-780.3 Farrell GC, Chitturi S, L