乳腺癌GnRHa使用常見的臨床問題

1、1.OFS獲益的人群有哪些？ 2.可否在化療期間使用？ 3.化療后什么時候開始使用？ 4.OFS+AI的內(nèi)分泌治療方案，OFS多久后聯(lián)合AI? 1 你你問我答我答 徐兵河, 等. 中國癌癥雜志. 2016;26(8):712-720. 低危中危a高危b 他莫西芬OFS+AI/他莫西芬 激素受體陽性的早期乳腺癌 推薦中危和高?；颊邞?yīng)用OFS聯(lián)合AI/TAM l自2005 St Gallen 共識定義后至今原則上保持未變 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志,2017;27(9):695-760. OFS獲益人群：獲益人群： 高風(fēng)險患者高風(fēng)險患者 接受輔助化療的中接受輔助化療的中 度風(fēng)險患

2、者度風(fēng)險患者 抗癌協(xié)會 2017 NCCN 2018 V1 Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717 復(fù)發(fā)率（%） 乳腺癌死亡率（%） 47.3% 51.6% 對照組(無OFS) OFS組* 43.5% 40.3% 15年絕對獲益4.3% Log-rank 2P=0.00001 15年絕對獲益3.2% Log-rank 2P=0.004 年復(fù)發(fā)風(fēng)險 17% 年乳腺癌 死亡風(fēng)險 13% EBCTCG薈萃分析（N=7601） *: 卵巢切除/卵巢抑制 TEXT和SOFT

3、研究設(shè)計 入組： 03年11月-11年4月 絕經(jīng)前HR+ 手術(shù)后12周 計劃OFS 無或計劃化療 絕經(jīng)前HR+ 手術(shù)后12周 未化療 或 化療后8個月內(nèi) 仍處于絕經(jīng)前狀 態(tài) 隨 機 分 組 隨 機 分 組 他昔莫芬+OFS5年 依西美坦+OFS5年 他昔莫芬+OFS5年 依西美坦+OFS5年 他昔莫芬5年 他昔莫芬+OFS5年 依西美坦+OFS5年 聯(lián)合分析 中位隨訪9年 OFS: 卵巢功能抑制 Suppression of Ovarian Function TRIAL(SOFT，N=3066) Tamoxifen And EXemestane TRIAL(TEXT，N=2672) 8 T+O

4、FST 事件數(shù)患者數(shù)事件數(shù)患者數(shù)HRP值 所有患者167101520810180.009 隨機時年齡隨機時年齡 35歲 35-39 40-44 45-49 50+ 30 40 43 40 14 121 184 311 301 98 37 56 54 42 19 112 203 307 305 91 0.82 淋巴結(jié)狀態(tài)淋巴結(jié)狀態(tài) Pn0 pN+ 1-3 pN+ 4+ 73 53 41 662 257 96 103 64 41 112 258 98 0.63 腫瘤分級腫瘤分級 1 2 3 未知 29 78 57 3 266 518 212 19 34 101 69 4 276 492 228 2

5、2 0.66 HER2 狀態(tài)狀態(tài) 陰性 陽性 未知 147 16 4 868 119 28 168 31 9 860 117 41 0.04 SOFT DFS：亞組分析 T+OFS更優(yōu) T更優(yōu) 0.4 0.5 0.761.0 1.5 2.0 9 不同年齡亞組的治療療效(HER2-陰性) E+OFST+OFSHR8年年DFS差異差異 事件患者事件患者E+OFST+OFS 所有患者2502011350202488.1%82.7%+5.4% 隨機時的年齡 35歲381805417076.92%68.7%+8.2% 35-39歲633337732082.7%75.6%+7.1% 40-44歲72641

6、10666288.6%83.8%+4.8% 45-49歲586578769591.9%87.4%+4.5% 50+192002817792.6%86.2%+8.4% E+OFS更優(yōu) 0.4 0.50.70 1.01.52.0 E+OFST+OFSHR8年年DRFI差異差異 事件患者 事 件 患者E+OFST+OFS 所有患者1442011209202493.0%89.6%+3.4% 隨機時的年齡 35歲301804017082.5%74.9%+7.6% 35-39歲423335832088.1%82.5%+5.6% 40-44歲396415966293.5%90.7%+2.8% 45-49歲2

7、76574469596.3%93.7%+2.6% 50+6200817797.9%95.3%+2.6% E+OFS更優(yōu) 0.4 0.50.70 1.01.52.0 T+OFS更優(yōu) T+OFS更優(yōu) DFS DRFI 10 Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix） 1 2 5年年BCFI絕對獲益：絕對獲益：4.5%(T+OFS vs T) 5年年DFS Francis PA, et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46(Supp

8、lementaryAppendix). 5 / 1 2 / 2 0 2 1 1 3 5 / 1 2 / 2 0 2 1 11.5%的患者的患者(350例例)35歲，其中歲，其中94%接受了化療接受了化療 SOFT 8年整體人群 DFS T T+OFS T+OFS 4.2% E+OFS 7.0% 隨機分組后時間(年) 患者 事件 8年% HR(95%CI) vs T 1018 1015 208 167 78.9 83.2 0 20 40 80 100 無病生存期(%) 12453 60 6789 T T+OFS E+OFS E+OFS101414385.9 0.76(0.62-0.93)P=0.

9、009 0.65(0.53-0.81) OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦 T OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦 SOFT 8年 整體人群 OS 1 7 5 / 1 2 / 2 0 2 1 OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦 8年年DFS T 8年年DFS T+OFS HR: T+OFS vs T 8年年DFS E+OFS HR: E+OFS vs T 所有患者78.9%83.2%0.76(0.62-0.93)85.9%0.65(0.53-0.81) 未化療87.4%90.6%0.76(0.

10、52-1.12)92.5%0.58(0.38-0.88) 既往化療71.4%76.7%0.76(0.60-0.97)80.4%0.68(0.53-0.88) 35歲(n=350)64.3%73.0%0.66(0.41-1.07)77.4%0.52(0.31-0.87) SOFT 8年 整體人群 DFS 1 8 5 / 1 2 / 2 0 2 1 OFS+TAM vs TAM顯著改善總?cè)巳旱娘@著改善總?cè)巳旱腄FS,OS! OFS+AI vs OFS+TAM 進(jìn)一步改善所有亞組人群的進(jìn)一步改善所有亞組人群的 DFS OFS+TAM/AI 顯著降低顯著降低35歲患者的歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá) 3

11、4%-48%(絕對獲益絕對獲益8.7%-13.1%) 化療與否不影響化療與否不影響OFS的選擇的選擇：未化療組：未化療組-3.2%，既，既 往化療組往化療組-5.3% 2.GnRha藥物可否在化療期間使用？ 1 9 5 / 1 2 / 2 0 2 1 你你問我答我答 1.卵巢功能保護 2.內(nèi)分泌強化治療 20-44歲乳腺癌比例12% 有生育要求者比例50% 會因生育要求改變治療決策29% JAMA Oncol 2016; 2(1): 6573 中國乳腺癌發(fā)病年齡較歐美低， 育齡期女性比例更大。 J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510 中國癌癥雜志 2013;23(8):

12、561-569 乳腺癌與生育需求 歐美數(shù)據(jù) The subjects consisted of 101 patients (median age 45 years). CIA occurred in 97 (96%) patients and 40 patients resumed menstruation. In all patients aged 39 years menstruation restarted, whereas in all patients aged 50 years, menstruation did not restart. For the patients who

13、resumed menstruation, the younger the patients, the sooner menstruation tended to restart. The resumption of menstruation occurred within 1 year for younger patients aged around 30 years, but for those aged 35 years, 60% of cases took around 23 years for resumption. September 2017, Volume 24, Issue

14、5, pp 714719 化療致卵巢功能早衰 化療致卵巢功能早衰的原理 化療損傷相對成熟的卵泡使激素水平下降 負(fù)反饋升高的FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟 化療繼續(xù)破壞發(fā)育成熟的卵泡 卵巢儲備被耗竭 女性卵母細(xì)胞不可再生，化療對卵巢的損 害是不可逆的 Nat Med 2011;17,1562-1563 FSH 促性腺激素分泌不足的環(huán)境減少卵巢血流灌注量，從而 減少卵巢接觸的化療藥物量，最終降低化療對卵巢功能 的損害 GnRHa對卵巢的直接保護作用：可能上調(diào)抗凋亡分子鞘 氨醇-1-磷酸，從而減少卵巢細(xì)胞的凋亡，這個保護作 用不依賴于促性腺激素分泌不足的環(huán)境 GnRHa能保護卵巢種系干細(xì)胞 McDona

15、ld Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202. GnRH-a卵巢保護機制 GnRH激動劑是天然GnGH活性的50-100 倍與垂體促性腺細(xì)胞上的GnRH受體結(jié)合， 形成二聚體不易解聚，使天然GnRH無受 體與之結(jié)合； 下調(diào)GnRH受體,耗竭FSH和LH,最終降低 E2； 其它機制（抗凋亡）。 Nat Med 2011;17,1562-1563 GnRH-a GnRH激動劑代表藥物：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 達(dá)菲林 GnRH-a卵巢保護機制 化療不加G

16、nRH-a 化療損傷相對成熟的卵泡 FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟 化療繼續(xù)破壞發(fā)育的卵泡 卵巢儲備被耗竭 GnRH-a后化療 GnRH-a耗竭FSH FSH低水平不使卵泡發(fā)育 原始卵泡受化療損傷小 GnRH-a撤退后卵泡發(fā)育恢 復(fù) Nat Med 2011;17,1562-1563 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 研究樣本量藥物年齡 化療后主要 終點間隔 結(jié)果 Badawy et al. 200978Gos30 (1840)6-8月+ ZORO. 2011 HR-63Gos37 (2647)5-8月- PROMISE-GIM6. 2011 HR-+281Tri39 (2445)12月+ Munst

17、er et al. 2012 HR-+49Tri39 (2144)24月- Elgindy et al. 2013100Tri33 (1840)12月- POEMS. 2015 HR-257Tri38(2549)24月+ ACGO. 2017 HR-+227Gos38(2551)24月+ 1. Fertil Steril 2009; 91:694-697 2. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341 4. J Clin Oncol 2012;30:533-538 5. Obstet Gynecol 2013;121:7886 6.N Engl J Med 2015; 3

18、72(10): 923932 7.Annals of Oncology 2017;28: 18111816 化療聯(lián)合GnRH是否保護卵巢功能：有效性數(shù)據(jù)（多中心、前瞻性、隨機、對照研究） 3. JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 PROMISE-GIM6研究 比較化療與化療比較化療與化療+曲普瑞林治療絕經(jīng)前曲普瑞林治療絕經(jīng)前EBC的多中心的多中心III期研究（期研究（16家意大利研究中心）家意大利研究中心） 絕經(jīng)前 m=39歲（24-45） I III期乳腺癌 HR+/-乳腺癌 化療前6周月經(jīng)正常 排除：既往放化療、近5 年患其它惡性腫瘤 隨 機 (N=2

19、81) 化療 + 曲普瑞林 化療 化療方案：CMF、蒽環(huán)類+/-泰素的方案 曲譜瑞林應(yīng)用：3.75mg IM Q4W，化療前至少一周起至末次化療前 主要終點：化療結(jié)束1年時化療導(dǎo)致的早期絕經(jīng)率（卵巢早衰率） -定義： 1.化療后閉經(jīng)滿1年；2.FSH/E2達(dá)絕經(jīng)后水平； 3.未測FSH/E2但滿足條件1則認(rèn)定早期絕經(jīng)。 化療結(jié)束1年時卵巢 早衰(早期絕經(jīng))率 JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 PROMISE-GIM6研究結(jié)果 風(fēng)險比0.28，P0.001 化療+曲普瑞林絕對獲益17%, P0.001 JAMA 2011;306:269-276 GnRH-

20、a卵巢保護相關(guān)研究 PROMISE-GIM6研究后續(xù)長期隨訪結(jié)果 （M=7.3年） 5年累計月經(jīng)恢復(fù)率： 曲譜瑞林+化療組對比 單獨化療組絕對獲益8.6% (HR, 1.28 95% CI, 0.98-1.68; P = .07; age-adjusted HR, 1.48 95% CI, 1.12-1.95; P = .006). 兩組的DFS、出生率比較無 統(tǒng)計學(xué)意義 JAMA 2015;314(24):2632-2640 72.6% 64.0% GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 POEMS/S0230研究 分層標(biāo)準(zhǔn)： 化療方案：均含環(huán)磷酰胺，再分層為含或不含蒽環(huán)類 年 齡：40 歲 vs.

21、40-49歲 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q4W，化療前至少一周起至末次化療前后2周 主要終點：化療后2年卵巢功能衰竭率 -定義為前6個月閉經(jīng)且FSH在絕經(jīng)后范圍 次要終點：1年及2年的卵巢功能紊亂率 -定義為前3個月閉經(jīng)且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在絕經(jīng)后范圍 探索性終點：DFS 和OS N Engl J Med 2015; 372(10): 923932 POEMS/S0230研究結(jié)果-主要終點 N Engl J Med 2015; 372(10): 923932 單因素分析單因素分析化療化療化療化療+戈舍瑞林戈舍瑞林P值值 2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02

22、 多因素分析多因素分析OR95%CI P值值 單側(cè)雙側(cè) 分層*0.300.09-0.970.020.04 多變量*0.360.11-1.140.040.08 *分別將年齡和化療方案通過分層因素或多變量校正進(jìn)行分析 LogisticLogistic回歸分析結(jié)果回歸分析結(jié)果 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 POEMS/S0230研究結(jié)果次要終點 N Engl J Med 2015; 372(10): 923932 標(biāo)準(zhǔn)化療標(biāo)準(zhǔn)化療 化療化療+ 戈舍瑞林戈舍瑞林 多變量回歸分析結(jié)果多變量回歸分析結(jié)果* OR95%CIP值 2年卵巢功能衰竭的 敏感性分析 n=69 31 (45%) n=66 13 (2

23、0%) 0.290.12-0.700.006 1年卵巢功能障礙 n=75 28 (37%) n=78 18 (23%) 0.640.30-1.370.25 2年卵巢功能障礙 n=67 22 (33%) n=63 9 (14%) 0.350.13-0.930.03 *對年齡和化療方案進(jìn)行校正分析 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 POEMS/S0230研究結(jié)果次要終點 N Engl J Med 2015; 372(10): 923932 標(biāo)準(zhǔn)化療標(biāo)準(zhǔn)化療 (n=113) 化療化療+戈舍瑞林戈舍瑞林 (n=105) 校正后校正后OR校正后校正后P值值 嘗試懷孕 (%)16240.12 實現(xiàn)懷孕 (%)

24、11212.450.03 1次分娩 (%)7152.510.05 分娩或正懷孕 (%)9182.450.04 總嬰兒數(shù) 1218 正懷孕35 所有不良事件 流產(chǎn)54 選擇性終止32 分娩并發(fā)癥22 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 POEMS/S0230研究結(jié)果探索性終點 （安全性） N Engl J Med 2015; 372(10): 923932 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0123456 時間 (年) 78% 89% 戈舍瑞林組 (n=105) 標(biāo)準(zhǔn)化療組 (n=113) 校正年齡和治療方案后： HR=0.47(0.24-0.95) P=0.04 校正年齡、治療方案和分

25、 期后：HR=0.49(0.24- 0.97) P=0.04 時間 (年) 戈舍瑞林組(n=105) 標(biāo)準(zhǔn)化療組(n=113) 校正年齡和治療方案后： HR=0.45(0.19-1.04) P=0.06 校正年齡、治療方案和分 期后：HR=0.43(0.18- 1.00) P=0.05 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0123456 82% 92% DFS OS LHRHR? GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 POEMS/S0230研究 COMMENT 沒有完成實際入組計劃， 38%的患者缺少終點數(shù)據(jù)，但無證據(jù)顯示影響 兩組對比有效性，且進(jìn)行了敏感性分析結(jié)果一致。 說明了HR-患者

26、化療+GnRH腫瘤治療效果的安全性。 2年GnRHa治療保護卵巢功能的最大規(guī)模研究， 多個研究終點結(jié)果均顯示 出一致的獲益。 提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究。 仍沒有卵巢功能儲備AMH的數(shù)據(jù) GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國） Annals of Oncology 2017;28: 18111816 化療方案：環(huán)磷酰胺+/-蒽環(huán)類+/-泰素，輔助化療需在術(shù)后8周內(nèi) 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q3-4W，化療前1-2周直至末次化療結(jié) 束 主要終點：化療后2年時的閉經(jīng)率、卵巢功能不全（POI）率 -定義 閉經(jīng)：化療結(jié)束后12-

27、24月無月經(jīng) POI：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng)+FSH25 IU/L 激素監(jiān)測與評估 化療第3周期、末次化療后、9月、12月，此后每年1次 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果 Annals of Oncology 2017;28: 18111816 閉經(jīng)率：38% VS 22% （P=0.015） 根據(jù)年齡層的閉經(jīng)率 40歲 25.4%vs10% p=0.032 40歲 54.2%vs45.9% p=0.376 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果 Annals of Oncolo

28、gy 2017;28: 18111816 POI率：34.8% VS 18.5% （P=0.048） 根據(jù)年齡層的POI率 40歲 20%vs2.6% p=0.038 40歲 47.2%vs42.3% p=0.798 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果 Annals of Oncology 2017;28: 18111816 FSH在第12月、24月GnRH 組均較化療組低 P=0.027 ；P=0.001 化療組 GnRH-a組 (Mean+SEM) GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究-

29、結(jié)果 Annals of Oncology 2017;28: 18111816 AMH在化療后均明顯下降 （2年時化療組下降95%， GnRH-a組93%）但兩組間比 較無統(tǒng)計學(xué)差異 化療組 GnRH-a組 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENT Annals of Oncology 2017;28: 18111816 研究再次證實了GnRH-a減少了化療誘導(dǎo)的卵巢功能不全（POI）的風(fēng)險， 但存在年齡相關(guān)性，對40歲及以下的女性更有效 AMH在化療后顯著下降（包括GnRH組），且兩組AMH根據(jù)年齡校正后 提示無顯著差異。無證據(jù)說明

30、GnRH-a對卵巢儲備功能的保護。 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 來自JAMA ONCOL 2016年的META分析 JAMA Oncol 2016; 2(1): 6573 Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnancies Forest plots: Menses resumption after 6 months among evaluable patients (OR = 2.41; 95% CI 1.404.15; p= 0.002） GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 來自JAMA ONCO

31、L 2016年的META分析 JAMA Oncol 2016; 2(1): 6573 Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnancies Forest plots: Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients (OR 1.85; 95% CI 1.332.59; p = 0.0003） GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)POEMS（HR-) H

32、R-乳腺癌化療+GnRH改善DFS 與OS，具體機制尚不明確。 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0123456 時間 (年) DFS 78% 89% 戈舍瑞林組 (n=105) 標(biāo)準(zhǔn)化療組 (n=113) 校正年齡和治療方案后： HR=0.47(0.24-0.95) P=0.04 校正年齡、治療方案和分期后： HR=0.49(0.24-0.97) P=0.04 時間 (年) OS 戈舍瑞林組(n=105) 標(biāo)準(zhǔn)化療組(n=113) 校正年齡和治療方案后： HR=0.45(0.19-1.04) P=0.06 校正年齡、治療方案和分期后： HR=0.43(0.18-1.00) P=

33、0.05 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0123456 82% 92% N Engl J Med 2015 372(10): 923932 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)TEXT（HR+) 背景：HR+乳腺癌化療聯(lián)合TAM影響療效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化療聯(lián)合GnRH？ TEXT:GnRH聯(lián)合化療 SOFT:化療不與GnRH聯(lián)合 無 乳 腺 癌 間 期 HR+乳腺癌化療+GnRH不 影響療效，遠(yuǎn)期生存影響 尚未知。 N Engl J Med 2014 ; 371(2): 107118 小結(jié) l 多項研究樣本量均不大，

34、定義的觀察終點不甚統(tǒng)一，完成質(zhì)量不是非常好， 結(jié)論異質(zhì)性較明顯，但尚能說明GnRH-a對月經(jīng)恢復(fù)率的作用 l 研究的終點主要為月經(jīng)的恢復(fù)，對卵巢的儲備功能研究較少，月經(jīng)恢復(fù)是 否轉(zhuǎn)化為生育能力證據(jù)不足 l Meta分析顯示了顯著增加了月經(jīng)恢復(fù)率，但生育率的增加僅僅來自有 限的試驗數(shù)據(jù)，證據(jù)級別不足，保存生育能力的臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步 驗證 GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究 卵巢功能保護的臨床實踐 Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered during a

35、djuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy- induced amenorrhea(category 2A) 2017 V2.NCCN指南認(rèn)為絕經(jīng)前ER陰性乳腺癌患者輔助化療時應(yīng)用 GnRH-a可能保護卵巢功能，減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（證據(jù)級別 2A） 卵巢功能保護的臨床實踐 AGO指南認(rèn)為GnRH于化療前2周應(yīng)用可保護卵巢功能（證據(jù)級別 1a/B） 應(yīng)用于生育

36、功能保留時（證據(jù)級別 4/c） Breast Care 2017;12:172-183 卵巢功能保護的臨床實踐 The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy- related ovarian failure has been recently supported by the efficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the POEMS trial (ER-negative patients) and safety data fr

37、om TEXT trial (ER-positive patients) II, B . Annals of Oncology 2015;26 (Supplement 5): v8v30 ESMO 臨床實踐指南指出GnRH-a預(yù)防化療引起的卵巢衰竭，有效性數(shù)據(jù)來 自POEMS試驗，安全性數(shù)據(jù)來自TEXT試驗。 卵巢功能保護的臨床實踐 l 多項指南僅推薦GnRH-a在保護卵巢功能、減少化療導(dǎo)致 閉經(jīng)的應(yīng)用，保留生育功能證據(jù)不足 l 如何更好地保留乳腺癌化療患者的生育功能？ 卵巢功能保護的臨床實踐 NCCN青少年與年輕成人生育保存推薦 卵巢功能保護的臨床實踐 Fertility Preservat

38、ion for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 Update J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510 MDT! Ovarian suppression: clinical trials encouraged consider GnRHa an backup option 終極目標(biāo) 尚未完美 實現(xiàn) 可實現(xiàn)的 的目標(biāo) ART 已經(jīng)達(dá)到 的目標(biāo) GnRH 晚期晚期 恢復(fù)卵巢月經(jīng)功能，減少絕經(jīng)癥狀 保護卵巢的儲備功能（體內(nèi)、外

39、）保護卵巢的儲備功能（體內(nèi)、外） 實現(xiàn)卵巢的生育功能 卵巢功能保護的臨床實踐 卵巢功能保護的目的？ 總 結(jié) l 育齡期乳腺癌患者化療有卵巢功能早衰、不孕可能 l GnRH-a可保護卵巢功能、減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng) l GnRH-a在乳腺癌化療患者生育能力保存方面的作用證據(jù)尚 不足，可鼓勵行臨床試驗，或作為胚胎組織凍存、卵母細(xì)胞 凍存等推薦方式的補充 l 化療導(dǎo)致卵巢功能衰竭與患者年齡、藥物種類（如環(huán)磷酰胺）、 藥物的累積量、化療藥物持續(xù)時間，提示在保證臨床療效的 前提下，可考慮個體化應(yīng)用，減少卵巢的損傷 選擇優(yōu)點缺點 試管受精 12:1044-1054. Fertility Preservatio

40、n for Patients With Cancer：ASCO guideline. JCO 2013 ER+，早期，早期 18歲，歲，42歲歲 完成完成18-30個月內(nèi)分泌治療個月內(nèi)分泌治療 （SERMs，GnRHa+SERMs或或 AIs） 可行輔助化療可行輔助化療 希望生育希望生育 3個月個月24個月個月 10年年 中斷中斷ET最多最多2年的治療中斷，年的治療中斷， 完成妊娠及哺乳完成妊娠及哺乳 繼續(xù)繼續(xù)ET， 直至完成直至完成5-10年治療，年治療， 隨訪隨訪 3個月洗脫個月洗脫 評估ER+早期乳腺癌患者中斷內(nèi)分泌治療、進(jìn)行妊娠的生育結(jié)果及安全性 Pregnancy Outcome a

41、nd Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE BC POSITIVE POSITIVE 研究：研究： 中止內(nèi)分泌治療后妊娠及哺乳對預(yù)后的影響中止內(nèi)分泌治療后妊娠及哺乳對預(yù)后的影響 預(yù)期N=514越來越多證據(jù)證實，罹患乳腺癌的患者在 疾病獲得控制之后，是有機會生育的！ 乳腺癌的復(fù)發(fā)高風(fēng)險期為乳腺癌的復(fù)發(fā)高風(fēng)險期為治療后治療后2 2年年，建議將計劃妊娠時，建議將計劃妊娠時 間推遲至此高峰之后間推遲至此高峰之后 有研究結(jié)果顯示，完成治療后有研究結(jié)果顯示，完成治療后6 6個月內(nèi)妊娠的患者，個月內(nèi)妊娠的患者，5

42、 5年年 生存率為生存率為5454；而在治療后；而在治療后6 6個月至個月至2 2年內(nèi)妊娠的患者，年內(nèi)妊娠的患者，5 5 年生存率為年生存率為7878 20152015年年StStGallenGallen共識會議認(rèn)為，僅對無高危特征的患共識會議認(rèn)為，僅對無高危特征的患 者選擇在服用內(nèi)分泌藥物者選擇在服用內(nèi)分泌藥物18301830個月個月后中斷內(nèi)分泌治療，后中斷內(nèi)分泌治療， 進(jìn)行計劃妊娠進(jìn)行計劃妊娠 Stewart LM，et a1Fertil Steril，2012，98(2)：334340 無論治療方案及受體狀態(tài) 治療性閉經(jīng)（停經(jīng)6月）OS及DFS均顯著延長 OSDFS 3.化療期間未使用的

43、患者，化療后什么時候開始使用？ 6 1 5 / 1 2 / 2 0 2 1 你你問我答我答 Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study Woo Chul Noh, etc. 2018 ASCO abstract 502 2018年年6月月ASCO大會口頭報

44、道大會口頭報道ASTRRA研究研究 622021-5-12 絕經(jīng)前45歲、ER+ 最后一次化療后3個月內(nèi)進(jìn)行卵巢功能基線評估 化療誘導(dǎo)閉經(jīng)：口服他莫昔芬 每6個月進(jìn)行一次卵巢功能評估，持續(xù)2年 絕經(jīng)前(FSH水平30mIU/mL) 1:1隨機分組 D組 T單藥 E組 OFS+T A組 絕經(jīng)2年： 永久性絕經(jīng)組 絕經(jīng)前 (FSH水平30mIU/mL或6個 月內(nèi)有月經(jīng)) H1：T+OFS(C組和E組)優(yōu)于T單藥(B組和D組) 根據(jù)不同淋巴結(jié)狀態(tài)和醫(yī)院分層 1:1隨機分組 B組 T單藥 C組 OFS+T T：他莫昔芬；OFS：卵巢功能抑制 患者特征患者特征 T單藥單藥T+OFS P值值 N=647%

45、N=635% 入組年齡(歲)358312.88914.00.519 35-3919430.017327.2 40-4537057.237358.7 中位值(范圍)4024-454024-45 平均值(SD)39.74.139.64.00.735 淋巴結(jié)狀態(tài)陰性28944.728845.40.805 陽性35855.334754.6 腫瘤大小2.72pg/ml的患者比例（%） 3、6、12個月時，AI+GnRHa組至少有 17%的患者E22.72pg/ml。一年內(nèi)有 34%的患者至少一次E22.72pg/ml。 682021-5-12 對于一些對于一些BMI很大的患者，會出現(xiàn)沒有完全抑制很大的患

46、者，會出現(xiàn)沒有完全抑制 的情況?？梢岳^續(xù)打到三個月，一般的情況?？梢岳^續(xù)打到三個月，一般95%以上的以上的 患者會達(dá)到絕經(jīng)后水平?；颊邥_(dá)到絕經(jīng)后水平。 還有一些患者可能不是來月經(jīng)有可能是陰道出血，還有一些患者可能不是來月經(jīng)有可能是陰道出血， 這個在這個在OFS聯(lián)合聯(lián)合AI后較常見，后較常見，AI的說明書里指出其的說明書里指出其 中一個不良反應(yīng)是陰道出血。中一個不良反應(yīng)是陰道出血。 此外，注射諾雷得此外，注射諾雷得5-8針期間有針期間有“月經(jīng)月經(jīng)”是有的，是有的， 建議給患者間隔建議給患者間隔14天分別測兩次激素水平，判斷天分別測兩次激素水平，判斷 諾雷得是否有效優(yōu)先看諾雷得是否有效優(yōu)先看FSH和和LH，因為諾雷得是，因為諾雷得是 作用于作用于HPO軸的上游，主要直接影響軸的上游，主要直接影響FSH和和LH水平。水平。 患者如果在陰道出血的情況下患者如果在陰道出血的情況下FSH和和LH水平是達(dá)水平是達(dá) 標(biāo)的【雙低】，說明諾雷得是有