藥理學 抗結(jié)核藥物

關(guān)于藥理學抗結(jié)核藥物銷聲匿跡的白色幽靈—結(jié)核又卷土重來第2頁,共34頁，星期六，2024年，5月第3頁,共34頁，星期六，2024年，5月衛(wèi)生部公布了全國肺結(jié)核疫情現(xiàn)狀,我國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約130萬,占全球發(fā)病的14.3%,位居全球第2位,是全球22個結(jié)核病流行嚴重的國家之一,同時也是全球27個耐多藥結(jié)核病流行嚴重的國家之一,結(jié)核病被列為我國重大傳染病之一。2011-3-22第4頁,共34頁，星期六，2024年，5月艾滋病的傳播促進了結(jié)核病在全球的回升多藥抗藥性(multipledrugresistance)

----使治療效果大大降低抗結(jié)核治療的延誤或不充分結(jié)核病再度流行的主要原因第5頁,共34頁，星期六，2024年，5月艾滋病病毒是結(jié)核病最為強烈的易患因素—常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡-----合并結(jié)核病我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報道艾滋病和艾滋病病毒的進一步傳播與擴散我國的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴峻的挑戰(zhàn)第6頁,共34頁，星期六，2024年，5月詹姆斯·納希微（JamesNachtwey）用5個月的時間游歷了7個TB肆虐最為嚴重的國家和地區(qū)，拍攝并記錄這場古老瘟疫帶給人類的新災難。TB的兩種變體——多重耐藥性結(jié)核病（MDR-TB）與極端耐藥性結(jié)核?。╔DR-TB）的出現(xiàn)與蔓延，使人類再次回到“TB的前抗生素時代”，但世人對這種潛在的全球性流行病威脅卻茫然無知。第7頁,共34頁，星期六，2024年，5月結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium

tuberculosis“十癆九死”肺結(jié)核淋巴腺結(jié)核腎結(jié)核骨結(jié)核結(jié)核性腦膜炎第8頁,共34頁，星期六，2024年，5月M.tuberculosisPulmonarydisease(82%)Extrapulmonarydisease(18%)第9頁,共34頁，星期六，2024年，5月第一線抗結(jié)核藥：療效好，毒性低；異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線抗結(jié)核藥：療效較低；毒性較大對氨基水楊酸、乙硫異煙肼、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。第10頁,共34頁，星期六，2024年，5月1994年WHO及國際防癆肺病聯(lián)合會—抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測（歷時3年）

35個國家的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雙耐HR同時對異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿菌占2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥第11頁,共34頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)

抗結(jié)核藥一線藥物：初治首選，療效好、毒性低，價廉。如：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。二線藥物：一線藥無效的復治、療效差、毒性大如對氨基水楊酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。Antituberculosisdrugs第12頁,共34頁，星期六，2024年，5月異煙肼（isoniazid）,雷米封[藥動學]1.口服吸收快而完全，嚴重病人可i.m或i.v；2.分布：廣泛、穿透力強---滲入腦脊液胸水、腹水關(guān)節(jié)腔干酪化纖維化病灶滲入細胞內(nèi)作用于其中的結(jié)核桿菌。第13頁,共34頁，星期六，2024年，5月3.肝內(nèi)乙?；x，分快、慢兩型；

快乙酰化型：肝中乙?；付?、代謝快、原型藥少，主要經(jīng)腎排泄，中國人占50%。

慢乙?；停喝鄙僖阴；?、t1/2延長、顯效慢，中國人占26%.■每天用藥，二型的療效、毒性無差異；■間歇用藥快型療效差，慢型毒性大。第14頁,共34頁，星期六，2024年，5月[抗菌作用]1.對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強大殺滅作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥。2.對靜止期結(jié)核桿菌無殺滅作用而僅有抑菌作用。3.低濃度抑菌、高濃度殺菌，用于各型結(jié)核病。第15頁,共34頁，星期六，2024年，5月[機制]抑制分枝菌酸合成酶，影響分支菌酸形成（結(jié)核桿菌獨有，故對其它菌無效）。[應(yīng)用]高效、低毒、治療結(jié)核病首選。對早期輕結(jié)核或預防用藥可單獨應(yīng)用，規(guī)范化治療時必須聯(lián)合用藥。缺點:單用易產(chǎn)生耐藥性常與其它藥合用（耐藥性↓療效↑不良反應(yīng)↓）異煙肼（isoniazid）,雷米封第16頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs[不良反應(yīng)]神經(jīng)系統(tǒng)周圍N炎：四肢麻木、震顫、燒灼感、針刺樣疼痛（促VB6排泄，用維生素B6防治）。

CNS興奮癥狀：興奮、驚厥、精神失常（癲癇、嗜酒、精神病者慎用）。第17頁,共34頁，星期六，2024年，5月肝毒性：快代謝型患者及老年人多見（可能因代謝物乙?；悷熾碌母味拘运拢?----轉(zhuǎn)氨酶↑。3．過敏：皮疹、藥熱。第18頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs[藥物間相互作用]1、抑制肝藥酶；

2、飲酒或與利福平合用——→肝毒性增加；

3、與腎上腺皮質(zhì)激素合用——→血藥濃度降低；與肼屈嗪合用——→血藥濃度增加。第19頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs利福平（rifampicin）是鏈絲菌中提取的利福霉素的衍生物，為廣譜抗生素，抗結(jié)核菌突出。第20頁,共34頁，星期六，2024年，5月[抗菌作用]（1）抗結(jié)核：作用強大，與異煙肼類似，殺菌。滲透性好，殺細胞內(nèi)外結(jié)核菌，治療各種結(jié)核病，單用易耐藥，常合用乙胺丁醇、異煙肼。（2）抗麻風桿菌：快速殺菌，近期療效好，與氨苯砜合用，作用協(xié)同。第21頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs（3）廣譜抗菌

球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎、腦膜炎球菌

桿菌：大腸、變形、流感桿菌等

衣原體：沙眼衣原體[機制]抑制DNA依賴性的RNA聚合酶，影響mRNA合成。第22頁,共34頁，星期六，2024年，5月[藥動學]①口服吸收好，食物、對氨基水楊酸影響吸收②分布廣泛，滲透性好，進入各種病灶及細胞內(nèi)（纖維空洞、痰液、胸腹腔，腦脊液）。③肝內(nèi)乙?；x，經(jīng)膽汁（為主，有利治療膽道感染）、腎排泄。藥物呈磚紅色，使糞便、尿、淚、痰呈橘紅色等。第23頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs

[應(yīng)用]

（1）治療各種結(jié)核?。?）治療麻風?。?）用于耐藥金葡菌感染（4）滴眼，眼部感染第24頁,共34頁，星期六，2024年，5月Antituberculosisdrugs[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)。2.肝腎功能損害（肝病或與異煙肼合用時易發(fā)生）：出現(xiàn)黃疸等。3.“流感綜合征”：與劑量大小和間隔時間有關(guān)。4.其他：肝藥酶誘導劑：加速皮質(zhì)激素、雌激素、雙香豆素的代謝。動物致畸作用：孕婦禁用。第25頁,共34頁，星期六，2024年，5月利福定、利福噴汀抗菌譜和利福平相同對結(jié)核桿菌作用比利福平強，與其它抗結(jié)核藥有協(xié)同作用對革蘭氏陽性和陰性菌有較強作用利福噴汀每周給藥兩次，不良反應(yīng)少療效需進一步研究總結(jié)rifandinrifapentine第26頁,共34頁，星期六，2024年，5月乙胺丁醇ethambutol優(yōu)點：毒性小，抗藥性產(chǎn)生慢?？咕饔茫?/p>

1）繁殖期的結(jié)核桿菌作用較強，可殺菌2）對鏈霉素、INH耐藥的結(jié)核仍有效。3）細胞內(nèi)、外均有抗菌作用。應(yīng)用：與利福平或INH等合用于抗結(jié)核，單用也產(chǎn)生耐藥性。不良反應(yīng)：球后視神經(jīng)炎。（視力模糊、視野縮小、紅綠色盲）。第27頁,共34頁，星期六，2024年，5月鏈霉素streptomycin僅有抑菌作用，作用僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱。與其它抗結(jié)核藥合用于浸潤性肺結(jié)核、粟粒性結(jié)核等。易產(chǎn)生抗藥性，嚴重的耳毒性。第28頁,共34頁，星期六，2024年，5月吡嗪酰胺pyrazinamide,PZA體內(nèi)過程：口服易吸收，分布廣，

穿透力強（細胞內(nèi)，腦脊液）。機制：進入吞噬細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化成吡嗪酸→殺菌對靜止期緩慢生長的結(jié)核菌有殺滅作用在酸性環(huán)境下抗菌增強。第29頁,共34頁，星期六，2024年，5月吡嗪酰胺應(yīng)用：主要用于非典型的分支桿菌和結(jié)核病的復治。宜與其它第一線藥合用。有明顯協(xié)同作用。單用易產(chǎn)生抗藥性，無交叉抗藥性。

不良反應(yīng)：高劑量、長療程肝臟毒性（>3g）、抑制尿酸鹽排泄，可誘發(fā)痛風。第30頁,共34頁，星期六，2024年，5月對氨水楊酸抑菌作用和穿透力均弱，多不單用。不易或很慢產(chǎn)生耐藥性。機制：影響葉酸代謝，類似磺胺。應(yīng)用：與鏈霉素，INH等合用，增強療效，延緩抗藥性產(chǎn)生。與RFP不宜同時服用。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)。毒性小，但發(fā)生率高。sodiumaminosalicylatePAS-Na第31頁,共34頁，星期六，2024年，5月抗結(jié)核病藥的用藥原則①早期。一旦確診立即用藥；②聯(lián)用。聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上抗結(jié)核藥物以保證療效和防止產(chǎn)生耐藥性，減少毒副作用；③適量。④規(guī)律。切忌遺漏和中斷；⑤全程。一般均需服藥一年以上方可停藥，目前我國主要采用短期強化治療，由醫(yī)生全程督導，療程一般在6-8個月。

第32頁,共34頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)