醫(yī)學課件肺癌化療藥物的適應癥與禁忌癥

1、內容 （一）腫瘤的分期TNM分期 （二）腫瘤的綜合治療 （三）腫瘤藥物治療的基本概念 （四）抗腫瘤藥物的分類 （五）抗腫瘤藥物的應用原則 （六）肺癌化療藥物的選擇及評價 分期- -國際抗癌聯盟（ UICC、the Union for International Cancer Control ） - -美國癌癥協會（ AJCC、the American Joint Committee on Cancer ） 分期目的： ? 制定合理治療方案 ? 正確評價治療效果 ? 判斷預后 ? 有利于交流 TNM分期 （CTNM/PTNM ） T(tumor) ：原發(fā)腫瘤 N(node) ： 區(qū)域淋巴結 M(

2、metastasis) ：遠處轉 移 惡性腫瘤綜合治療的概念 外科手術治療 放射治療 介入治療 免疫治療 細胞毒類藥物治療 藥物治療激素類藥物治療 分子靶向藥物治療 生物治療 惡性腫瘤藥物治療的幾個概念惡性腫瘤藥物治療的幾個概念 根治性化療根治性化療(curative chemotherapy) 對化學治療可能治愈的部分腫瘤，如 急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌 和絨癌等，進行積極的全身化療。 按“一級動力學”的原理，根治性化 療必須由作用機制不同、毒性反應各異而 且單藥使用有效的藥物所組成的聯合化療 方案，運用足夠的劑量及療程，間隙期盡 量縮短，以求完全殺滅體內的癌細胞。 惡性腫瘤藥物治

3、療的幾個概念惡性腫瘤藥物治療的幾個概念 輔助化療(adjuvant chemotherapy) 部分癌癥在采取有效的局部治療 (手術或放療) 后，使用化療。主要目的是針對可能存在的微轉 移病灶，防止癌癥的復發(fā)轉移。 完全緩解率在評價輔助性化療的療效意義不大， 主要的觀察指標也是無復發(fā)生存率。 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy) 指對臨床表現為局限性腫瘤、可用局部治療手 段(手術或放療)者，在手術或放療前先使用化療， 希望通過化療使局部腫瘤縮小，減少手術或放療 造成的損傷，或使部分局部晚期的患者也可以手 術切除。 化療可清除或抑制可能存在的微轉移灶從而改 善預后。 惡

4、性腫瘤藥物治療的幾個概念惡性腫瘤藥物治療的幾個概念 姑息性化療(palliative chemotherapy) 臨床最常見的惡性腫瘤，如非小細胞肺癌、肝 癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌的 化療療效仍不滿意。對此類癌癥的晚期病例，已 失去手術治療的價值，化療也僅為姑息性。主要 目的是減輕患者的痛苦提高生活質量，延長病 人的壽命。 應避免因治療過分而使患者的生活質量下降。 姑息性化療除全身性化療的途徑外，經常還使用 其它特殊途徑的化療，如胸腔內、腹腔內、心包 內給藥治療癌性積液，肝動脈介入化療治療晚期 肝癌等。 惡性腫瘤藥物治療的幾個概念惡性腫瘤藥物治療的幾個概念 研究性化療(inve

5、stigation chemotherapy) 腫瘤化學治療是一門發(fā)展中的學科， 研究探索新的藥物和新的治療方案，不斷 提高療效是很有必要的。但試驗應該有明 確的目的、完善的試驗計劃、詳細的觀察 和評價方法，更重要的是應符合公認的醫(yī) 療道德標準，應取得患者的同意并努力保 障受試者的安全。目前，已明確規(guī)定，研 究性化療應符合臨床藥物試驗的GCP(good clinical practice)原則。 抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類 一、細胞毒類藥物 二、激素類藥物 三、腫瘤分子靶向和生物治療 四、腫瘤治療輔助藥物 一 細胞毒類藥物 （一）作用于DNA化學結構的藥物 烷化劑、鉑類、抗生素類、蒽環(huán)類 （

6、二）影響核酸合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑、胸腺核苷合成酶抑制 劑、嘌呤核苷合成酶抑制劑、核苷酸還原酶抑 制劑、DNA多聚酶抑制劑 （三）作用于核酸轉錄的藥物 （四）作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑 （五）主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合 成的藥物 （六）其他細胞毒藥物 二 激素類藥物 （一）芳香化酶抑制劑 氨魯米特（Aminoglutethimide, AG）為第一代AIs，第 二代的代表藥物為福美司坦（Formestane），第三代藥 物有阿那曲唑（Anatrozole , Arimidex, 瑞寧得），來曲 唑（Letrozole, 弗?。牢髅捞梗‥xemestane， 阿諾

7、 新） （二）雌激素和抗雌激素：乙烯雌酚、三苯 氧胺、托瑞米芬 （三）雄激素與抗雄激素：丙睪、氟他胺 （四）孕激素 （五）RH-LH激動劑/拮抗劑：戈舍瑞林、亮 丙瑞林 三 腫瘤分子靶向和生物治療 （一）生物反應調節(jié)劑 （二）單克隆抗體 （三）細胞分化誘導劑 （四）細胞凋亡誘導劑 （五）新生血管生成抑制劑 （六）表皮生長因子受體抑制劑 （七）基因治療 （八）多靶點小分子抑制劑 四 腫瘤治療輔助藥物 （一）造血生長因子 （二）止吐藥 （三）鎮(zhèn)痛藥 （四）抑制破骨細胞藥 （五）神經精神用藥 靶向治療 細胞毒藥物 腫瘤治療的未來腫瘤治療的未來 生物反應調節(jié)劑 （biological response

8、 modifiers，BRM） 生物反應調節(jié)劑又名生物調節(jié)劑，是免 疫治療劑的新術語。凡某一類物質主要通過 免疫系統直接或間接增強機體的抗腫瘤效應， 并對腫瘤有治療效果的藥劑或方法，都可稱 為生物反應調節(jié)劑。 臨床應用品種：干擾素、白細胞介素-2（IL- 2）、胸腺肽、腫瘤壞死因子（TNF）等。 干擾素 干擾素（interferon）包括干擾素 （IFN-）、干擾素（IFN-）、干擾素 （IFN-）。 IFN-、IFN-及IFN-。IFN-和 IFN-分別由白細胞和成纖維細胞白細胞和成纖維細胞產生，在酸 性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結合相同的受體。而IFN- 主要由T淋巴細胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結合的 受

9、體與前兩者不同，IFN-的免疫刺激活性在 三者中最強。IFN-和IFN-只由單個基因編 碼，而IFN-由至少23個不同基因，群聚在第9 對染色體上，編碼產生多于15種功能的蛋白質。 干擾素 【適應證】 毛細胞白血?。℉CL）、慢性粒細胞白血病（CML）、非霍奇金淋 巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、腎癌、惡性黑色素瘤、 類癌、宮頸上皮內腫瘤、癌性胸水和心包積液。 【注意事項】 1初次用藥時，患者常出現流感樣癥狀。癥狀較輕時可不予 治療，癥狀重者則須服用些鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林、消炎痛 等。 2部分患者可出現消化道癥狀，皮膚過敏樣癥狀或精神癥狀。 3部分患者外周血白細胞和血小板減少，注意監(jiān)測血象

10、。 4禁忌：已知對干擾素制品、大腸桿菌來源的制品過敏者； 有心絞痛、心肌梗塞病史及其他嚴重心血管病史者； 嚴重的肝腎損害者； 不能耐受本品可能有不良反應者； 癲癇和其他中樞神經系統功能紊亂者； 妊娠婦女。 白細胞介素-2（IL-2） IL-2是一種具有多種生物活性的細胞因子， IL-2 在T細胞的活化、增殖以及轉化過程中起著最重要 的作用，它的作用是通過其在細胞表面的受體（ IL- 2R）實現的。除了T 細胞，IL-2也對B細胞、NK細 胞、巨噬細胞的功能具有上調作用。 IL-2由活化的 Th1細胞產生，并且可以刺激巨噬細胞、 NK細胞和 CTL細胞，介導細胞免疫。腫瘤的生長、發(fā)展與宿 主免疫

11、狀態(tài)密切相關，其中細胞免疫在腫瘤免疫中 起著重要作用，IL-2為輔助性T淋巴細胞（TH）分 泌的具有廣譜免疫增強作用的淋巴因子，可增強細 胞毒性T淋巴細胞（TC）、自然殺傷細胞（ NK） 的功能，是細胞免疫的關鍵性因子。當細胞免疫功 能低下，機體對突變細胞的監(jiān)視和殺傷清除能力降 低時，則會導致腫瘤的生長。 白細胞介素-2（IL-2） 【適應證】 腎細胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直 腸癌、淋巴癌、肺癌等惡性腫瘤及癌性胸腹水和 心包積液。 【注意事項】 1藥物過量可引起毛細血管滲透綜合癥。 2可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力，給予適當藥物（如吲 哚美辛、哌替啶、對乙?；狈拥龋⒂行У販p 輕不良反

12、應。 3部分患者可出現肝腎功能損害，應注意監(jiān)測。 利妥昔單抗 【適應證】 CD20陽性的B淋巴細胞型非霍奇金淋巴瘤。 【注意事項】 1治療過程中，可發(fā)生暫時性低血壓和支氣管痙攣。 2對有心臟病病史的患者 (如心絞痛，心律不齊或 心衰)使用本藥時應密切監(jiān)護。 3患者在靜脈給予蛋白制品治療時，可發(fā)生過敏樣 或高敏感性反應。 4治療期間應注意定期觀察全血細胞數，包括血小 板計數。 曲妥珠單抗 【適應證】 Her-2過度表達的乳腺癌。 【注意事項】 1心功能不全患者應謹慎使用，并嚴密檢查 心功能。 2不推薦本藥與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素） 聯合使用，會增加心臟功能減退的風險。 3第一次輸注本藥時，約

13、40%患者會出現通常 包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等癥候群。 細胞分化誘導劑 誘導分化治療的發(fā)展歷史 1971年，Friend等報告小鼠白血病細胞能被二甲 亞砜(DMSO)誘導分化。 70年代后期，Sachs發(fā)現在某些能夠抑制增殖和誘 導分化的物質作用下，鼠白血病細胞系的分化受阻有 時是可逆的。因此，他最早提出了分化治療 (differentiation therapy) 的概念 breitman發(fā)現維甲酸能夠誘導 HL-60和其它一些人 體白血病細胞分化， 1993顯示13-順式維甲酸(13 CRA)能夠誘導APL病人完全緩解(CR)，但隨后的報告 未能證實這一發(fā)現。 自80年代中期開始，上海血液學研

14、究所開展的實 驗研究進入分化治療的一個重要時期。他們發(fā)現 ATRA和三尖杉能夠誘導 HL60細胞分化。尤為重要 的是，ATRA也能有效地體外誘導新鮮 APL細胞分化。 細胞分化誘導劑 全反式維甲酸、三氧化二砷 【適應證】 急性早幼粒細胞性白血病、骨髓異常增生癥、急性 早幼粒細胞白血病。 【注意事項】 1本品內服可產生頭痛、頭暈（ 50歲以下較老人為 多）、口干、皮膚脫屑等副反應，注意控制劑量。 2可引起肝損害，肝、腎功能不全者慎用。 3請勿與四環(huán)素、維生素 A同時使用。 4禁忌：對該藥品或其任一組成成分過敏者禁止使 用。 細胞凋亡誘導劑 以誘導腫瘤細胞凋亡為目標的基因治療，可成為 治療惡性腫瘤

15、的基本策略。 大多數化療藥物都是通過誘導細胞凋亡清除腫瘤 細胞的。 烷化劑、葸環(huán)類、抗代謝類等都能引起造血系統 惡性腫瘤細胞凋亡，拓撲異構酶抑制劑 VP-16通過誘 導拓撲異構酶與DNA形成斷裂復合物，導致 DNA損傷， 進而經p53依賴的或p53非依賴途徑凋亡。 微管毒性劑紫杉醇(taxol)也可使Bcl-2磷酸化而致 其失活，促進細胞凋亡。 廣泛用于治療ALL的糖皮質激素除通過 cAMP介導 細胞凋亡外，也可通過凋節(jié)凋亡相關基因如 Bcl-2、c- Myc、Rb等促進細胞凋亡。 耗竭雄激素治療前列腺癌和雌激素受體拮抗劑治 療乳腺癌都以誘導凋亡為基礎。 重組人血管內皮抑制素 【適應證】 本品

16、聯合長春瑞濱和順鉑化療方案用于治療 初治或復治的/期非小細胞肺癌患者。 【注意事項】 1過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者 慎用。 2臨床使用過程中需定期監(jiān)測心電圖。 3心、腎功能不全者慎用。 表皮生長因子受體抑制劑表皮生長因子受體抑制劑 吉非替尼、厄洛替尼 【適應證】：用于治療既往接受過化療或不適 于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 （NSCLC）。厄洛替尼聯合吉西他濱可用于局 部晚期、不可切除或轉移性胰腺癌的一線治療。 【注意事項】 1最常見的不良反應是皮疹和腹瀉。 2偶可發(fā)生急性肺間質性病變，部分患者可因此死亡。 3已觀察到無癥狀性肝轉氨酶升高。因此建議定期檢 測肝功能。 4服用華法

17、令的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或 INR 的改變。 5禁忌：對本品及成分過敏者禁用；孕婦及哺乳 期婦女禁用。 基因治療 ?對有P53突變的腫瘤，直接將正常的抑癌基 因P53導入腫瘤細胞內，使之替代有問題的 基因發(fā)揮作用-誘導凋亡；阻滯細胞周期； 抑制腫瘤血管再生. ?對沒有P53突變的腫瘤，增加P53的表達，進 而上調其下游基因發(fā)揮治療作用. ?增加化、放療的敏感性. ?調節(jié)機體的免疫力. 重組人p53腺病毒注射液 【適應證】 與放射治療聯合可用于現有治療方法無效的晚期鼻 咽癌患者。 【注意事項】 1部分患者用藥后出現 I/II度自限性發(fā)熱。一些 患者會出現寒戰(zhàn)、注射部位疼痛、出血。其他有 可

18、能偶爾出現的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉、 消化道出血和應激性過敏反應。 2本品為瘤內注射用藥，使用時應充分考慮腫瘤轉 移的可能性。 3禁忌：在患者有全身感染、發(fā)熱等中毒癥狀時 禁用；對本品過敏者禁用；孕婦和哺乳期婦 女禁止使用。 甲苯磺酸索拉非尼 【適應證】 不能手術的晚期腎細胞癌；無法手術或遠處轉移的 原發(fā)肝細胞癌。 【注意事項】 1手足皮膚反應和皮疹是最常見的不良反應。 2服藥后患者高血壓的發(fā)病率增加，多為輕到中度， 應常規(guī)監(jiān)控血壓。對于發(fā)生心肌缺血和 /或心肌梗 死的患者應該考慮暫時或長期終止索拉非尼的治 療。 3對合用華法林的患者應常規(guī)檢測凝血酶原時間、 INR值并注意臨床出血傾象。

19、4需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼。 抗腫瘤藥物的應用原則抗腫瘤藥物的應用原則 1.聯合用藥：靶器官毒性、殺滅腫瘤機制、抗瘤 譜等因素綜合考慮； 2.劑量強度（dose intensity, DI)：單位時間內 病人接受的化療藥物的劑量，而不論給藥途徑， 常以mg/m2/w來表示； 3.給藥途徑：腔內化療、鞘內給藥、動脈插管 化療、瘤內注射。 抗腫瘤藥物的選擇抗腫瘤藥物的選擇 ? 化療指數 ? 選擇性 ? 生物化學選擇性和分布選擇性 ? 毒副作用 SCLC治療有效藥物治療有效藥物 ? 單藥有效率30% CTX，IFO，ADM，NVB， Vp-16, VM-26，CBP， L-OHP, ACN

20、U NSCLC治療有效藥物治療有效藥物 單藥有效率15% DDP，CBP，NVB，VDS，Vp-16，IFO， MMC，Taxol，Docetaxel, GEM，CPT-11 單藥有效率15% CTX，ADM，MTX，5-FU，VCR，ACNU CCNU 聯合化療方案的設計原則聯合化療方案的設計原則 ? 選用有協同、增強作用藥物，而非任意組合 ? 單藥有效 ? 不同作用機制藥物聯合 ? 不同毒性藥物合用 ? 依據病期、機體狀態(tài)及臟器功能合理用藥 聯合化療方案的治療原則聯合化療方案的治療原則 ? 聯合、足量、預防副反應 ? 給藥劑量、順序和療程應符合 ? 細胞動力學原理 ? 序貫療法，同步化療

21、SCLC有效聯合方案有效聯合方案 CE CBP 350450mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) 每3 4周重復 EP DDP 80100mg/m2/d1（水化） Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) 每3 4周重復 有效率 47 92% SCLC有效聯合方案有效聯合方案 CAO（CAV） CTX 600 1000mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 VCR 11.2mg/m2/d CAP CTX 600mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 DDP 4060mg/m2/d1 30 61% 有效率 50 60% EAP（V

22、AP） DDP 80mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) ADM 40mg/ m2/d1 每3 4周重復 60 80% NSCLC有效聯合方案有效聯合方案 TP Taxol 175mg/m2/d1 DDP 80mg/ m2/d1 or CBP 300350mg/m2/d1 每3 4周重復 GP GEM 1000mg/m2/d1,8,15 DDP 80 100mg/ m2/d1 每3 4周重復 42% 41% 有效率 NSCLC有效聯合方案有效聯合方案 NP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 DDP 80 100mg/m2/d1 MVP DDP 30mg/m2

23、/d1 3 VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 MMC 6 8mg/ m2/d1 NIP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IFO 1 1.2g/ m2/d34 DDP 80 100mg/m2/d1 每3 4周重復 有效率 55 66 % 33 48 % 38 56% 依托泊苷（VP16） 【適應證】 主要用于治療小細胞肺癌，惡性淋巴瘤，惡性生殖細胞瘤，白血 病，對神經母細胞瘤，橫紋肌肉瘤，卵巢癌，非小細胞肺癌，胃 癌和食管癌等有一定療效。 【禁忌癥】 1.骨髓抑制，白細胞、血小板明顯低下者禁用。 2.心、肝腎功能有嚴重障礙者禁用。 【注意事項】 1.本品不宜靜脈推注，靜滴

24、速度不得過快，至少半小時，否則容 易引起低血壓，喉痙攣等過敏反應。 2.不得作胸腔、腹腔和鞘內注射。 3.孕婦及哺乳期婦女慎用。 4.用藥期間應定期檢查血象和肝腎功能。 5.本品稀釋后立即使用，若有沉淀產生禁止使用。 多西他賽 【適應證】 1.適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主 的化療失敗后。 2.適用于局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。 【禁忌癥】 1. 對多西他賽或吐溫 -80有嚴重過敏史的病人。 2.白細胞數目小于 1500/mm 3的病人。 3.肝功能有損害者禁用。 【注意事項】 1.接受治療前需預服藥物以減輕體液潴留，常在滴注前一天開始口服 地塞米松，每天 16

25、mg，至少服用3天。 2.開始滴注的最初幾分鐘內有可能發(fā)生過敏反應，如臉紅或局部皮膚 反應不需終止治療，再嚴重需立即停止，并不得再次使用。 3.治療期間可能發(fā)生外周神經毒性反應，如果反應嚴重，則下一療程 中減量。 4.為避免藥物過量引起毒副反應，切勿用溶劑洗刷西林瓶及注射器。 吉西他濱 【適應證】 適用于治療中、晚期非小細胞肺癌。 【禁忌癥】 1.對本品成分過敏的患者禁用。 2.孕婦及哺乳期婦女禁用。 【注意事項】 1. 滴注時間控制在30min，時間延長和增加用藥頻率可 增大藥物的毒性。 2.極個別病人會發(fā)生高敏反應。 3.用藥期間應定期檢查血象和肝腎功能。 4.可引起輕至中度的困倦，禁止駕駛及操縱機器。 奈達鉑 【適應證】 主要用于治療頭頸部癌、小細胞肺癌，非小細胞肺癌，食管癌等 實體瘤。 【禁忌癥】 孕婦及哺乳期婦女禁用。 【注意事項】 1. 聽力損害、骨