原料藥申報(bào)中幾點(diǎn)藥學(xué)共性問(wèn)題

1、原料藥申報(bào)中幾點(diǎn)藥學(xué)共性問(wèn)題的思考作者: xanda發(fā)布日期: 2006-5-13 查看數(shù): 10 出自: 審評(píng)五部 凌霄 張寧原料藥的質(zhì)量是藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)，其質(zhì)量不能僅依靠最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)控制和保證，還必須對(duì)整個(gè)制備過(guò)程加以控制。結(jié)合目前原料藥的審報(bào)情況，分析整理出以下問(wèn)題，提請(qǐng)申報(bào)者關(guān)注：（一）合成工藝1、缺乏對(duì)合成用起始原料、關(guān)鍵原料的合理控制。起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂不僅僅是研究資料完整性的一個(gè)方面，更重要的是有利于申報(bào)單位加強(qiáng)對(duì)原料藥合成的起點(diǎn)控制，最大限度地降低可能引入的雜質(zhì)，保證終產(chǎn)品的純度。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料部分研究單位往往忽視制訂起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

2、，或者即使制定，也不是結(jié)合起始原料的工藝設(shè)定合理的質(zhì)控項(xiàng)目（比如未結(jié)合工藝，制定相應(yīng)的雜質(zhì)控制以及殘留溶劑控制）。2、缺少反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)測(cè)方法與中間體質(zhì)控方法。對(duì)于反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)測(cè)以及中間體的控制，是構(gòu)成產(chǎn)品質(zhì)量控制體系的一部分重要內(nèi)容。建議研發(fā)者盡量采用tlc等方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，對(duì)關(guān)鍵中間體應(yīng)建立hplc法等定量分析方法進(jìn)行質(zhì)控，以保證工藝與質(zhì)量的穩(wěn)。尤其需要強(qiáng)調(diào)的是目前手性原料的合成中，對(duì)引入手性的原料、中間體的控制過(guò)于粗略。研究單位多采用比旋度的方法對(duì)手性原料藥合成中的關(guān)鍵原料及中間體進(jìn)行光學(xué)活性控制，但比旋度對(duì)光學(xué)純度的質(zhì)控而言，是個(gè)較為粗略的指標(biāo)，其數(shù)值受樣品的化學(xué)純度、水分等的影響而會(huì)

3、產(chǎn)生較大的波動(dòng)，無(wú)法較準(zhǔn)確體現(xiàn)樣品的光學(xué)純度。同時(shí)，由于手性藥物尤其是多個(gè)手性中心的藥物空間結(jié)構(gòu)確證以及質(zhì)量控制僅依靠終點(diǎn)控制有一定難度，通常尚需結(jié)合起始材料以及中間體的情況進(jìn)行判斷，故建議此類(lèi)藥物合成中采用手性hplc法、毛細(xì)管電泳等更具專(zhuān)屬性的方法控制相關(guān)樣品的光學(xué)純度。（二）、結(jié)構(gòu)確證1、結(jié)構(gòu)確證中的對(duì)照品問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證不一定都要使用對(duì)照品，在沒(méi)有對(duì)照品時(shí)，只需根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的一般原則：在全面分析化合物結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上，結(jié)合制備工藝、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等已有的研究信息，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法來(lái)確證化合物的結(jié)構(gòu)。如果選用對(duì)照品，則需關(guān)注對(duì)照品選擇的合理性：如以自研產(chǎn)品精制后樣品作為對(duì)照品，對(duì)結(jié)構(gòu)確證而

4、言，無(wú)專(zhuān)屬性及特異性意義，因此并不適宜作為結(jié)構(gòu)確證時(shí)的對(duì)照品；以上市制劑中提取、精制的原料為對(duì)照品，可作為部分結(jié)構(gòu)確證時(shí)使用，但由于提取、精制用溶劑及方法的差異，此類(lèi)對(duì)照品與樣品有可能存在晶型等方面的差異，故不適宜作為dsc、tg、粉末x射線衍射等測(cè)定時(shí)的對(duì)照品。2、對(duì)口服固體制劑所用的難溶性原料藥，缺少對(duì)樣品晶型的研究晶型不同，可能會(huì)影響到產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及溶解性（最終影響生物利用度），為減少臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)難溶性藥物加強(qiáng)晶型研究?？刹捎貌煌木品椒ǐ@取具有潛在晶型差異的樣品，并對(duì)這些樣品進(jìn)行ir或粉末x射線衍射測(cè)定以確定樣品是否具有多晶型，對(duì)具有多晶型的樣品盡可能選擇成熟路線制備晶型

5、熱力學(xué)穩(wěn)定的樣品作為制劑的原料，同時(shí)應(yīng)兼顧不同晶型樣品的溶解度。（三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)該部分研究是存在問(wèn)題最多的部分，最突出的是有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法建立的合理性、可操作性及質(zhì)量可控性。1、有關(guān)物質(zhì)檢查：有關(guān)物質(zhì)檢查，包括對(duì)產(chǎn)品中殘留合成原料、中間體、副產(chǎn)物及可能的降解產(chǎn)物的檢查，是控制藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，同時(shí)也是藥品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)中需重點(diǎn)考察的項(xiàng)目。其方法學(xué)研究需關(guān)注以下幾個(gè)項(xiàng)目： （1）有關(guān)物質(zhì)檢查波長(zhǎng)的選擇：當(dāng)采用hplc法，檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器時(shí)，檢測(cè)波長(zhǎng)選擇是否合理直接影響到雜質(zhì)種類(lèi)、數(shù)量的檢出，因此檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇是方法學(xué)研究的重要內(nèi)容。審評(píng)中常見(jiàn)的問(wèn)題包括： 直接或間接地以主成分的最大

6、吸收波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，由于有關(guān)物質(zhì)檢查的對(duì)象是雜質(zhì)，若將主藥的最大吸收波長(zhǎng)確定為檢測(cè)波長(zhǎng)，則雜質(zhì)在此波長(zhǎng)下的吸收可能偏低，某些雜質(zhì)甚至無(wú)吸收，這樣會(huì)造成對(duì)雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量。以樣品進(jìn)行破壞性試驗(yàn)（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液做紫外掃描，將掃描圖譜中最大吸收波長(zhǎng)確定為有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)。因破壞性試驗(yàn)后溶液中存在尚未破壞的主藥、降解產(chǎn)物、輔料等，此溶液的紫外吸收為各成分紫外吸收的加和，并不能反映降解產(chǎn)物的紫外吸收特性。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗(yàn)后溶液的最大吸收波長(zhǎng)一般仍為主藥的最大吸收波長(zhǎng)。 因此在有關(guān)物質(zhì)檢查的波長(zhǎng)選擇時(shí)，首推通過(guò)二極管陣列檢測(cè)

7、器考察合成用原料、各中間體、各降解產(chǎn)物、主藥的紫外吸收特征，或至少通過(guò)紫外掃描的方法考證上述各樣品的紫外吸收特征，選擇雜質(zhì)與原料相近的響應(yīng)值處的波長(zhǎng)為有關(guān)物質(zhì)檢查波長(zhǎng)。對(duì)于響應(yīng)值相差較大的雜質(zhì)，應(yīng)建立相應(yīng)的檢查方法及檢測(cè)波長(zhǎng)，或采用加校正因子的自身對(duì)照法。（2）流動(dòng)相篩選及方法學(xué)驗(yàn)證：從目前原料藥的審報(bào)情況來(lái)看，在流動(dòng)相篩選及方法學(xué)驗(yàn)證中，采用強(qiáng)力破壞以獲得各種降解產(chǎn)物，并考查各降解產(chǎn)物與主藥的分離度的方法已被申報(bào)單位接受并認(rèn)同，易被申報(bào)單位忽視的是對(duì)合成用原料、中間體與主藥間分離度的考證。而對(duì)于原料藥而言，這恰恰是原料藥流動(dòng)相篩選及考證的重點(diǎn)，尤其是對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)終收

8、載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法是否適合自研產(chǎn)品的檢驗(yàn)，由于合成工藝的可能不同，需重點(diǎn)驗(yàn)證合成用起始原料、中間體同主藥的分離情況。2、殘留溶劑：原料藥中的殘留溶劑系指在原料藥生產(chǎn)中使用，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。申報(bào)情況反映對(duì)于殘留溶劑的檢查可能存在以下問(wèn)題：（1）研究?jī)?nèi)容不全面：未進(jìn)行或只進(jìn)行部分殘留溶劑的檢測(cè)，原料藥中殘留的有機(jī)溶劑特別是二類(lèi)以上溶劑可能會(huì)對(duì)藥物的安全性產(chǎn)生重大影響，其研究的重要性不言而喻，由于歷史原因，部分國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未制定有機(jī)溶劑檢查項(xiàng)，但隨著藥檢技術(shù)的發(fā)展和對(duì)殘留溶劑認(rèn)識(shí)的提高，殘留溶劑研究成為必要的研究項(xiàng)目，需根據(jù)考察結(jié)果（尤其是大生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)結(jié)果）確定是否應(yīng)將該項(xiàng)檢

9、查定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)制劑過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑也建議考察其殘留情況，特別是脂質(zhì)體、緩、控釋微丸包衣過(guò)程使用的有機(jī)溶劑更應(yīng)引起注意。一般情況下一類(lèi)溶劑應(yīng)禁止使用，如要使用，必須首先進(jìn)行替代試驗(yàn)，證明在合成工藝中無(wú)法用其他溶劑替代。一類(lèi)不論是在起先還是后續(xù)的反應(yīng)中使用，均應(yīng)在產(chǎn)品中檢測(cè)控制。（2）方法學(xué)研究不完整：采用gc頂空法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，研究過(guò)程中往往忽視兩個(gè)非常重要的參數(shù)：頂空的平衡溫度和平衡時(shí)間。平衡溫度影響分配系數(shù)，并與平衡時(shí)間相關(guān)，略高的平衡溫度可以縮短平衡時(shí)間。平衡時(shí)間本質(zhì)上取決于被測(cè)組分分子從樣品基質(zhì)到氣相的擴(kuò)散速度，由于樣品的性質(zhì)千差萬(wàn)別，因此平衡時(shí)間難以預(yù)測(cè)，需通過(guò)一定平衡溫度下的試

10、驗(yàn)確定，以保證樣品中有機(jī)溶劑的充分釋出。通過(guò)研究確定合理的平衡溫度與平衡時(shí)間保是保證頂空法測(cè)定殘留溶劑結(jié)果可靠性的重要前提。（3）檢測(cè)器選擇不當(dāng)：氣相的檢測(cè)器用于殘留溶劑的測(cè)定時(shí)最常用的是火焰離子化檢測(cè)器（fid）、熱導(dǎo)檢測(cè)器（tcd）、電子捕獲檢測(cè)器（ecd）。申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題是忽視研究對(duì)象的結(jié)構(gòu)特征，不加研究及選擇地使用某一種檢測(cè)器，如被研究對(duì)象是三氯甲烷、四氯化碳等僅含一個(gè)活潑氫或不含活潑氫的化合物，卻采用了fid檢測(cè)器，導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的不可靠。（四）穩(wěn)定性考察1、考察項(xiàng)目設(shè)置不合理：穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。目前申報(bào)情況反映，有些申報(bào)單位易忽視產(chǎn)品的特點(diǎn)，僅以常規(guī)或?qū)傩暂^差的考察項(xiàng)目代替樣品個(gè)性的考察，如對(duì)手性藥物不考察光學(xué)異構(gòu)體的變化或僅以比旋度進(jìn)行粗略考察，對(duì)于易吸濕的藥物不進(jìn)行水分或干燥失重檢查，無(wú)法全面、真實(shí)反映樣品的穩(wěn)定性。2、穩(wěn)定性研究