中樞性降壓藥莫索尼定的合成工藝

1、第 11 卷 1 期 第 中 國(guó) 藥 物 化 學(xué) 雜 志 vol111 11 45 no p.2001 年 2 月 39 期 總 chinese journal of medicinal chemistry feb12001 sum 39文章編號(hào) :100520108 2001 0120045202 中樞性降壓藥莫索尼定的合成工藝 武引文1 梅和珊1 張忠敏1 呂新英2 顏廷仁1 11 河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 河北 石家莊 050017 21 河北省靈壽縣中學(xué) 河北 靈壽 050500 要 摘 : 以乙脒鹽酸鹽為原料 經(jīng)環(huán)合硝化 、 還原 、 氯化 、 醇解成鹽合成了中樞性降壓藥 加成脫水 、 莫

2、索尼定 總產(chǎn)率為 2418 。在氯化反應(yīng)中 以三氯氧磷為氯化劑 產(chǎn)率為 9218 。在還原反應(yīng) 中 以鐵粉為還原劑 完成反應(yīng)后進(jìn)行水蒸氣蒸餾 產(chǎn)率為 8717 。 關(guān)鍵詞 : 莫索尼定 合成 硝化 還原 中圖分類號(hào) : r91415 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 :a莫索尼定 moxonidine 的化學(xué)名稱為 42氯262 道 以 22甲基24 62二氯252氨基嘧啶為中間體 與甲氧基222甲基252 4 52二氫21 h2咪唑222基 氨基 乙酰環(huán)脲加成脫水 再經(jīng)醇解成鹽即得 。參考有嘧啶 由德國(guó) beiersdorf 公司于 20 世紀(jì) 80 年代初 關(guān)文獻(xiàn) 以乙脒鹽酸鹽為原料 首先合成氨基嘧開發(fā) 90

3、年代初上市的第二代中樞性降壓藥 。其 3 收率為 56 文獻(xiàn) 啶 四步收率達(dá) 64 文獻(xiàn) 特點(diǎn)是作用持久 選擇性強(qiáng) 副作用小 安全性高 。 4 收率為 32 。然后與乙酰環(huán)脲加成脫水 收 與第一代中樞性降壓藥可樂定比 無(wú)血壓反跳和 率達(dá) 5515 文獻(xiàn) 2 報(bào)道收率為 52 。醇解成心動(dòng)過緩等不良反應(yīng) 。與鈣拮抗劑硝苯地平相 鹽 收率達(dá) 74 文獻(xiàn) 2 報(bào)道為 80 總收率為比 降壓效果相似 且劑量小1。專利文獻(xiàn)2報(bào) 2418 。合成路線如圖 1 所示 。 fig11 the route of synthesis 成環(huán)反應(yīng)結(jié)束時(shí) 文獻(xiàn) 4 是將混合物倒入水 6 報(bào) 獻(xiàn) 道 的 方 法 進(jìn) 行

4、后 處 理 產(chǎn) 率 提 高 了中 本實(shí)驗(yàn)改為蒸餾回收乙醇后再處理 以混酸代 315 。醇解成鹽反應(yīng) 本實(shí)驗(yàn)改為減壓濃縮后加替發(fā)煙硝酸 氯代反應(yīng) 采用 n n 2二甲苯胺 參 四氫呋喃回流 冷后得晶體 然后重結(jié)晶 操作方照 4 62二氯252硝基嘧啶的制備方法5待反應(yīng)完 便 并減少了污染 。成后 蒸除過量的三氯氧磷 將殘余物倒入一定量的水中 冷后析出產(chǎn)物 4 收率達(dá) 9218 其紅外 1實(shí)驗(yàn)部分光譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致 。原文獻(xiàn)以臨時(shí)制備的氫氧 111 2甲基24 62二羥基嘧啶 2 的制備 2化亞 鐵 作 還 原 劑 處 理 過 程 相 當(dāng) 復(fù) 雜 產(chǎn) 率 為 在無(wú)水乙醇 150 ml 中 加入金屬

5、鈉 715 g 68 文獻(xiàn) 3 報(bào)道采用鐵粉作還原劑 乙醇作溶 0133 mol 全溶后 依次加入乙脒鹽酸鹽 1017 g 劑 反應(yīng)完成后過濾 濾液加堿再過濾并濃縮 使 0111 mol 丙二酸二乙酯 17 ml 新蒸過的 0111處理過程大為簡(jiǎn)化 產(chǎn)率達(dá) 80 。改為用水而不 mol 在攪拌下回流 3 h 。蒸去溶劑后加水溶解 用醇 完成反應(yīng)后進(jìn)行水蒸氣蒸餾 使操作處理過 用鹽酸調(diào)成酸性 析出沉淀 抽濾 水洗 醇洗 干程更為簡(jiǎn)單 收率達(dá) 8717 。所得產(chǎn)品經(jīng)紅外光 燥 得 化 合 物 2 1218 g mp 339 分 解 產(chǎn) 率 :譜測(cè)定 符合其結(jié)構(gòu)特征 。加成脫水反應(yīng) 參考文 8917

6、 文獻(xiàn) 300 收率為 86 文獻(xiàn) 3 mp 4 收 收稿日期 :2000208228 46 中國(guó)藥物化學(xué)雜志 11 卷率為 70 。其紫外光譜與文獻(xiàn)一致 。 反應(yīng) 48 h 。減壓除去三氯氧磷 加入冰水 50 ml 112 2甲基24 62二羥基252硝基嘧啶 3 的制備 2 用固體碳酸鈉調(diào)至堿性 迅速過濾 得粗品 114 g 取濃硝酸 211 ml 濃硫酸 319 ml 冰醋酸 mp 244 分解 用乙酸乙酯2甲醇 v 1 重 v 1516 ml 冰鹽浴冷卻 在攪拌下將 2 3 g 01024 mol 結(jié)晶得精品 019 g mp 251 分解 產(chǎn)率 : 5515 分次投入 保持反應(yīng)溫度

7、1520 。加完后 室溫 文獻(xiàn) 257 52 。 2 mp攪拌 30 min 將反應(yīng)混合物倒入冰水中 析出玫瑰 116 2氯262甲氧基222甲基252 22咪唑啉222基 氨 4紅色固體 過濾 水洗至中性 醇洗一次 干燥 得化 基嘧啶鹽酸鹽 1 的合成合物 3 316 g mp 280 分解 產(chǎn)率 :8812 文獻(xiàn) 3 將化 合 物 6 1 g 01003 5 mol 無(wú) 水 甲 醇mp 300 95 文獻(xiàn) 4 收率 :85 。 40 ml 回流 48 h 。水浴減壓濃縮得棕紅色粘稠113 2甲基24 62二氯252硝基嘧啶 4 的制備 2 物 加四氫呋喃 10 ml 回流 10 min 放

8、冷析出淺 取上述產(chǎn)物 3 612 g 01036 mol 三氯氧磷 黃色晶體 過濾 四氫呋喃洗滌 烘干 重 019 g 。31 ml 混和攪拌均勻 升溫至 80 滴加二甲苯 加20 ml 異丙醇溶解 活性炭脫色 過濾 室溫下胺 8 ml 30 min 滴加完畢 回流 115 h 。蒸餾除去 加乙醚 45 ml 0 放置 析出白色晶體 過濾 少過量三氯氧磷 將剩余物倒入 25 ml 冰水中 放 量乙醚洗滌 干燥 稱重 得化合物 1 0172 g mp置后待析出淺黃色固體 濾過 水洗 干燥器中干 185 186 產(chǎn) 率 : 74 文 獻(xiàn) mp 189 2燥 得化合物 4 7 g mp 5315 5

9、415 產(chǎn)率 : 80 。其紅外光譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致 。hf254 、 羧9218 文獻(xiàn) 53 54 85 文獻(xiàn) 53 3 mp 4 mp 甲基纖維素鈉鋪板 以異丙醇2水2冰醋酸 4 5 154 78 。 v 展開 顯示單一斑點(diǎn) rf 0165 。 v v114 2甲基24 62二氯252氨基嘧啶 5 的制備 2 參考文獻(xiàn) : 取硝基化合物 4 2 g 0101 mol 水 20 ml 1 劉濤 譚月華 . 第二代中樞降壓藥莫索尼定 國(guó)外 j .還原鐵粉 215 g 濃鹽酸 2 ml 攪拌混合 自然升 合成藥 、 醫(yī)藥 生化藥 、制劑分冊(cè) 1993 14 5 :溫 待 溫 度 下 降 時(shí) 加 熱

10、 至 70 繼 續(xù) 攪 拌 275278. wolfgang stenzel wolfgang fleck erich cohnen et 230 min 。 安裝水蒸氣蒸餾裝置進(jìn)行水蒸氣蒸餾 收 al . therapeutically useful 52 22imidazolin222yl 2amino集約 200 ml 餾出液 冷后析出白色晶體 過濾 pyrimidine p gb 2039275a 1980208206. .干燥 得化合物 5 115 g mp 7115 73 產(chǎn)率 : 寧奇 桑爽 張秀平 . 22甲基24 62二氯252氨基嘧啶的 3 . 合成 j 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志

11、1998 29 9 :420421.8717 文獻(xiàn) 70 73 80 文獻(xiàn) 70 3 mp 4 mp 4 albert a brown dj wood hcs. pteridine studies part72 68 。 v. t he monosubstituted pteridines j chem soc j .115 4 62二氯222甲基252 12乙?；?22咪唑啉222 1954 5 :38323839. 5 boon wr joues w g ramage gr. pteridine. part i 基 氨基嘧啶 6 的制備 an unambiguous synt hesis

12、of 7 82dihydro262hydroxy 將氨基嘧啶 5 1 g 01005 6 mol 乙酰環(huán)脲 . pteridines j j chem soc 1951 1 - 3 :96102. 0175 g 01005 8 mol 自 制 品 三 氯 氧 磷 6 6 武引文 聶輝 顏廷仁 等 . 可樂定合成工藝改進(jìn) j . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 1994 25 10 :438439.10 ml 混合 在攪拌下加熱至 50 維持該溫度 synthesis of the secondary generation of central hypotensor moxonidine wu yin2wen

13、1 m ei he2shan1 zhan g zhong2min1 l u xin2ying2 yan ting2ren1 11 pharm aceutical college hebei medical u ni versity s hijiaz huan g 050017 chi na 21 a m i d dle school i n l i ngshow cou nty l i ngshou 050500 chi na abstract :moxonidine is known as t he cent ral hypotensor of t he secondary generation. it was synt hesizedf rom acetamidine hydrochloride as t he starting material via cyclization nit ration chlorination reduction ad2dition and dehydration alcoholysis and salt formation. the overal yield was 2418 . the yield of chlorina2tion was 9218 using phosphorus