藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng)

1、藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng) 一、 固體分散技術(shù) 概念：一種難溶型藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體。 固體分散技術(shù)已成為提高難溶性藥物溶出度、生物利用度以及制備高效、速效制劑的新技術(shù)。聯(lián)苯雙酯丸、復(fù)方炔諾孕酮丸等市售產(chǎn)品是采用固體分散體技術(shù)制備的。 作用：增加難溶性藥物溶出度、提高生物利用度、降低給藥劑量； 使用難溶性或腸溶性載體材料，制備具有緩釋、控釋作用的固體制劑； 通過載體的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化； 掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕?降低藥物的毒副作用； 使液體藥物固體化 缺點(diǎn)：藥物含量不可能太高；貯存過程中會(huì)逐漸老化,載

2、體材料 1、水溶性載體材料 聚乙二醇類 PEG 聚維酮類 PVP 表面活性劑類：Poloxamer 188 有機(jī)酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸 糖類與醇類：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇 2、難溶性載體材料 纖維素類：乙基纖維素 聚丙烯酸樹脂類 其他類：膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚酸等,3、腸溶性載體材料 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸樹脂類 （三） 常用的固體分散技術(shù) 1.熔融法 載體加熱熔融+藥物混合驟冷固化固體分散體 （熔點(diǎn)低的載體） （多個(gè)晶核迅速形成） 2.溶劑法（共沉淀法） 載體+藥物+有機(jī)溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固體分散體

3、（熔點(diǎn)高的載體） 3.溶劑-熔融法 藥物 + 溶劑 溶解+熔融的載體混合驟冷固化 （小劑量液體藥物）（少量）,4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 藥物+載體+溶劑溶解噴霧干燥 5.溶劑-冷凍干燥法 藥物+載體+溶劑溶解冷凍干燥 6.研磨法 藥物 + 載體 研磨 固體分散體 （小劑量藥物） （降低藥物的粒度，藥物與載體氫鍵結(jié)合） （四） 固體分散體的類型 1. 簡(jiǎn)單低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固體溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶劑法易得） （五） 固體分散體的物象鑒定 1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法,布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲

4、線 1為布洛芬；2為PVP；3為布洛芬-PVP共沉淀物,硝苯地平-PVPK30固體分散體的X-衍射圖 a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平與PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固體分散體,（六）、固體分散體的速效與緩釋原理 1、速效原理 藥物的分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散 (2)膠體、無定型、微晶 藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散膠體、無定型微晶 載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用 (1) 載體材料提高藥物的可潤(rùn)濕性 可溶性載體PVP、PEG (2) 載體材料保證了藥物的高度分散性 (3) 載體材料對(duì)藥物有抑晶性 2、 緩釋原理 疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放,二、 包

5、合技術(shù) 包合技術(shù)是指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compound)的技術(shù)。 包合物,主分子host包合材料,客分子guest藥物,溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低 液體藥物粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w 釋放速率可調(diào)節(jié),藥物要求：原子數(shù)5；稠環(huán)數(shù)5； MW100400；熔點(diǎn)250C 溶解度10g/L 包合物分類：按主分子構(gòu)成多分子、單分子、大分子包合物 按幾何形狀管形、籠形、層狀包合物,包合物的特點(diǎn)和應(yīng)用 1)改變藥物的溶解性，調(diào)節(jié)藥物釋放速度，提高藥物生物利用度。洋地黃毒甙與-CD包合制成的片劑，溶出速率比洋地黃毒甙(未包合)片大100

6、倍，改善了吸收，提高了生物利用度。吲哚美辛是一種良好的非甾體抗炎藥，具有解熱，鎮(zhèn)痛及消炎作用。但水溶性極低，且胃腸道反應(yīng)較大，吲哚美辛經(jīng)-CD包合后可改進(jìn)溶出度及提高生物利用度。,經(jīng)口給予吲哚美辛在狗體內(nèi)測(cè)得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),2)提高藥物的穩(wěn)定性。 主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。將藥物裝入其空穴中，可保護(hù)藥物不被水解，氧化和光解等，易揮發(fā)的藥物包合后減少揮發(fā)。如硝基苯金剛烷酸鹽在空氣中易被氧化分解，用-CD包合，被氧化分解的程度只為原藥的1/28 3)使液態(tài)藥物粉末化, 便于加工成其他劑型 將柴胡揮發(fā)油進(jìn)行-CD包合，包合物溶液和單一柴胡揮發(fā)油水溶液的穩(wěn)定性比較延長(zhǎng)了約82 4）掩蓋

7、不良?xì)馕?，減輕局部刺激，降低不良反應(yīng) 大蒜油，臭 、刺激。雷公藤具有顯著的抗炎、免疫抑制作用, 臨床應(yīng)用廣泛。用-CD 包合后, 降低其毒性, 提高療效 5）調(diào)節(jié)釋藥速度：將樟腦、薄荷腦、桉葉油與-CD 制成包合物, 倒入沸水中, 揮發(fā)性藥物可以比較均勻地釋放出來,包合材料 1.單分子包合物的包合材料有：環(huán)糊精，蛋白質(zhì)，纖維素，石墨等 環(huán)糊精（cyclodextrin, CYD）-CYD/-CYD/-CYD 環(huán)糊精衍生物：水溶性（羥丙基取代環(huán)糊精）；疏水性環(huán)糊精衍生物 2、多分子包合物，構(gòu)成管狀或籠狀包合物。形成管狀空間的包合材料有：尿素，硫脲，去氧膽酸，形成籠狀的材料有：對(duì)苯二酚，苯酚等；尿

8、素形成的是管狀空間，對(duì)苯二酚形成的是籠狀包合物。 3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝膠，硅膠 等，是一些可以形成多孔結(jié)構(gòu)的天然的或合成的大分子物質(zhì)，所形成的空穴也可以容納一定的客分子,-環(huán)糊精中葡萄糖連接方式,環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)示意圖,藥物：糊精1:1,藥物：糊精1:2,包合物的制備方法 1、飽和水溶液法共沉淀法 2、研磨法 3、冷凍干燥法 4、噴霧干燥法 原理都是利用溶解度的差異，先讓藥物和包合材料分別溶解，或者其中之一溶解，將另外一個(gè)加入其中，主客體相遇并且發(fā)生相互作用之后，包合物的溶解度下降，從而從溶液中析出，經(jīng)過分離干燥即可得到。 包合物的驗(yàn)證 X射線衍射、紅外、核磁共振、熒光光度法、

9、熱分析、圓二色譜、溶出速率,控緩釋制劑 （sustained-release and controlled-release preparation） 1、緩釋制劑：用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延緩藥效目的的制劑。 2、控釋制劑：藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定的維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。 制成控緩釋制劑的目的：獲得穩(wěn)定持久平穩(wěn)的血藥濃度曲線，達(dá)到更好的治療效果?？鼐忈尳o藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)構(gòu)成了現(xiàn)代藥物傳遞系統(tǒng)（modern drug delivery system）。,（二）國內(nèi)外緩控釋制劑研究開發(fā)方向 1.口服緩控釋制劑 控釋微丸劑及

10、其片劑、膠囊劑 骨架型控釋片 包衣骨架片 多層控釋片 滲透性控釋片 胃滯留型控釋制劑 離子交換樹脂復(fù)合物 2.腔道粘膜吸收控釋制劑 口腔粘膜 鼻粘膜 眼粘膜 宮腔粘膜 3、 透皮吸收 4、 靶向給藥系統(tǒng),（三） 緩釋、控釋制劑的特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)： 1. 對(duì)半衰期短的藥物或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，使用方便提高病人的順從性，適于長(zhǎng)期服藥慢性疾病患者。 2. 使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減少峰谷現(xiàn)象，有利于減低藥物的毒副作用。 3. 可減少用藥的總劑量，用最小劑量達(dá)到最大藥效。 缺點(diǎn)： 1、調(diào)節(jié)給藥方案缺乏靈活性。 2、按正常人的動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)處方，未考慮患者。 3、設(shè)備和工藝復(fù)雜，價(jià)格貴。,（四）

11、對(duì)藥物的要求 下列情況一般不宜制成口服緩釋、控釋制劑： 1. 劑量很大（1g），需服用很大劑量，不方便。 2. 半衰期很短（24h）（安定例外）。 3. 治療窗很小的藥物，需精密調(diào)節(jié)劑量，易出危險(xiǎn)。 4. 不溶于胃腸道內(nèi)或不能有效吸收的藥物，吸收受溶出限制，吸收少。 5. 具有特定吸收部位的藥物。（維生素B2），吸收不完全。 6. 抗生素類藥物，抗菌效果依賴于峰濃度。,（五）常見的緩控釋制劑 1. 抗心律失常藥Anti-arrhythmia 2. 抗心絞痛藥Anti-angina cordis 3. 抗高血壓藥Anti-hypertensive agent 4. 抗哮喘藥Anti-asthma

12、tic agent 5. Antihistamine, anti-allergic agent抗組織胺藥 6. Antipyretic and analgesic解熱鎮(zhèn)痛 7. 抗癲癇藥Anti-epileptic, anti-wnvulsant 8. 抗?jié)兯嶢nti-ulcerative 9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素（慎用） 潑尼松等不能做成緩釋劑，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)器官萎縮 11. Anti-blotic抗生素（慎用） 抗菌類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩控釋制劑 12. Anti-depressa

13、nt抗憂郁藥 Anti-psychotic抗精神失常藥 Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂,（六） 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 1、 溶出原理 Noyes-Whitney溶出速度公式：dc / dt = S D (Cs-C) / Vh 制成溶解度小的鹽或酯（如青霉素普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽、睪丸素丙酸酯或庚酸酯等） 與高分子化合物生成難溶性鹽（如N-甲基阿托品鞣酸鹽等、魚精蛋白鋅胰島素、海藻酸與毛果蕓香堿的鹽（眼用）等） 控制粒子大?。Ｗ哟笮∵m當(dāng)增大） 將藥物包藏于溶蝕性骨架中（脂肪、蠟類為基質(zhì)，釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān)） 將藥物包藏于親水性高分子骨架中（親

14、水性高分子材料為骨架制成片劑，高分子材料吸水膨脹形成凝膠層，藥物通過凝膠層擴(kuò)散到表面而溶于體液中） 2、擴(kuò)散原理 Ficks擴(kuò)散第一定律：dM / dt = A D K C / L,包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纖維素包衣的微囊或小丸） （2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纖維素（不溶）與甲基纖維素（可溶）混合包衣，藥物從水溶性材料溶解形成的小孔中擴(kuò)散） 水不溶性骨架片(骨架形成彎曲的孔道，藥物從孔道中擴(kuò)散，釋放符合Higuchi方程) 增加粘度以減少擴(kuò)散速率（注射劑、液體藥劑） 制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率） 制成植入劑（不溶性藥物埋植給藥） 制

15、成藥樹脂（解離型藥物） 制成乳劑（水溶性藥物制成w/o乳劑） 3、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 4、滲透壓原理（零級(jí)釋藥，均勻恒速，與pH無關(guān)） 5、離子交換作用,（七）、 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 1、影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素 理化因素： 劑量大小 pKa、解離度、水溶性 分配系數(shù) 穩(wěn)定性 2. 設(shè)計(jì)要求 1）生物利用度：為普通制劑的80%-120%，（胃與小腸吸收）12小時(shí)，（大腸也吸收）24小時(shí)服一次。 2）峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比小于或等于普通制劑，即波動(dòng)百分?jǐn)?shù)要小。（半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物）12小時(shí)服一次，（半衰期長(zhǎng)、治療指數(shù)寬的藥物）24小時(shí)服一次。,生物因素：

16、 生物半衰期 吸收 代謝,（八）、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝 1、骨架型緩釋、控釋制劑 骨架型制劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成片狀、小粒或其它形式的制劑。 （1） 凝膠骨架片 親水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度，達(dá)到緩釋或控釋的作用。遇水形成凝膠后，藥物可通過凝膠層擴(kuò)散釋放，也可隨著凝膠層的逐步溶蝕而釋放。凝膠全部溶完，藥物全部釋放，生物利用度高。 常用材料： 天然膠：海藻酸鈉、瓊脂、西黃耆膠等、果膠、角叉菜膠、瓜耳樹膠、刺槐豆膠 纖維素衍生物：MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纖維素鈉（CMCNa） 非纖維素

17、多糖：殼多糖、半乳糖甘露聚糖 丙烯酸樹脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等 影響藥物從骨架中釋放的因素：聚合物的用量、類型、粒徑，片劑的大小、形狀、壓片力，藥物的溶解度，制粒方法等。,（2） 蠟質(zhì)骨架片 是蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架，藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕，藥物通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放。 常用材料有巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。 這類骨架片是通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)膜包裹?？杉尤氡砻婊钚詣┮源龠M(jìn)其釋放。通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用。熔點(diǎn)過低或太軟的材料不易制成物理性能優(yōu)良的片子。,舉例：

18、硝酸甘油緩釋片 處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液2.95ml) 0.26g 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 3.1g 微晶纖維素 5.88g 微粉硅膠 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸鎂 0.15g 共制100片 制法:（1）將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60，使熔。將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h。 （2）上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20min，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本產(chǎn)品12h釋放76%。開始1h釋放2

19、3%，以后呈勻速釋放，接近零級(jí)。,（3） 不溶性骨架片 指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料等，這些材料與藥物混合制成片劑形成骨架。藥物宜水溶性。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放，在藥物的整個(gè)釋放過程中，骨架幾乎沒有改變，隨大便排出。 常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纖維素等。 此類片子有時(shí)釋放不完全，大量藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片，這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多。 例如：對(duì)乙酰氨基酚緩釋片 乙酰氨基酚 82kg 硬脂酸 12.4kg 10%的乙基纖維素乙醇溶液 25kg 硬

20、脂酸鎂 適量,取對(duì)乙酰氨基酚82kg，在攪拌下加入12.4kg硬脂酸，加熱至5060溶融，加入10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg，攪拌1015min使成團(tuán)塊，制粒，3540干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片?？蒯屜匏俨襟E是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來，故孔道擴(kuò)散為限速步驟，釋放符合Higuchi方程。其生物利用度取決于藥物與緩釋聚合物的比例，氯化鉀、普魯卡因等藥物均可制成這類緩釋片。 （4） 緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片 1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?2）微囊壓制片 3）小丸混合壓片 （5） 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收，有

21、利于提高生物利用度的片劑。目前多數(shù)口服控釋或緩釋片劑在其吸收部位的滯留時(shí)間僅有23小時(shí)，而制成胃內(nèi)滯留片后可在胃內(nèi)滯留時(shí)間56小時(shí)，并具有骨架釋藥特性從而進(jìn)一步提高了某些藥物的生物利用度，可視為一種特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。,1）胃內(nèi)滯留片的藥物特性 藥物的效能高，劑量范圍小，在片劑中的比例一般為全片的550%，不影響片劑在胃內(nèi)的滯留時(shí)間； 藥物在酸性條件下穩(wěn)定，且宜于在酸性條件下溶解吸收的藥物，如美托洛爾等； 胃酸分泌抑制劑，如雷尼替??； 胃部治療藥物，如呋喃唑酮； 在小腸上部特定吸收部位的藥物，如VB2； 半衰期短，一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時(shí)。 2）骨架材料 親水膠體骨架材料：H

22、PMC、EC、PVP、PVA等。為提高滯留能力,加入疏水性而相對(duì)密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類。 （6） 生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。加強(qiáng)藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性。普萘洛爾生物黏附片。 （7） 骨架型小丸：三種骨架類型與骨架片類型相同。,2、膜控型緩釋、控釋制劑(包衣技術(shù)) （1） 常用緩釋包衣材料 乙基纖維素（Ethyl cellulose） 聚丙烯酸樹脂（polyacylic resin）：本品具有各種溶解性能的類型的產(chǎn)品，如胃溶型的、腸溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。 代表性產(chǎn)品有Rohm公司（羅姆）生產(chǎn)的

23、Eudragit優(yōu)特奇 腸溶型:I號(hào)為 (pH6以上)， II號(hào)為(pH6以上),III號(hào)(pH7以上) 醋酸纖維素（cellulose acetate） 腸溶材料 蟲膠、玉米朊、鄰苯二甲酸酞酸酯（CAP） 、Eudragit L和S、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate, PVAP）、 鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP）、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS）。 硅酮彈

24、性體（silicone elastomer硅橡膠） 交聯(lián)海藻酸鹽：海藻酸鈉+氯化鈣海藻酸鈣,（2） 包衣膜的處方組成 包衣成膜材料：形成具有一定滲透性和機(jī)械強(qiáng)度的衣膜 增塑性：水溶性增塑劑，脂溶性增塑劑，一般增塑劑的量是被增塑材料的1030%（g/g）。 溶劑（或分散介質(zhì)）：有機(jī)溶劑、水 致孔劑：水溶性物質(zhì)，不溶性固體等 抗粘劑：滑石粉、硬脂酸鎂、SiO2、TiO2等，抗粘劑的用量一般為包衣液體積的1%3%。 著色劑、避光劑、消泡劑常用二甲基硅油 其他：穩(wěn)定劑如十二烷基硫酸鈉 （3） 種類 微孔膜包衣片 不溶性聚合物（醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸樹脂）等為包衣材料，加

25、入致孔劑（如PEG、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽等水溶性物質(zhì)，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或藥物等）一般也可加入增塑劑（如蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯）在片劑上包衣。,膜控釋小片：藥物與輔料用常規(guī)方法制粒，壓成3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊。 腸溶膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層 膜控釋小丸：由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。 滲透泵片： 利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。美國Alza公司首先開發(fā)了滲透泵片，并于1970年有產(chǎn)品上市，稱為OROS。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大的特點(diǎn)，除均勻恒速外，其釋藥速率不受胃腸道可變

26、因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間的影響，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。,例如:維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片（單室，1日12次）（水溶性白色結(jié)晶性粉末），鈣通道阻滯劑，用于治療心律失常和心絞痛 片芯處方： 藥物 鹽酸維拉帕米（40目） 2850g 滲透壓活性物質(zhì) 甘露醇（40目） 2850g 促滲透聚合物 聚環(huán)氧乙烷（40目，Mr500萬） 60g 粘合劑 聚乙烯吡咯烷酮 120g 黏合劑溶劑 乙醇 1930ml 潤(rùn)滑劑 硬脂酸 115g 包衣液處方（用于每片含120mg的片芯） 醋酸纖維素（乙酰基值39.8%） 147.25g 醋酸纖維素(乙?；?2%） 17.75g 羥丙基纖維素

27、 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml,制備工藝 制片：片芯制備：將前三種組合置于混合器中混合5min；將PVP溶于乙醇中，緩緩加至上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩制粒，于50干燥18hr，經(jīng)10目篩整粒后，加入硬脂酸混勻，壓片。 包衣：用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進(jìn)液速率為20ml/min，包至每個(gè)片芯上的衣膜增重為15.6mg，將包衣片置RH50%，50的環(huán)境中，存放4550小時(shí)，再在50干燥箱中干燥2025hr。 打孔：在包衣片上，于片劑上下兩面對(duì)稱處打一釋藥小孔，孔徑為254m，釋藥速率：7.17.7mg/hr，釋藥持續(xù)時(shí)間17.820

28、.2hr。,口服定時(shí)制劑（Time-controlled drug delivery system, TCDDS） 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是基于時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)的原理，由于這種制劑的藥物釋放能夠在特定的時(shí)間釋放計(jì)算的劑量，因此，這種給藥制劑也叫做生物鐘（Time Clock），或脈沖式給藥制劑。 疾病的晝夜波動(dòng)：心臟病的發(fā)作多在早晨58點(diǎn)鐘出現(xiàn)，腦梗死和急性心肌缺血也多發(fā)生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的發(fā)作多發(fā)生在深夜至黎明前這段時(shí)間；一些細(xì)菌感染多發(fā)生在上午，而病毒性的感染則多發(fā)生在下午。 優(yōu)點(diǎn)：藥物一般在小腸或結(jié)腸釋放，可避免肝臟首過作用，提高藥物生物利用度；減少給藥次數(shù)，

29、提高病人的依從性；在疾病發(fā)作時(shí)才釋放，可避免機(jī)體因長(zhǎng)時(shí)間處于高濃度藥物而產(chǎn)生耐藥性。 藥物要求 ：發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)恒定藥物濃度，如治療局部缺血心臟疾病的抗心絞痛和抗心率不齊藥物、抗哮喘的支氣管擴(kuò)張藥物以及抗震顫藥物等,制備技術(shù)： 利用包衣層控制脈沖釋藥的時(shí)間 制劑包括兩個(gè)部分，一是含活性藥物成分的制劑核心，此丸芯可以是片劑或微丸；二是包衣層，可以是一層或多層，這個(gè)衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時(shí)間由衣層厚度來決定 （1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時(shí)間 衣層主要由HPMC等可膨脹聚合物構(gòu)成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。藥物釋放分別受衣

30、層溶蝕和藥物通過凝膠層的擴(kuò)散率所控制 （2）由衣膜的破裂控制脈沖釋藥時(shí)間 衣膜由透水性差的材料如乙基纖維素（EC）、聚氯乙烯等構(gòu)成 。一層衣膜的脈沖制劑，其片心或丸心中含崩解劑；有二層衣膜的，其內(nèi)衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。崩解劑或可膨脹聚合物吸水后產(chǎn)生膨脹力，便衣膜破裂 。如硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，選用的是低取代羥丙基纖維素（L-HPC）作為內(nèi)衣層，EC作為外層控釋膜材料,（3）由衣膜的pH敏感性控制釋藥時(shí)間 用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作為包衣材料。 （4）由衣膜的滲透性控制釋藥時(shí)間 衣膜由pH不依賴性低滲透型的聚合物如Eudragit RS組成，丸心中含有機(jī)酸

31、和藥物 2. 利用與衣層無關(guān)的滲透泵機(jī)制控制脈沖釋藥的時(shí)間 塞爾公司開發(fā)的維拉帕米滲透泵制劑采用了這種方法，是第一個(gè)也是唯一的高血壓和心絞痛的時(shí)辰治療藥物制劑。病人睡前口服，藥物于服用5小時(shí)后開始釋放。這種滲透泵片的基本組成有片心、半滲透膜包衣和釋藥小孔3部分。 3. 利用親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力控制脈沖釋藥的時(shí)間 塞爾公司開發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（Pulsincap），可以在服用后某一特定時(shí)間或在胃腸道的特殊部位釋放。Pulsincap膠囊有一個(gè)水不溶性的膠囊體，并在膠囊徑口上帶有一枚水溶性凝膠塞，水溶性蓋套在膠囊體上，此蓋溶于胃液或腸液后使凝膠塞暴露，吸水膨脹后產(chǎn)生外推力。在一特定時(shí)間

32、后，膠囊體再也容不下凝膠塞了于是凝膠塞從囊體中脫離，釋放出囊體中的內(nèi)容物。,脈沖釋藥膠囊的結(jié)構(gòu)示意圖,4. 利用外界刺激控制脈沖釋藥的時(shí)間 （1）電化學(xué)控制脈沖式給藥系統(tǒng) （2）熱控制脈沖式給藥系統(tǒng)：利用熱敏凝膠（N-異丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （3）其它類刺激控制脈沖式給藥系統(tǒng),口服定位制劑 口服后依靠胃腸道的環(huán)境或劑型自身的特性，能滯留在胃腸道某個(gè)特定的部位。目前研究最多的是胃內(nèi)滯留給藥劑型（Gastric retention dosage-forms）和結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（Colon targeting drug delivery system）。 優(yōu)點(diǎn)：（1）藥物在靶器

33、官部位的吸收增多，生物利用度提高；（2）靶位藥物濃度高，療效提高，同時(shí)避免藥物對(duì)非病變部位的毒副作用；（3）降低個(gè)體差異造成的藥物吸收波動(dòng)。 胃內(nèi)滯留給藥制劑 胃的生理特點(diǎn) 運(yùn)動(dòng)方式包括緊張性收縮和蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng) ，食物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間與其物理特性以及所含的能量有關(guān),2. 胃內(nèi)滯留制劑的分類 （a）利用劑型的低密度，通過胃內(nèi)漂浮實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（b）利用劑型的高密度讓其沉于胃底部，達(dá)到胃內(nèi)滯留（c）通過胃內(nèi)膨脹使劑型的體積大于幽門來實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（d）利用劑型與胃壁的黏附作用通過胃內(nèi)黏附實(shí)現(xiàn)滯留的制劑；（e）在制劑中加入磁響應(yīng)材料，通過體外磁力作用來實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留制劑；（f）同時(shí)服用延緩胃排

34、空的輔料或藥物，延長(zhǎng)劑型在胃內(nèi)的滯留時(shí)間,3、適用性 藥物效能高、劑量小，含量一般為片重的550在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如美托格爾、諾氟沙星等；某些通過與胃壁細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而抑制與胃酸分泌有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶活性的胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；胃部治療藥物，如某些通過抑制胃粘膜上的幽門螺旋桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎作用的藥物，如呋喃唑酮等，以及一些治療胃食管反流的局部作用藥物；在胃和小腸上部有吸收窗的藥物，如維生素B2等；其它半衰期短、一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時(shí)間要求的藥物。,胃內(nèi)滯留制劑制備 胃內(nèi)漂浮型滯留制劑 ：加入輕體材料，包括：?jiǎn)斡仓岣视王ァ⒂仓?、十六醇、十八醇、蜂蠟?/p>

35、及礦物油等；采用膨脹材料，這些材料遇水后迅速水化膨脹，導(dǎo)致漂浮片的密度降低 ；加入可以和胃酸反應(yīng)生成氣體的發(fā)泡劑，如NaHCO3，MgCO3等 胃內(nèi)膨脹型滯留制劑 ：人幽門的直徑為12.87mm，其功能是作為機(jī)械閥門來控制體積較大顆粒物體的排出，通過劑型變大來延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間,迅速膨脹滯留型制劑的作用機(jī)理 ：服用前，藥物（A）被包裹在吸水膨脹材料（B）中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（B）膨脹至彈性膜（C），藥物從膜（C）中釋放出來,3、胃內(nèi)黏附滯留制劑 藥物借助于某些高分子材料對(duì)生物黏膜產(chǎn)生的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位，從而延長(zhǎng)藥物在靶部位的停留和釋放

36、時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物生物利用度 4、磁定位胃內(nèi)滯留制劑 通過體外的磁場(chǎng)將制劑定位在胃部,1 磁鐵；2 蠟質(zhì)層； 3內(nèi)包衣層；4外包衣層,結(jié)腸靶向定位給藥制劑 結(jié)腸給藥目的：一是讓藥物在結(jié)腸局部發(fā)揮作用，二是使那些易被小腸酶破壞的藥物（如胰島素等）能避開結(jié)腸上端酶的破壞，而在結(jié)腸部位吸收，通過血液運(yùn)輸再發(fā)揮全身作用。 生理特點(diǎn)： （1）從十二指腸到小腸再到結(jié)腸，整個(gè)過程pH逐漸遞增； （2）藥物在小腸相對(duì)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間； （3）高濃度的腸道微生物； （4）結(jié)腸中水分少，內(nèi)容物稠度高，所受壓力大。 1、pH依賴型釋藥系統(tǒng) 2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng) 3、時(shí)間依賴型釋藥系統(tǒng) 4、壓力依賴型給藥

37、系統(tǒng),1、pH依賴型釋藥系統(tǒng) 通過pH敏感材料進(jìn)行包衣的方法來實(shí)現(xiàn) ，腸溶型聚丙烯酸酯是良好的結(jié)腸靶向包衣材料，如德國Rohm公司產(chǎn)品Eudragit L和Eudragit S 2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng) 偶氮降解酶和多糖酶在結(jié)腸的存在，利用偶氮聚合物和多糖類聚合物 3、時(shí)間依賴型釋藥系統(tǒng) 食物在小腸段的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)恒定（34），時(shí)間依賴型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)的生理基 礎(chǔ) 4、壓力依賴型給藥系統(tǒng) 結(jié)腸內(nèi)容物呈較硬的固體狀態(tài)，在腸道蠕動(dòng)對(duì)物體產(chǎn)生的直接壓力下容易使衣膜或片體破裂,環(huán)境敏感給藥系統(tǒng)制劑 分類：（1）開環(huán)式脈沖釋藥制劑是通過外界因素的變化來調(diào)控藥物的釋放，如磁力、超聲波、熱、電流； （2）

38、閉環(huán)式脈沖釋放技術(shù)是通過體內(nèi)信息反饋機(jī)制，不需要借助外界的因素來調(diào)控。 pH敏感型水凝膠及其制劑 溫度敏感型水凝膠及其制劑 溫度和pH雙重敏感型水凝膠,緩釋、控釋制劑體內(nèi)體外評(píng)價(jià) 體外釋放度試驗(yàn) 1. 溶出度試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法。 2. 釋放度試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、槳法、轉(zhuǎn)瓶法、流室法。 3. 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)： 第一點(diǎn)，0.5h-2h，釋放量小于30%，有無突釋效應(yīng) 第二點(diǎn)，4h-6h，釋放量約50%，確定釋藥特性 第三點(diǎn)，7h-10h，釋放量大于75%，釋藥是否完全。 體內(nèi)試驗(yàn) 生物利用度和生物等效性：?jiǎn)未谓o藥與多次給藥 體內(nèi)外相關(guān)性,四、 植入劑與新型注射給藥系統(tǒng) （一）植入劑（Im

39、plant） 是一種供腔道或皮下使用的具有緩控釋性能的無菌固體制劑，由藥物與賦形劑或不加賦形劑經(jīng)熔融、壓制或模制而成。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。 1、特點(diǎn) 與其它常規(guī)的給藥方法相比，植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下特點(diǎn)。 避免首過效應(yīng) 可以維持長(zhǎng)時(shí)間的藥物療效 增加藥物釋放的靶區(qū)控制 可應(yīng)用的藥物范圍較大 生物活性增強(qiáng) 缺點(diǎn)：小型手術(shù)、移動(dòng)、價(jià)格,2、應(yīng)用 避孕 治療關(guān)節(jié)炎與骨感染 抗腫瘤 降血糖 心血管疾病 戒毒,醋酸亮丙瑞林植入劑（ViadurTM）是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級(jí)釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌,亮丙瑞林植入劑的截面圖,（二）新型注射給藥系統(tǒng)：

40、將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進(jìn)行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng) 1、特點(diǎn)：不需要手術(shù)將制劑植入體內(nèi)，也不需在釋藥量不足時(shí)手術(shù)將載體取出，可較長(zhǎng)時(shí)間保持血液中的有效藥物濃度。 （1）微球載體 ：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（PLA）、聚-己內(nèi)酯（PCL）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，天然材料有聚氨酸酸、膽固醇及膠原等。藥物以多種形式包在降解材料中，隨著藥物的不斷釋放，載體在體內(nèi)環(huán)境中被緩慢降解、吸收，因此不需要手術(shù)取出 （2）凝膠載體 熱塑膏：將熔融的載藥系統(tǒng)注入人體后，體溫條件下在用藥部位形成凝膠 ，生物降解的熱塑膏可由丙交酯、乙交酯、-己內(nèi)酯（PCL）等單體制備

41、,原位交聯(lián)凝膠：給藥體系注入體內(nèi)后，通過化學(xué)反應(yīng)形成固態(tài)凝膠 ，熱、光及小的陽離子與聚合物陰離子間作用引發(fā)的自由基反應(yīng)均可導(dǎo)致原位凝膠的形成 。如藻酸鈉水溶液可在眼內(nèi)形成凝膠，而不需要加入另外的二價(jià)鈣離子或高價(jià)陽離子。人眼內(nèi)的氯化鈉濃度為0.008%(w/v)，在這個(gè)濃度下藻酸鹽-毛果蕓香堿溶液即可形成凝膠，使毛果蕓香堿緩慢釋放 原位沉淀聚合：除去溶劑、改變溫度及改變pH均可引發(fā)沉淀聚合反應(yīng),五、 靶向制劑 (targeting drug system) 定義：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)，指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性的濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其意義是提

42、高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。 分類 1. 從靶部位分類 第一級(jí)：靶組織或靶器官 第二級(jí)：靶細(xì)胞 第三級(jí)：細(xì)胞內(nèi)特定部位 2. 按方法分類 被動(dòng)靶向制劑：微粒型給藥系統(tǒng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后即被巨嗜細(xì)胞作為外界異物吞噬，靶向到肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的組織中（粒徑7m時(shí)主要被肺部截留。脂質(zhì)體、（注射）乳劑、微球、納米球和納米囊等屬于被動(dòng)靶向制劑。,主動(dòng)靶向制劑：用修飾藥物的載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。載體是受體的配體、單克隆抗體、對(duì)體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。修飾的藥物載體、前體藥物等為主動(dòng)靶向制劑。 物理化學(xué)靶向制劑：

43、用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。磁性靶向制劑，熱敏靶向制劑，pH敏感靶向制劑，栓塞靶向制劑。 （一） 被動(dòng)靶向制劑 1、脂質(zhì)體 定義：由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的大小可以從幾十個(gè)納米到幾十個(gè)微米，在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。 1988年第一個(gè)脂質(zhì)體制劑，即含益康唑的脂質(zhì)體凝膠“Pevaryl Lipogel”在瑞士由CILAG制藥公司注冊(cè)，現(xiàn)已在瑞士、意大利、比利時(shí)和挪威等國上市銷售。 1990年底第一個(gè)上市的脂質(zhì)體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素B制劑(AmBisome，美國NeXstar制藥公司)，首先在愛爾蘭得到批準(zhǔn)上市銷售，隨后在

44、歐洲上市 1995年底第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體一阿霉素脂質(zhì)體(Doxil, 美國SEQUUS 制藥公司) 在美國獲得FDA (Food and Drug Administration)批準(zhǔn)。隨后，此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)。,磷脂由一個(gè)親水的頭部和兩個(gè)疏水的尾部組成。頭部由磷酸骨架與水溶性分子如膽堿、絲氨酸等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的兩條平行尾部是脂肪酸鏈，每條鏈有1024個(gè)碳原子和06個(gè)雙鍵，不溶于水。 膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。屬于雙親性分子，但是親油性大于親水性。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團(tuán)朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈,（2

45、） 脂質(zhì)體的特點(diǎn)： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜細(xì)胞吞噬。 2）緩釋性：減少腎排泄和代謝，延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間。 3）細(xì)胞親和性與組織相容性：結(jié)構(gòu)類似生物膜，易吸附于靶細(xì)胞周圍 4） 降低藥物毒性：心、腎等器官藥物累積量少 5） 提高藥物穩(wěn)定性：脂膜保護(hù)作用。,SUV LUV MUV MVL 20-100nm 100-500nm 0.1-5m 1-100m 不同類型脂質(zhì)體的比較,分類： 按結(jié)構(gòu),按性能： 普通脂質(zhì)體 特殊性能脂質(zhì)體 （1）空間穩(wěn)定脂質(zhì)體或長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 被神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1）、磷脂酰肌醇（PI）、聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酰胺（PPA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等在脂質(zhì)體

46、表面高度修飾，交錯(cuò)重疊覆蓋在脂質(zhì)體表面，形成致密的構(gòu)象云。這種立體保護(hù)作用取決于聚合物的柔性，位阻保護(hù)脂質(zhì)體不被血液中的調(diào)理素（opsonin）識(shí)別、攝取，從而使脂質(zhì)體清除速率減慢，血液中駐留時(shí)間延長(zhǎng)，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng) 阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體與游離阿霉素兩種制劑給予癌癥患者后的血藥曲線，當(dāng)阿霉素的劑量為50mg/m2時(shí)，阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的半衰期為45小時(shí)，而游離阿霉素的半衰期僅為10分鐘。,（2）熱敏脂質(zhì)體 由Tc稍高于體溫的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，其藥物的釋放對(duì)溫度具有敏感性。熱敏脂質(zhì)體的特點(diǎn)是在受熱時(shí)，可將包封藥物釋放至無內(nèi)吞作用的靶細(xì)胞，這種熱釋放取決于脂質(zhì)體的Tc。 熱敏免疫脂質(zhì)體是在熱敏脂

47、質(zhì)體膜上用交聯(lián)法接上抗體而成，也可同時(shí)完成抗體結(jié)合和水性溶質(zhì)的包封，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體等。,（3）pH敏感脂質(zhì)體 若干動(dòng)物和人體腫瘤間質(zhì)液的pH比正常組織低，設(shè)想組成的脂質(zhì)體能在低pH范圍內(nèi)釋放藥物，因而設(shè)計(jì)了pH敏感脂質(zhì)體（又稱為酸敏感脂質(zhì)體）。對(duì)pH敏感的類脂有N十六酰L高半胱氨酸(PHC)和游離的高半氨酸。 將這種脂質(zhì)體與脂質(zhì)-抗體融合或與抗體片段交聯(lián)，能得到pH敏感免疫脂質(zhì)體,（4）光敏脂質(zhì)體 光敏脂質(zhì)體是將光敏物質(zhì)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)用來進(jìn)行光學(xué)治療。當(dāng)在一定波長(zhǎng)的光照射時(shí)，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。制備了含胡蘿卜素或全反視黃醇的光敏脂質(zhì)體，光照后

48、可發(fā)生不可逆光反應(yīng)，從而影響膜的流動(dòng)性。增加其通透性。,（5）免疫脂質(zhì)體 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體稱為免疫脂質(zhì)體 （6）多糖被復(fù)脂質(zhì)體 在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂后稱之為多糖被復(fù)脂質(zhì)體 糖基物質(zhì)有：唾液糖蛋白、N-十八酰二氫乳糖腦苷神經(jīng)節(jié)苷巖藻糖，半乳糖、甘露(聚)糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖(CHP）等 (a)糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織分布 ；脂質(zhì)體穩(wěn)定化和構(gòu)造強(qiáng)化；有利于與抗體交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行 。 （7）其他： 聚合膜脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、前體藥物脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等。,脂質(zhì)體的制法 磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，因此制備脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的不是脂

49、質(zhì)體的形成或組裝，而是如何形成適當(dāng)大小、適當(dāng)結(jié)構(gòu)、包封率高的囊泡，而且所包封的物質(zhì)在形成脂質(zhì)體后不漏出。 應(yīng)用性能良好的脂質(zhì)材料。 制備脂質(zhì)體的所有方法都包括3-4個(gè)基本步驟： 磷脂、膽固醇等脂質(zhì)與所要包裹的脂溶性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑形成脂質(zhì)溶液，去除少量不溶性成分或超濾降低致熱源，然后在一定條件下去除溶解脂質(zhì)的有機(jī)溶劑使脂質(zhì)干燥形成脂質(zhì)薄膜。 使脂質(zhì)分散在含有需要包裹的水溶性物質(zhì)的水溶液中形成脂質(zhì)體。 純化形成的脂質(zhì)體。 對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行質(zhì)量分析。,薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑，脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形

50、成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體 逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機(jī)溶劑1：31：6）進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的WO型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機(jī)械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)體。用逆相蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體一般為大單層脂質(zhì)體，常稱為REV。,溶劑注入法，首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機(jī)溶劑中，然后通過細(xì)孔針頭注入到含有

51、待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。 去污劑分散法，去污劑分散在水中的濃度非常高時(shí)形成膠束(micelles)，去污劑與磷脂分子相連，掩蔽磷脂分子中的疏水部分，磷脂通過去污劑介導(dǎo)與水相密切接觸形成的結(jié)構(gòu)，稱為混合膠束，它由數(shù)百個(gè)化合物分子組成，其形狀和大小依賴于去污劑的化學(xué)性質(zhì)、濃度及有關(guān)的脂質(zhì)成分等。去污劑制備脂質(zhì)體方法的基本特征是從含有磷脂的混合膠束去除去污劑，自發(fā)形成單層脂質(zhì)體。,鈣融合法，磷脂酰絲氨酸等帶負(fù)電荷的磷脂中，加入Ca2+，使之相互融合成蝸牛殼圓桶狀，加入絡(luò)合劑EDTA，除去Ca2+，即產(chǎn)生單層脂質(zhì)體（LUV），此種方法的特點(diǎn)是

52、形成脂質(zhì)體的條件非常溫和，可用于包封DNA、RNA和酶等生物大分子。 凍結(jié)融解法，將用超聲波處理得到SUV懸液，加入待包封的物質(zhì)，在低溫下（如液氮中）凍結(jié)，取出融解，脂質(zhì)雙分子膜重新排列形成了LUV，經(jīng)凝膠過濾等方法除去未包封的物質(zhì)即得。一般情況下，融解后的脂質(zhì)體混懸液用聚碳酸酯膜擠壓以使粒徑均勻；并經(jīng)過多次（三次）凍結(jié)融解的過程，可以使脂質(zhì)體的包封率提高。 冷凍干燥法，1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù)。將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。 復(fù)乳法，是指將少量水相與較多量的磷脂油相進(jìn)行(第1次)乳化，形成WO的反相膠團(tuán)，減壓除去部分溶劑(或不除)

53、，然后加較大量的水相進(jìn)行(第2次)乳化，形成WOW型復(fù)乳，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑即得脂質(zhì)體。,脂質(zhì)體與細(xì)胞的作用機(jī)制：吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合 給藥途徑：靜脈注射、肌肉和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥 脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)： 1） 形態(tài)、粒徑及分布 2）包封率與載藥量的測(cè)定： 載藥量=微囊、微球與脂質(zhì)體中所含藥量/微囊、微球與脂質(zhì)體的總重x100% 包封率=（系統(tǒng)中的總藥量-液體介質(zhì)中的總藥量）/系統(tǒng)中的總藥量x100% 3） 滲漏率的測(cè)定: 滲漏率=產(chǎn)品在貯存到一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/產(chǎn)品在貯存前包封的藥量x100% 4） 藥物體內(nèi)分布的測(cè)定 5） 符合制劑通則

54、的規(guī)定,2、乳劑 （1） 淋巴定向性： 1）由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) 2）由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：不經(jīng)過肝，避免首過效應(yīng) 3）由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) （2） 影響乳劑釋藥特性與靶向性因素： 1） 乳滴粒徑： 2） 油相的影響： 3） 乳化劑的種類和用量： 4） 乳劑的類型： 3、微粒： 微球與微囊 微球：藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體。粒徑為1250m。 微囊：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫型球形微粒。,載藥微粒的作用 靶向性：在體內(nèi)特異性分布，提高藥物在治療部位的有效濃度，更好地發(fā)揮藥效，同時(shí)可使其它部位藥物濃度相應(yīng)降低，使藥物毒性和不良反應(yīng)減小，對(duì)于腫瘤化療極為有利。 緩釋與控釋

55、作用：緩釋和控釋微粒可控制藥物的釋放速度與時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動(dòng)觀象及其所造成的副作用。 栓塞作用：栓塞性微粒直接經(jīng)動(dòng)脈管導(dǎo)入，阻塞在腫瘤血管，斷絕腫瘤組織養(yǎng)份和抑殺腫癌細(xì)胞，為雙重抗腫瘤藥劑。 降低刺激性：掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，防止藥物在胃?nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性, 如尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍，微囊化可克服缺點(diǎn)。 提高藥物的穩(wěn)定性：載藥微?？商岣咭籽趸暮}卜素、對(duì)水敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類、薄菏腦/水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物的穩(wěn)定性。,研究進(jìn)展 三個(gè)階段：二十世紀(jì)70年代主要開發(fā)的是粒徑為5m2mm的微囊；20世紀(jì)

56、80年代發(fā)展了許多粒徑小的第二代產(chǎn)品，如110m的微粒。這種粒徑的載藥微粒通過非胃腸道給藥時(shí)，被器官或組織攝取后能顯著延長(zhǎng)藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度；第三代產(chǎn)品將微粒導(dǎo)入到體內(nèi)特定靶部位而發(fā)揮藥效。 生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。由于半衰期短，需要長(zhǎng)期頻繁注射給藥。長(zhǎng)效、緩釋微球注射劑，對(duì)于生物技術(shù)藥物而言是很有應(yīng)用前景的新劑型, 如緩釋 1至 3個(gè)月的黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物微球注射劑已經(jīng)上市。 曲普瑞林 是LHRH類似物之一, 其PLGA微球由法國Ipsen公司開發(fā), 1986年上市, 可緩釋 1個(gè)月, 是第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品。亮丙瑞林是LHRH類似物, 其緩釋

57、1個(gè)月的微球注射劑由日本武田化學(xué)制藥公司開發(fā)。,采用微囊化技術(shù)將疫苗及其免疫佐劑包裹在可生物降解的聚合物中, 一次注射后, 抗原連續(xù)釋放數(shù)周甚至數(shù)月, 由此產(chǎn)生持續(xù)的高抗體水平，相當(dāng)于疫苗多次注射的脈沖模式釋藥。第一個(gè)批準(zhǔn)的一次性注射用疫苗是破傷風(fēng)類毒素微球注射劑。采用PLGA將破傷風(fēng)類毒素油溶液包在微球內(nèi), 注射劑中含兩類微球，一類囊材為 50：50的PLGA , 微球直徑較小 (11 5 m )，含較高量破傷風(fēng)類毒素 (142 ng/mg), 這種粒徑的微球易為巨噬細(xì)胞吞噬；另一類采用 75：25的PLGA制成直徑 1 06 0 m的微球，內(nèi)含較低量破傷風(fēng)類毒素(3 ng/mg)，在微球注

58、射后的速釋部分疫苗快速釋放, 第二釋放相發(fā)生在注射后 311周。 殼聚糖微球，殼聚糖的生物相容性, 分解產(chǎn)物無毒性, 有促進(jìn)傷口愈合、凝血作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞等多種作用, 殼聚糖的各種藥物微球制劑進(jìn)展較快，如抗腫瘤有如順鉑、米托蒽醌等；解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥有酮洛芬、地塞米松等；其他生化藥物白喉類毒素等。,微球與微囊化載體材料 載體材料主要包括高分子材料、穩(wěn)定劑以及控制藥物釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)溶解與吸收的促進(jìn)劑等。 1、天然高分子材料 因其穩(wěn)定、無毒、載體性與成膜性好，天然高分子材料是最常用的載體材料或囊材。 (1) 明膠 系從動(dòng)物的皮、白色結(jié)締組織和骨中獲得膠原經(jīng)部分水解而得到的產(chǎn)品。目前常

59、用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。 2) 阿拉伯膠(系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。 (3) 海藻酸鹽 系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得 。可與殼聚糖或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。,(4) 白蛋白 系由人或動(dòng)物血液中分離提取而得。變性后無抗原性，是一種較理想的微球與微囊化載體材料。 (5) 殼聚糖)是天然資源甲殼素(chitin)脫乙酰化后得到的一種天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性溶液，無毒、無抗原，在體內(nèi)能被溶酶菌等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶漲成水凝膠。殼聚糖比丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生

60、物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附, 可加快傷口愈合等。因此，是一種有良好的微球載體材料。 (6) 淀粉 常用玉米淀粉，無毒、無抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動(dòng)脈栓塞微球用于暫時(shí)阻塞小動(dòng)脈血管。淀粉微球在瑞典已有商品（spherex）問世。,2. 半合成高分子材料 纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大 3合成高分子 （1）乙烯醋酸乙烯共聚物 具有良好的生物相容性，有多種規(guī)格，可在較低溫度下加工，能容納大量藥物。已用于眼臉?biāo)幠?、黃體酮宮內(nèi)給藥避孕控釋系