羅氏中文說明書：環(huán)孢霉素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）說明書

1、Cyclosporine環(huán)孢霉素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）說明書_05889014190 8 / 8【產(chǎn)品名稱】通用名稱：環(huán)孢霉素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）英文名稱：Cyclosporine【包裝規(guī)格】100測試/盒【預期用途】主要用途主要用于定量測定人全血中環(huán)孢霉素的含量。本檢測有助于接受環(huán)孢霉素治療的心、肝、腎、肺和骨髓移植病人的管理。電化學發(fā)光免疫測定試劑“ECLIA”，適用于羅氏Elecsys和cobas e免疫測定分析儀。臨床應(yīng)用環(huán)孢霉素是一種真菌來源的環(huán)狀多肽，是一種潛在的免疫抑制劑。二十世紀70年代末期環(huán)孢霉素首次用于腎移植病人的治療，這是移植藥物研究的一項重要進步，明顯增加了心

2、、腎、肝、胰腺、肺或骨髓移植病人的生存率。1、2、3環(huán)孢霉素是第一個可特異性且可逆性抑制淋巴細胞的激活和增殖的藥物。它是鈣調(diào)磷酸酶類抑制劑的雛形。4環(huán)孢霉素產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)的原理在于它可通過抑制T細胞的激活和增殖。細胞內(nèi)環(huán)孢霉素可結(jié)合親環(huán)蛋白A和B，這些復合物可抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性。3、5、6抑制鈣調(diào)磷酸酶可限制激活的T細胞（NFAT）的核因子的去磷酸化和核轉(zhuǎn)位，由此調(diào)節(jié)包括IL-2、IL-4、TNF-和-干擾素在內(nèi)的多種細胞因子的轉(zhuǎn)錄，進一步限制淋巴細胞的激活和增殖。7、8、9、10、11、12環(huán)孢霉素具有高度的親脂性，并從胃腸道吸收不完全且變異性大。血漿內(nèi)約90%的環(huán)孢霉素與蛋白相結(jié)合。1

3、3環(huán)孢霉素的生物利用度和代謝主要受細胞色素P450藥物代謝同工酶CYP3A4和CYP3A5以及流出泵P-糖蛋白的影響，在表達和功能方面在同一個體以及不同個體之間都變現(xiàn)出明顯的差異。14、15、16環(huán)孢霉素在同一病人和不同病人間都表現(xiàn)出很大的變異性，無論劑量高低都可能出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。環(huán)孢霉素濃度不足可能導致對抑制器官的排異反應(yīng)。濃度過高又可導致嚴重不良反應(yīng)。環(huán)孢霉素的主要不良反應(yīng)為腎毒性，可表現(xiàn)為可逆性的記性損傷，也可表現(xiàn)為不可逆的慢性損傷。3、17環(huán)孢霉素還可導致腎功能不全、顫抖、多毛癥、高血壓病和牙齦增生。13為了讓每名病人的體內(nèi)藥物濃度都維持在狹窄的治療窗范圍內(nèi)，治療藥物監(jiān)測的應(yīng)用和濃度

4、控制下給藥作為標準臨床實踐的一部分已在臨床上應(yīng)用多年，它也是病人治療的主要手段。18、19、20如果有檢測手段能夠替代總藥物暴露（時間濃度曲線面積AUC 0-12），就能實現(xiàn)最佳監(jiān)測。采用給藥前的谷濃度（C0）和給藥2小時后的藥物濃度（C2）監(jiān)測環(huán)孢霉素還在探討之中，還需要進行多中心試驗證明C2監(jiān)測的臨床有效性。18、21【檢驗原理】手工沉淀：采用Elecsys環(huán)孢霉素檢測前，采用Elecsys ISD預處理試劑對標本、定標液和質(zhì)控品進行預處理。該試劑可使細胞溶解，提取出環(huán)孢霉素，并使血中大部分蛋白沉淀。預處理樣本經(jīng)過離心，抽取含有環(huán)孢霉素的上清液采用ELecsys環(huán)孢霉素檢測進行測定。競爭法

5、原理，總檢測時間：18分鐘l 第一次孵育：環(huán)孢霉素特異性生物素化抗體和釕標記的環(huán)孢霉素衍生物與20L預處理樣本一起孵育。隨樣本中分析物濃度的不同，免疫復合物的形成過程中，標記的抗體空白結(jié)合位點一部分被樣本分析物占據(jù)，一部分與釕標記的半抗原占據(jù)。l 第二次孵育：添加包被鏈霉親和素的磁珠微粒后，該復合物通過生物素和鏈霉素之間的反應(yīng)結(jié)合到微粒上。l 將反應(yīng)液吸入測量池中，通過電磁作用將磁珠吸附在電極表面。未與磁珠結(jié)合的物質(zhì)通過ProCell/ProCell M被去除。給電極加以一定的電壓，使復合體化學發(fā)光，并通過光電倍增器測量發(fā)光強度。l 儀器自動通過2點校正的定標曲線計算得到檢測結(jié)果。a) Tri

6、s(2,2-bipyridyl)ruthenium(II)-complex (Ru(bpy)三聯(lián)吡啶釕【主要組成成份】試劑工作溶液試劑盒被標記為CSA。M包被鏈霉親和素的磁珠微粒（透明瓶蓋），1瓶，6.5ml；包被鏈霉親和素的磁珠微粒，0.72mg/ml；防腐劑。R1 生物素標記的抗環(huán)孢霉素抗體（灰蓋），1瓶，9mL；生物素標記的抗環(huán)孢霉素單克隆抗體（小鼠）25g/L；磷酸緩沖液50 mmol/L，pH6.0；防腐劑。R2 釕復合物標記的環(huán)孢霉素（黑蓋），1瓶，9mL；釕復合物標記的環(huán)孢霉素復合物5g/L；磷酸緩沖液50 mmol/L，PH 6.0；防腐劑。提供的物品參閱“試劑工作溶液”章節(jié)。

7、需要的物品（未提供）l 實驗室基礎(chǔ)設(shè)備l 精密度吸管（處理PT ISD試劑時僅使用正壓式微量分注器）l 微型離心管（2.0 ml容量）l 微型離心機（至少10 000g）l 旋渦混合器l 滾軸混合器l REF05889073190，ISD樣本預處理，1 x 30 mll REF05889022190，環(huán)孢霉素定標液組，3 x 1 mLl REF05889081190，PreciControl ISD，PreciControl ISD 1、2和3，每瓶2 x 3 mLl REF11732277122，Diluent Universal，216ml樣本稀釋液，或者REF03183971122，Di

8、luent Universal，236ml樣本稀釋液l REF11776576322，CalSet小瓶，帶咬封蓋的空瓶，2 x 56l Elecsys 2010、MODULAR ANALYTICS E170或cobas e分析儀Elecsys 2010和cobas e 411分析儀所需材料：l REF11662988122，ProCell，6380 mL，系統(tǒng)緩沖液l REF11662970122，CleanCell，6380mL，測量池洗液 l REF11930346122，Elecsys SysWash，1500mL，附加洗液l REF11933159001，SysClean適配器l RE

9、F11706802001，Elecsys 2010反應(yīng)杯，6060反應(yīng)管l REF11706799001，Elecsys 2010吸頭，30120移液管吸頭MODULAR ANALYTICS E170、cobas e 601分析儀和cobas e 602分析儀所需材料：l REF04880340190，ProCell M，22L系統(tǒng)緩沖液l REF04880293190，CleanCell M，22L測量池洗液l REF03023141001，PC/CC杯，12個用于在檢測前預熱Procell M及Cleancell Ml REF03005712190，ProbeWash M，1270mL 清

10、洗液，用于在檢測完畢后或更換試劑時清洗試劑針l REF03004899190，PreClean M，5600mL探測清洗液l REF12102137001，反應(yīng)杯/吸頭組合裝84反應(yīng)杯/吸頭組合裝48盒，廢物袋 l REF03023150001，WasteLiner，廢物袋 l REF03027651001，系統(tǒng)清潔適配器M所有分析儀需要：l 11298500316，Elecsys SysClean，5100mL系統(tǒng)清洗液【儲存條件及有效期】儲存在2-8，效期為10個月。請垂直擺放Elecsys試劑盒（M、R1、R2），確保使用前儀器通過自動攪拌能夠完全混勻磁珠微粒。穩(wěn)定性：未開封試劑，28有

11、效期內(nèi)均可使用開封試劑，2884天放置分析儀上56天【適用儀器】羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)：Elecsys 2010MODULAR ANALYTICS E170cobas e 411cobas e 601cobas e 602【樣本要求】樣本的采集和準備僅以下羅列的樣本類型通過檢測要求。含K2和K3-EDTA抗凝的全血適用。樣本濃度范圍從谷濃度（C0）至峰濃度（C2）均適用。測試前采用EDTA管收集的標本可在15-25條件下儲存不超過5天或在28條件下冷藏7天。如果測試需要耽擱7天以上，可在-20以下冰凍儲存，最多6個月。為了保證結(jié)果的一致性，融解后標本必須完全混勻。選擇合適的試管進行不

12、同類型樣本的采集，不是所有的試管均可用于檢測。不同廠商的樣本采集系統(tǒng)可能含有不同的物質(zhì)，某些情況下會影響檢測結(jié)果。如果使用原始管進行檢測（樣本前處理系統(tǒng)）時，應(yīng)遵循生產(chǎn)商所提供的指導。用手、倒換器或搖軸完全混勻融化的標本。目測標本。如果觀察到分層，繼續(xù)混合標本，直到標本混勻。請勿使用熱滅活標本。請勿使用添加疊氮化合物的樣本和質(zhì)控品。預處理前，樣本、定標液和質(zhì)控品須室溫平衡（20-25）。應(yīng)注意處理病人標本要避免交叉污染。建議使用一次性吸管或吸頭。在室溫條件下，預處理后的樣本質(zhì)控品和定標液可在密閉的試管中儲存不超過4小時。使用由于蒸發(fā)因素的影響，密閉小管開封并加載到分析儀上后，預處理后的樣本在分

13、析儀上的檢測必須30分鐘內(nèi)完成。避免在上機和檢測期間延誤操作，確保預處理后的樣本30分鐘的穩(wěn)定性。再運行需要重復執(zhí)行手工預處理程序。【檢驗方法】手工預處理樣本根據(jù)下面列出的步驟預處理定標液、質(zhì)控品和/或標本。技術(shù)注意事項是儀器說明書的重要部分，操作前必須完整閱讀。按照步驟1-7預處理定標液、質(zhì)控品和/或標本。步驟技術(shù)注意事項1、保證所有試劑、定標液、質(zhì)控品和樣本都經(jīng)過室溫平衡（18-25）。使用前動作輕柔地混勻所有定標液、質(zhì)控品和樣本。請勿在振蕩器上震蕩。可采用手工或在倒換器或搖軸上混合液體。定標液和質(zhì)控品是全血紅細胞溶解液，外觀可能與全血樣本存在些微不同。2、為每個要預處理的定標液、質(zhì)控品和

14、/或標本標記一個微型離心管無3、采用一個精密度吸管，分別將300L定標液、質(zhì)控品和/或標本轉(zhuǎn)送到適合的標記號的微型離心管中。每份定標液、質(zhì)控品和/或標本都采用新的吸頭。4、采用精密度吸頭，將300L ISD樣本預處理試劑加入每個微型離心管中，并立即蓋上蓋子。注意：ISD樣本預處理試劑非常容易揮發(fā)。不用時請密閉儲存，避免揮發(fā)。5、每個微型離心管至少震蕩10秒。如果該步驟操作有誤，可能使上清液呈紅色。請見第7步，技術(shù)注意事項。震蕩后樣本和試劑混合物應(yīng)完全混勻。需要進行目測。6、在微型離心器中讓樣本至少離心4分鐘（10 000g）離心后的樣本顆粒物和上清液界限清晰。上清液不能呈現(xiàn)出云霧狀或紅色。如果

15、上清液為紅色，應(yīng)丟棄掉并用新提取的樣本替代它。7、將每份上清液直接轉(zhuǎn)送到合適的小管中，并立即蓋緊瓶蓋。樣本即可用于檢測。室溫條件下，預處理后的樣本可在密封試管中儲存不超過4小時。為了避免揮發(fā)效應(yīng)，預處理后的樣本應(yīng)在開啟密封試管且上機后30分鐘內(nèi)接受檢測。避免在加載和檢測過程中擱置樣本，保證預處理后的樣本在30分鐘內(nèi)處理完畢?？赏ㄟ^批處理環(huán)孢霉素樣本保證這一點： 通過每個定標后的測量池同時加載的環(huán)孢霉素樣本不超過35個。檢測要優(yōu)化檢測性能，請遵照本說明書中有關(guān)分析儀的相關(guān)指導。并參照各分析儀操作手冊。試劑使用前分析儀自動攪拌磁珠微粒，使其處于懸浮狀態(tài)。試劑相關(guān)信息可通過條形碼自動讀取。在特殊情況

16、下，分析儀無法自動讀取條碼信息時，請輸入條碼標簽上的15位數(shù)字序列。MODULAR ANALYTICS E170、cobas e 601和cobas e 602分析儀：需要PreClean M溶液。將冷藏試劑室溫平衡至20C左右，放置分析儀的試劑盤（20C）內(nèi)。避免泡沫產(chǎn)生。分析儀能自動調(diào)節(jié)試劑溫度和開、關(guān)各試劑盒瓶蓋。定標溯源性：該檢測方法已按照精確測量的人血中環(huán)孢霉素（USP參考材料）濃度的標準進行標準化。每套Elecsys試劑的條碼標簽上均含有其批特異的定標信息。使用相應(yīng)的CalSet可調(diào)整預設(shè)置的定標曲線。環(huán)孢霉素定標液必須在定標前進行預處理。定標頻率：新批號試劑和新鮮試劑必須進行定標

17、（新試劑盒注冊后在分析儀上放置不能超過24小時）。以下情況建議重新進行定標：l 使用同一批號試劑，1月后（28天）l 7天后（同一試劑盒在分析儀上使用）l 根據(jù)需要：如失控。l 有關(guān)規(guī)章要求可增加定標頻率。質(zhì)控可使用PreciControl ISD。PreciControl ISD水平1、2和3必須在測量前進行新鮮制備。其他合適的質(zhì)控品也適用。各濃度范圍的質(zhì)控至少每24小時內(nèi)檢測一次，每次更換試劑盒或定標后也須進行質(zhì)控。每個實驗室可根據(jù)各自的情況設(shè)定合適的控制限和質(zhì)控周期。質(zhì)控值必須處于規(guī)定的控制限內(nèi)。若失控每個試驗室必須采取相應(yīng)的糾正措施。質(zhì)控應(yīng)遵循適用的政府規(guī)章和當?shù)刂敢?。計算儀器會自動計

18、算每個樣本中的分析物濃度（ng/mL、nmol/L或g/L）。轉(zhuǎn)換因子：ng/mL1.0g/L ng/mL0.832nmol/L稀釋進入手工預處理程序之前，高于環(huán)孢霉素檢測范圍的標本可用通用稀釋液（Universal）手工稀釋。推薦按1:3稀釋。稀釋的樣本的濃度必須 500 ng/mL。手工稀釋后的結(jié)果應(yīng)乘以稀釋倍數(shù)。【參考值（參考范圍）】期望值全血中環(huán)孢霉素的治療范圍沒有固定。臨床條件的復雜性、對免疫抑制劑的敏感性和腎毒性的個體差異、同時給予其它免疫抑制劑、移植物種類、抑制后的時間以及可能導致環(huán)孢霉素最佳血藥濃度不同的其它一系列因素。環(huán)孢霉素的個體值并不能作為單個指標用以改變治療策略。作出治

19、療調(diào)整前必須對每名病人進行充分評估，每個檢測用戶都應(yīng)該根據(jù)臨床實踐制定他或她的檢測范圍。不同的商用體外診斷測試這些參考范圍有所不同。必須為每種商用測試制定相應(yīng)的參考范圍。【產(chǎn)品性能指標】特殊的性能指標試劑在各分析儀上的性能試驗數(shù)據(jù)如下。各實驗室得出的數(shù)據(jù)可能會稍有差異。精密度應(yīng)用Elecsys試劑盒、樣本和質(zhì)控品驗證精密度，按CLSI（美國臨床和實驗室標準協(xié)會）的改良協(xié)議（EP5A2）執(zhí)行：每天運行2次復本，共21天（n=84）下面是獲得的結(jié)果：Elecsys 2010和cobas e 411分析儀可重復性中間精密度樣本均值標準差變異系數(shù)標準差變異系數(shù)ng/mlng/ml%ng/ml%HSP1

20、a)63.32.453.95.809.2HSP21464.5HSP339113.93.523.36.0HSP4954.7HSP5183059.13.21104.9PC ISD1b)65.01.963.04.877.5PC ISD23177.812.513.34.2PC ISD312104.4a）人樣本池b）PreciControl ISDMODULAR ANALYTICS E170、cobas e 601和cobas e 602分析儀可重復性中間精密度樣本均值標準差變異系數(shù)標準差變異系數(shù)ng/mlng/ml%ng/ml%HSP

21、164.02.7HSP21464.363.07.295.0HSP34004.8HSP497323.02.440.44.2HSP5182048.22.61055.8PC ISD169.02.824.13.635.3PC ISD23266.452.010.13.1PC ISD312304.4方法學比較a)采用臨床樣本組采用Elecsys環(huán)孢霉素檢測（y）和自動化免疫檢測（x）得出以下相關(guān)性：標本數(shù)：339Passing/Bablok22 加權(quán)的線性回歸y1.01x-15.5 y0.946x-8.95T=0.857 r0.977 樣品

22、濃度范圍約為30.7-1770 ng/mL。c）采用臨床樣本組采用Elecsys環(huán)孢霉素檢測（y）和LC-MS-MS法（x）得出以下相關(guān)性：標本數(shù)：352Passing/Bablok22 加權(quán)的線性回歸y1.091x+2.08 y1.092x+1.87=0.900 r0.997 樣品濃度范圍約為30.7-1912 ng/mL。分析特異性采用Elecsys環(huán)孢霉素檢測根據(jù)CLSI文檔EP7-A2指南執(zhí)行研究。代謝產(chǎn)物添加的代謝產(chǎn)物的最高濃度ng/ml交叉反應(yīng)性%AM120002AM192000NDAM1c2000NDAM1c92000NDAM4n20002AM920006eND=未能檢出如果得到

23、的值低于檢測靈敏度，則交叉反應(yīng)性表示為“未能檢出”。限制項干擾以下內(nèi)源性物質(zhì)、藥物和臨床條件對測試性能的影響進行了測試。高達所列濃度的物質(zhì)的干擾進行了檢測，未觀察到對結(jié)果產(chǎn)生干擾。標準：回收率在18.0 ng/mL（濃度范圍 90.0 ng/mL）范圍內(nèi)或初始值20（濃度范圍 90.0 ng/mL）之內(nèi)回復。內(nèi)源性物質(zhì)：化合物測試濃度白蛋白 12.0 g/dL膽紅素 1026 mol/L或 60 mg/dL生物素5mg/天），必須在末次生物素治療8小時后采集樣本。藥物化合物：體外對15種常用藥物進行試驗未發(fā)現(xiàn)會影響檢測結(jié)果。標準：回收率在初始值20之內(nèi)回復。此外還檢測了27種特殊藥物。伊曲康唑

24、（INN國際非專利藥品名）存在干擾。請勿使用接受伊曲康唑治療的病人標本。藥物測試濃度阿昔洛韋3.2g/mL兩性霉素B5.8g/mL環(huán)丙沙星7.4g/mLEDTA K26mg/mLEDTA K36mg/mL紅霉素20mg/dL依維莫司60ng/mL氟康唑30g/mL氟胞嘧啶40g/mL更昔洛韋1000g/mL慶大霉素12mg/dL伊曲康唑50g/mL卡那霉素100g/mL甲酮康唑50g/mL利多卡因6mg/dLMPA葡萄糖醛酸1800g/mL麥可酚酸500g/mL呋喃西林6g/mL苯巴比妥鈉15mg/dL利福平5mg/dL西羅莫司60ng/mL奇放線菌素100g/mL新諾明200g/mL他克莫司

25、60 ng/mL妥布霉素2mg/dL甲氧芐氨嘧啶40g/mL萬古霉素6mg/dL少數(shù)病例極高滴度的抗特異性分析物抗體、鏈霉素抗體和釕抗體會影響檢測結(jié)果。通過適合的試驗設(shè)計可最大程度地減少這些效應(yīng)。作為診斷指標，必須結(jié)合患者病史、臨床檢查和其他臨床資料來綜合評估檢測結(jié)果。檢測限及范圍檢測范圍30.02000 ng/mL，不低于30 ng/mL的值都將被報告。低于30 ng/mL的值將報告為2000 ng/mL。檢測下限空白限（LoB）、檢測限（LoD）和定量限（LoQ）空白限20.0 ng/mL檢測限30.0 ng/mL定量限50.0 ng/mL，最小相對誤差20根據(jù)CLSI（臨床和實驗室標準研

26、究所）EP17-A的要求測定空白限、檢測限和定量限。通過檢測數(shù)個獨立系列的不含分析物的樣本，得出n60個測試值，這些值的第95百分位值為空白限?？瞻紫薜陀诓缓治鑫飿颖緷舛鹊膸茁蕿?5。檢測限由空白限和低濃度樣本的標準差確定。檢測限與最低可檢出的分析物濃度一致（高于空白限值的幾率達95）。定量限定義為可準確定量的最低分析物濃度，其最小相對誤差20?！咀⒁馐马棥烤婧妥⒁馐马梼H用于體外診斷。在使用本試劑盒時必需遵循所有試驗室試劑操作的注意事項。所有廢棄物必需按照當?shù)胤ㄒ?guī)進行處置。專業(yè)人員可要求獲得安全數(shù)據(jù)報告。避免試劑和樣本（樣本、定標液和質(zhì)控品）產(chǎn)生氣泡。【參考文獻】1 Kahan, B.D.

27、 (1989). Cyclosporine. New Engl J Med 321, 17251738.2 Kahan B.D. (1999). Cyclosporine: a revolution in transplantation. Transplant Proc 31(1-2A):14S-15S.3 Naesens, M., Kuypers, D.R.J., Sarwal, M. (2009). Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 4, 481508.4 Borel, J.F., Feurer, C.,

28、 Gubler, H.U., et al. (1994). Biological effects of cyclosporine A: a new antilymphocytic agent.1976. Agents Actions 6, 468475.5 Takahashi, N., Hayano, T., Suzuki, M. (1989). Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase is the cyclosporine A-binding protein cyclophilin. Nature 337, 473475.6 Fischer, G., Witt

29、mann-Liebold, B. Lang, K., et al. (1989). Cyclophilin and peptidyl-prolyl cistrans isomerase are probably identical proteins. Nature 337, 476478.7 Flanagan, W.M., Corthesy, B., Bram, R.J., et al. (1991). Nuclear association of a T-cell transcription factor blocked by FK-506 and cyclosporin A. Nature

30、 352, 803807.8 Jain, J., McCaffrey, P.G., Miner, Z., et al. (1993). The T-cell transcription factor NFATp is a substrate for calcineurin and interacts with Fos and Jun. Nature 365, 352355.9 Shaw, K.T., Ho, A.M., Raghavan, A., et al. (1995). Immunosuppressive drugs prevent a rapid dephosphorylation o

31、f transcription factor NFAT1 in stimulated immune cells. Proc Natl Acad Sci USA 92, 1120511209.10 Clipstone, N.A., Crabtree, G.R. (1992). Identification of calcineurin as a key signalling enzyme in T-lymphocyte activation. Nature 357, 695697.11 OKeefe, S.J., Tamura, J., Kincaid, R.L., et al. (1992).

32、 FK-506 and CsA-sensitive activation of the interleukin-2 promotor by calcineurin. Nature 357, 692694.12 Emmel, E.A., Verweij, C.L., Durand, D.B., et al. (1989). Cyclosporin A specifically inhibits function of nuclear proteins involved in T cell activation. Science 246, 16171620.13 Novartis. Sandimm

33、une Package Insert. Available at:/drugsatfda_docs/label/2010/050625s048,050573s034,050574s042lbl.pdf Last accessed 01/03/2012.14 Cummins, C.L., Jacobsen, W., Benet, L.Z. (2002). Unmasking the dynamic interplay between intestinal P-glycoprotein and CYP3A4. J Pharmacol Exp

34、Ther 300, 10361045.15 Benet, L.Z., Cummins, C.L., Wu, C.Y. (2004). Unmasking the dynamic interplay between intestinal efflux transporters and metabolic enzymes. Int J Pharm 277, 39.16 Anglicheau D, Legendre C, Beaune P, et al. (2007). Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs: an

35、update. Pharmacogenomics 8(7):835-49.17 Myers BD, Ross J, Newton L, et al. (1984). Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 311(11):699-705.18 Oellerich, M., Armstrong, V.W., Schtz, E., et al. (1998). Therapeutic drug monitoring of cyclosporine and tacrolimus. Update on Lake Louise Consensus Conference on cyclo