抗高血壓藥作用機制-課件

1、抗高血壓藥物 Antihypertensive drugs,高血壓,指動脈血壓高于正常范圍，在未服用降壓藥的情況下： 收縮壓18.7kPa(140mmHg)和（或） 舒張壓12.0kPa(90mmHg) 分為原發(fā)性高血壓（90%95%）和繼發(fā)性高血壓,1999年世界衛(wèi)生組織國際高血壓聯(lián)盟（WHOISH）高血壓 診斷標準,并發(fā)癥,心衰 冠心病 腦血管意外 腎衰,抗高血壓藥,合理應(yīng)用抗高血壓藥,控制血壓,推遲動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展,減少腦、心、腎等并發(fā)癥,降低死亡率,延長壽命,若控制體重、低鹽飲食、限制飲酒、適當?shù)倪\動等，會取得更好的效果。,血 壓,- 影響血壓的因素： 心輸出量：心率、心肌收縮

2、力、回心血量等； 外周阻力：血管的長度、血管半徑以及血液的粘滯度等。 - 神經(jīng)-體液系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié)。,一、神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng),二、體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),分類,利尿藥 交感神經(jīng)抑制藥 中樞性降壓藥 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥 影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥 鈣拮抗藥 血管擴張藥 一線降壓藥：利尿藥、鈣拮抗藥、受體阻斷藥、 ACEI,利尿藥,為基礎(chǔ)（一線）降壓藥 以噻嗪類中效利尿藥最為常用，降壓作用溫和、持久，長期應(yīng)用無明顯耐受性 特點： 作用較弱，平均降壓10% 多數(shù)病人在用藥后23周內(nèi)見效 可用于各型高血壓（基礎(chǔ)降壓藥） 輕癥單用，中、重

3、癥合用 能使老年高血壓口患者并發(fā)卒中、左心衰竭的發(fā)病率與死亡率,氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide ）,早期降壓機制 與排鈉利尿、降低細胞外液和血容量有關(guān) 長期降壓機制 利尿排鈉動脈壁平滑肌細胞內(nèi)Na+細胞Na+/Ca2+ 交換細胞內(nèi)Ca2+，降低血管平滑肌對去甲腎上腺素（NE）的反應(yīng)性,缺點:,-血K+、Na+、Mg2+ -血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血腎素 -糖耐量( 糖尿病人禁用) 高效利尿藥（速尿）用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者.,臨床應(yīng)用,一線用藥 可單獨應(yīng)用治療輕度高血壓 與其他降壓藥合用治療中、重度高血壓,中效利尿藥常與其他藥物組

4、成復(fù)方制劑,復(fù)方降壓片： 利舍平、肼苯噠嗪、雙氫克尿噻 復(fù)方羅布麻片：胍乙啶、肼苯噠嗪、雙氫克尿噻 珍菊降壓片： 可樂定、雙氫克尿噻 復(fù)方卡托普利片：卡托普利、雙氫克尿噻 常藥降壓片: 可樂定、肼苯噠嗪、雙氫克尿噻,鈣拮抗藥,阻滯L型電壓依賴性鈣通道胞內(nèi)Ca2+舒張小動脈 硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平,硝苯地平（nifedipine）,【降壓特點】 1 降壓程度與原血壓高度呈正相關(guān)，對正常血壓者無明顯降壓效果； 2 口服吸收良好，起效快： 舌下含服1-5分起效-治療變異型心絞痛，高血壓危象； 口服30-60分起效治療輕、中度高血壓； 3 可引起反射性心率合用受體阻斷藥。,臨床應(yīng)用,治

5、療輕、中、重度高血壓,尼群地平(nitrendipine),選擇性地作用于外周血管，阻斷其鈣離子內(nèi)流，松弛其平滑肌，擴張血管而降壓 降壓作用溫和而持久，適用于各型高血壓,拉西地平(Lacidipine),是強效鈣拮抗劑，可顯著并且有選擇的作用于血管平滑肌的鈣離子通道。它的主要作用是擴張周圍動脈，減少外周血管阻力從而降低血壓 抗動脈粥樣硬化作用 用于輕、中度高血壓 商品名稱：司樂平、樂息平,氨氯地平（amlodipine）,世界處方量最大的高血壓和心絞痛藥物絡(luò)活喜（苯磺酸氨氯地平）是由輝瑞開發(fā)的 起效和緩、作用持久平穩(wěn)、每日一次的方便劑量、對高血壓和心絞痛的24小時穩(wěn)定控制，極佳的安全性和耐受性

6、 同類藥物中，只有它可以被充血性心衰患者安全使用 還具有抗動脈粥樣硬化作用,腎上腺素受體阻斷藥,受體阻斷藥：哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪（doxazosin） 受體阻斷藥：普奈洛爾（prapranolol）、阿替洛爾（atenolol）、拉貝洛爾（labetalol）、卡維地洛（carbedilol）,作用機制,非選擇性受體阻斷藥，大多與受體阻斷有關(guān)： 心臟：心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量降低 腎臟：減少腎素分泌，抑制RAS對血壓的調(diào)節(jié)作用 交感神經(jīng)末梢突觸前膜：抑制正反饋，NA分泌減少 中樞（下丘腦、延髓）：興奮性神經(jīng)元活動減弱，外周交感神經(jīng)張力降

7、低，血管阻力降低 增加前列環(huán)素的合成,臨床應(yīng)用,適用于各型高血壓 對伴有心輸出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓病人效果較好，尤適用于伴有冠心病、腦血管病變的高血壓患者 利尿藥或血管擴張藥合用可增強療效,阿替洛爾（atenolol）,選擇性1受體阻斷藥，缺乏內(nèi)在擬交感活性 口服用于治療各種程度高血壓，降壓作用持續(xù)時間較長,拉貝洛爾（labetalol）,、受體阻斷劑 適用于各種程度的高血壓及高血壓急癥、妊娠期高血壓、嗜鉻細胞瘤、麻醉或手術(shù)時高血壓,卡維地洛（carvedilol）,、受體阻斷劑 用于治療輕度及中度高血壓伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者,腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,ACEI：卡托普

8、利等 ARB：氯沙坦、纈沙坦等,RAS系統(tǒng)和藥物降壓機制示意圖,血管緊張素原,RAS系統(tǒng),激肽系統(tǒng),血管緊張素I,血管緊張素II,血管緊張素II受體,AT1受體,AT2受體,腎素,ACE 轉(zhuǎn)化酶,ACEI (卡托普利）,x,A1 受體阻斷劑 （氯沙坦）,1.收縮血管+釋放醛固酮:BP 2.促進細胞增殖肥大:心血管重構(gòu),激肽原,緩激肽(BK),降解失活,釋放NO, 舒張血管:BP PG2,強有力的擴血管作用 及抑制血小板功能,x,x,糜酶旁路,【降壓機制】 1.抑制血管緊張素(AngII)生成及作用。 動靜脈舒張外周阻力血壓； 阻斷醛固酮釋放引起的水鈉貯留； 2.抑制緩激肽降解 血中緩激肽濃度:

9、產(chǎn)生NO、PG2等 血管擴張血壓,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ACEI,卡托普利 captopril （甲巰丙脯酸）,【作用特點】 1 口服有效，起效快，降壓作用中等偏強； 2 不伴有反射性心率加快，長期服用無耐受性，不易引起電解質(zhì)紊亂； 3 對腎性高血壓效果好，亦可治療頑固性心力衰竭,【應(yīng)用】 各期高血壓。重要的一線藥物。 尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血壓患者,血管緊張素受體阻斷藥 ARB AT1受體：血管平滑肌，心肌，腦，腎及分泌醛固酮 的腎上腺球狀帶細胞對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。 氯沙坦 losartan 【降壓機制】 選擇性阻斷AT1受體:

10、阻滯血管緊張素介導(dǎo)的血管 收縮、醛固酮釋放和促心血管平滑肌增殖、等效應(yīng) 外周阻力 促進尿酸排泄 ：抑制腎小管對尿酸重吸收，作用短暫,【臨床應(yīng)用】 各期高血壓 降壓特點： 1.口服起效快 2.作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，36周后達最大效應(yīng) 【不良反應(yīng)】 較ACEI少： 較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫； 但仍可致低血壓及高血鉀。禁用于妊娠患者。,其他抗高血壓藥物,中樞性抗高血壓藥：可樂定 神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明 去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥：利舍平 直接擴血管藥：肼曲嗪、硝普鈉、米諾地爾,2受體,I1-咪唑啉受體,唾液腺,藍斑核,孤束核,延髓嘴端 腹外側(cè)區(qū),甲基多巴,可樂定,莫索尼定,口干,嗜睡,抑制

11、交感神經(jīng)活性,抑制NA釋放,抑制血管收縮,降低血壓,藥理作用,舒張小動脈平滑肌，降低外周血管阻力，降低血壓 伴心率減慢，心排出量減少 抑制胃腸道的分泌和運動，保護胃粘膜 降壓時伴有鎮(zhèn)靜作用 降低眼壓，不影響瞳孔和晶狀體的調(diào)節(jié),藥理作用與機制,激活延髓腹外側(cè)核嘴部咪唑啉I1受體（I1-imidazoline receptor），使外周交感活性下降，血管擴張，血壓下降 激動中樞突觸后膜2受體 降低血漿腎素和醛固酮水平 抑制胃腸道的分泌和運動，保護胃粘膜 靜注可樂定可產(chǎn)生短時間的升壓（與外周2受體興奮有關(guān)），隨后是長時間的降壓（中樞作用）?？诜r因中樞作用占優(yōu)勢，故升壓作用不明顯,可樂定,體內(nèi)過程

12、吸收：口服吸收快 分布：易通過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率30% 代謝：50%在肝內(nèi)代謝 排泄：代謝產(chǎn)物及原形經(jīng)腎排泄,臨床應(yīng)用,一線藥物治療無效的中度高血壓，與噻嗪類利尿藥或其他降壓藥合用可提高療效 腎性高血壓 患消化性潰瘍的高血壓患者 開角型青光眼,不良反應(yīng),口干、嗜睡、便秘、陽痿，偶可發(fā)生心動過緩 水鈉潴留 停藥綜合征：長期用藥突然停藥可能出現(xiàn)頭痛、震顫、腹痛、出汗、心悸和血壓驟升。與長期用藥使外周突觸前膜2受體敏感性下降，負反饋作用降低，突然停藥使交感神經(jīng)功能增強，NE釋放增加有關(guān)。恢復(fù)給藥或用-受體阻斷藥（如酚妥拉明）可緩解。停藥應(yīng)逐漸減量,其他中樞降壓藥,甲基多巴（methyldopa

13、，-甲基多巴） 降壓中等偏強，對心輸出量、腎血流量影響較小 適用于腎性高血壓及伴腎功能不良的中度高血壓病人，常與噻嗪類利尿藥合用 莫索尼定（moxonidine） 對Il受體的親和力高，與受體結(jié)合較牢固，生物t1/2較長，可一日給藥一次 適用于輕、中度高血壓患者 對中樞及外周的2受體作用較弱，其鎮(zhèn)靜、口干的不良反應(yīng)大大減輕,血管擴張藥,直接舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，血壓下降 長期單用血管擴張藥降壓有以下缺點 可反射性興奮交感神經(jīng)，使心輸出量增加，心率加快 增加腎素及醛固酮的分泌，導(dǎo)致水、鈉潴留 久用易耐受 與利尿藥或腎上腺素受體阻斷藥合用可增強療效，減少不良反應(yīng),硝普鈉（sodium n

14、itroprusside）,降壓作用與NO-GC-cGMP增加有關(guān)，可擴張血管和抑制血小板聚集 對小動脈和小靜脈血管平滑肌均有舒張作用，降壓作用強大、迅速而短暫 主要用于治療高血壓危象。也用于充血性心力衰竭、急性心肌梗死及麻醉時控制性降壓 因過度降壓可致惡心、嘔吐、出汗、煩躁不安、心悸和頭痛 大劑量或連續(xù)使用，特別是腎功能不良時，可致硫氰酸鹽蓄積中毒,神經(jīng)節(jié)阻斷藥 美卡拉明 mecamylamine 【作用特點】 1. 降壓作用強大、迅速； 2. 對交感和副交感均有抑制作用，不良反應(yīng)多、且較重:體位性低血壓；副交感神經(jīng)節(jié)阻斷癥狀。 3. 高血壓危象。,哌唑嗪（prazosin）,體內(nèi)過程 吸收

15、：口服吸收好，首關(guān)消除明顯，生物利用度60% 分布：血漿蛋白結(jié)合率97% 代謝：肝代謝 排泄：大部分膽汁排泄，小部分由尿排出,藥理作用與作用機制,對血管平滑肌突觸后膜上1受體有高度選擇性阻斷作用 降壓特點： 有中等偏強的降壓作用 不影響腎功能，不提高腎素水平 長期應(yīng)用可改善脂質(zhì)代謝 阻斷1受體，減輕前列腺病人排尿困難,臨床應(yīng)用,可單獨應(yīng)用治療輕、中度高血壓 對高血壓合并前列腺肥大的老年患者，能改善排尿困難癥狀 重度高血壓合用利尿藥和受體阻斷藥可增強降壓效果,不良反應(yīng),首劑現(xiàn)象：部分病人首次給藥后0.51小時可出現(xiàn)直立性低血壓、眩暈、出汗、心悸等反應(yīng) 長期應(yīng)用可致水鈉潴留，加服利尿藥可維持其降壓效果,利舍平 reserpine （遞質(zhì)耗竭劑） 【降壓機制】 減少兒茶酚胺類遞質(zhì)的貯存和釋放 與交感神經(jīng)末梢(外周及中樞腎上腺素能)囊泡膜上 胺泵結(jié)合-兒茶酚胺類遞質(zhì)(NA、5-HT)合成、儲存、再攝取-遞質(zhì)耗竭-交感神經(jīng)傳導(dǎo)血管擴張，BP 中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、安定作用。,去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥,特點：起效緩慢、溫和、持久,【臨床應(yīng)用】 輕、中度高血壓，現(xiàn)已較少單獨使用 躁狂型精神病 【不良反應(yīng)】 副交感神經(jīng)興奮癥狀：惡心、嘔吐、腸痙攣及腹