進(jìn)修班抗栓藥物作用靶點(diǎn).ppt

1、血 栓 形 成 機(jī) 制及 抗 栓 藥 物 作 用 靶 點(diǎn),北京協(xié)和醫(yī)院血液科 潘 家 綺,血栓形成機(jī)制及抗栓藥物作用靶點(diǎn),定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),血栓形成機(jī)制,定 義 循環(huán)血液在血管或心臟 形成凝血塊的病理過(guò)程 稱為血栓形成 凝血塊稱為血栓或栓子,血栓形成機(jī)制,定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),血栓形成的部位,心臟、血管系統(tǒng)的任何部位 都可形成血栓： 動(dòng)脈 靜脈 微循環(huán),血栓形成部位,血栓形成機(jī)制,定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),血栓形成臨

2、床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)取決于： 局部血管狹窄 血管阻塞的程度 遠(yuǎn)端血管的栓塞,靜脈血栓,靜脈血栓好發(fā)部位： 四 肢 常無(wú)臨床癥狀 急性癥狀： 下肢腫痛 肺栓塞 流產(chǎn) 死胎 遲發(fā)性癥狀： 栓子損傷靜脈瓣 引起靜脈瓣功能不全 肺多發(fā)性小栓子不溶解 引起慢性肺動(dòng)脈高壓,髂 股 靜 脈 血 栓 形 成 急 性 期 癥 狀,深 靜 脈 血 栓 形 成 遲 發(fā) 性 癥 狀,深 靜 脈 血 栓 形 成及 碎 片 脫 落,動(dòng) 脈 血 栓 形 成,動(dòng)脈血栓形成 好發(fā)部位 有基礎(chǔ)疾病的血管或心臟 血流受阻、組織缺血引起臨床癥狀 或小片栓子 或附壁栓子脫落 致遠(yuǎn)端體循環(huán)栓塞 心臟內(nèi)栓子：常由于內(nèi)膜受損、炎癥 或心室擴(kuò)張、

3、運(yùn)動(dòng)障礙 或人工心瓣 可以無(wú)癥狀 或栓塞遠(yuǎn)端體循環(huán)出現(xiàn)重大并發(fā)癥,冠 脈 血 栓 形 成,微 循 環(huán) 血 栓 形 成,體循環(huán)或微循環(huán) 彌散性血栓引起 DIC 血小板微栓子 引發(fā)缺血性壞疽 或繼發(fā)出血性疾病,血栓形成機(jī)制,定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),靜 脈 血 栓 危 險(xiǎn) 因 素,動(dòng) 脈 血 栓 形 成 危 險(xiǎn) 因 素,血 栓 形 成 機(jī) 制,定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),血 栓 組 成 成 份,血栓由血細(xì)胞和纖維蛋白原組成 一種或幾種細(xì)胞組成比例 或細(xì)胞與纖維蛋白的比例 受血流動(dòng)力學(xué)因素影

4、響 因此 動(dòng)脈血栓與靜脈血栓的組成 有所不同,血 栓 組 成 成 分 與 血 流 動(dòng) 力 學(xué),高流速下及斑塊破裂處形成的動(dòng)脈血栓 主要由血小板聚合物 微量纖維蛋白包繞而組成 血流郁滯區(qū)的靜脈血栓 由散在或夾雜的纖維蛋白 和大量紅細(xì)胞所組成 血小板含量相對(duì)較少,動(dòng)脈(高流速)、靜脈(低流速)下 血栓形成機(jī)制,血 栓 組 成 成 份,隨著血栓的老化、組成結(jié)構(gòu)改變 血小板水腫、溶解，被纖維蛋白逐漸替代 內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞 釋放纖溶酶、蛋白水解酶 使纖維蛋白裂解成碎片 非阻塞性栓子滲入到血管壁 使粥樣斑塊迅速增長(zhǎng) 局部部分地阻塞及血流加速 附壁栓子脫落可引起栓塞 嚴(yán)重狹窄可引起心肌細(xì)胞損傷、心律失常 在

5、強(qiáng)烈致栓刺激下 可產(chǎn)生完全性閉塞 或 管脈循環(huán)阻塞,機(jī) 體 正 ?？?栓 機(jī) 能,血管壁的抗栓作用 抗凝與促凝系統(tǒng)平衡 天然的血漿蛋白酶抑制物 抑制活化凝血因子 正常（未受擾亂的）血流 對(duì)活化凝血因子的稀釋 分離血小板聚合物 纖維蛋白溶解系 對(duì)纖維蛋白栓子的溶解作用,凝 血 瀑 布 反 應(yīng) 與 天 然 抗 凝 物,凝 血 與 纖 溶 途 徑,血栓形成機(jī)制,血 栓 形 成 的 因 素 正常的內(nèi)皮細(xì)胞的功能受擾亂 內(nèi)皮剝脫、暴露出內(nèi)皮下組織 血小板被活化 循環(huán)內(nèi)激動(dòng)劑或內(nèi)皮下組織（膠原或vWF） 相互反應(yīng) 凝血活化 纖溶抑制 血液淤滯,擴(kuò)展,啟動(dòng),PGI2,NO,膠原,CD39,沉積,膠原,膠原,

6、膠原,Thrombin ADP TXA2 ADP,Thrombin VWF VWF,VWF VWF,靜止?fàn)顟B(tài),血栓形成機(jī)制,血 小 板 活 化 的 模 式 凝血酶、腎上腺素、膠原、 血小板活化因子（PAF）、TXA2等 激動(dòng)劑各自與其膜受體結(jié)合,血栓形成機(jī)制,膜受體在脂質(zhì)雙層中 與鳥嘌呤結(jié)合蛋白（GP）相偶聯(lián) 使脂質(zhì)雙層中的酶相繼活化 產(chǎn)生第二信使 磷脂酶C（PLC）自三磷酸鳥苷（GTP）途徑中活化 釋出三磷酸肌醇（IP3）和二磷酸甘油脂（DAG） 血小板致密小管釋放出鈣離子 致密體釋出 ADP，5HT 胞漿內(nèi)鈣離子水平增加 使磷脂酶 A2（PLA2）自細(xì)胞膜及致密管上活化,血栓形成機(jī)制,花生

7、四稀酸（AA）從膜磷脂中游離 AA通過(guò)環(huán)氧化酶生成血栓素A2（TXA2） 通過(guò)脂質(zhì)氧化酶生成12HETE 活化血小板釋放出的ADP、TXA2 使血漿中鄰近的血小板活化 通過(guò)招募血小板 使血小板團(tuán)塊擴(kuò)大,膠原引發(fā)的血小板活化,膠原,GP 1b/IX,2 1, II b 3, cAMP,*Rho *PlC,PlC,Ca+,Ca+,PKC,PLA2 TxA2,SLP7G,Brass in Michelson (ed.) Platelets, Academic Press, 2002,形態(tài)改變,聚集,分泌,TxA2,ADP,GI,異常的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)vWF和P選擇素，促進(jìn)其與血小板的黏附 黏附的血小板依

8、次促進(jìn)白細(xì)胞的黏附 白細(xì)胞也可通過(guò)P選擇素直接與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附 黏附的血小板釋放PDGF（促絲狀分裂因子） 促進(jìn)血栓的增長(zhǎng)、低密度脂蛋白氧化和泡沫細(xì)胞形成,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與血小板的沉積,P選擇素,P選擇素,泡沫細(xì)胞,白細(xì)胞黏附與侵潤(rùn),脂質(zhì)沉積和代謝異常：氧化作用,動(dòng)脈粥樣板塊捕獲血小板的模式（1）,受損的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)vWF和P選擇素 促進(jìn)血小板粘附反應(yīng) 粘附的血小板通過(guò)P選擇素 促進(jìn)其與白細(xì)胞的粘附 白細(xì)胞也可通過(guò)P選擇素與內(nèi)皮粘附 粘附的血小板分泌 促有絲分裂因子（PDGF）,動(dòng)脈粥樣斑塊捕獲血小板的模式（2）,PDGF促進(jìn)斑塊增長(zhǎng) 促進(jìn)脂質(zhì)氧化、平滑肌細(xì)胞移行 單核細(xì)胞趨化 修飾的

9、低密度脂蛋白（OX-LDL） 促進(jìn)單核細(xì)胞趨化及泡沫細(xì)胞形成 細(xì)胞間相互反應(yīng) 釋放出多種炎性介質(zhì)包括多種金屬蛋白酶 促進(jìn)斑塊變薄 破裂或內(nèi)皮剝脫 最終凝血活化 致血栓形成,抗 栓 藥 物 作 用 靶 點(diǎn),定義 好發(fā)部位和臨床表現(xiàn) 危險(xiǎn)因素 血栓組成成份 血栓形成機(jī)制 抗栓藥物作用靶點(diǎn),抗 栓 藥 物 作 用 靶 點(diǎn),抗栓治療 急性期 長(zhǎng)期二級(jí)防治 抗栓藥物包括 抗血小板藥 抗凝藥 溶栓藥 三種治療方式機(jī)制不同 有互補(bǔ)作用,臨床常用抗栓藥物分類,抗 血 小 板 藥 1.環(huán)氧酶（COX）抑制劑 阿斯匹林 消炎痛 保泰松 2.影響cAMP代謝制劑 腺苷酸環(huán)化酶（AC）激動(dòng)劑 前列腺素E1 PGI 2

10、 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑 雙嘧達(dá)莫（潘生丁） 西洛他唑 （cilostazol） 潘通（pentomer）,臨床常用抗栓藥物分類,抗 血 小 板 藥 3.膜受體抑制劑 -纖維蛋白原受體（GP IIb-IIIa）抑制劑 單抗7E3（abciximab） 環(huán)肽（integrelin）埃替巴肽 -ADP受體拮抗劑 噻氯吡啶（ticlopidin） 氯吡格雷（clopidogel）,臨床常用抗栓藥物分類,抗 血 小 板 藥 -凝血酶受體拮抗劑 肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 水蛭素類 -5HT受體抑制劑 沙格雷酯（安步樂(lè)克） 4.其他 -鈣拮抗劑 硝酸劑 N3-脂肪酸 海魚油劑,阿斯匹林,

11、阿斯匹林,潘生丁,潘生丁,Epoprostenol 貝前列腺素鈉,PGI2增加,Epoprostenol 貝前列腺素鈉,Thromboxane A2,環(huán)氧酶,AMP,磷酸二酯酶,增加 cAMP,cAMP,血小板,凝血酶IIa 受體,Hirudin Hirugen Hirulog Argatroban,凝血酶,Abciximab Integrelin Tirofiban Lamifiban,ADP Recetor,ADP,Ticlopidine Clopidogrel,GP IIb-IIIa 受體,纖維蛋白原,臨床常用抗栓藥物,抗 凝 藥 抗凝血因子IIa 普通肝素（uFH） 水蛭素類 抗凝血因

12、子X(jué)a 普通肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 新抗凝藥 香豆素類口服抗凝藥 華法林（warfarin）,凝血活酶,Va 脂質(zhì) Fondaparinux Xa Ximelagatran Lepirudin Argatroban 凝血酶原 凝血酶 Bivalirudin 纖維蛋白原 纖維蛋白 圖1、新抗凝藥靶向 ：抑制凝血系中單個(gè)酶某一部位,(-),(-),新 抗 凝 藥 的 適 應(yīng) 證（ FDA 批準(zhǔn) ）,新 抗 凝 藥 適 應(yīng) 證 Fondaparinux（Arixtra） 預(yù)防靜脈血栓栓塞 髖骨折 全髖置換 膝置換術(shù) Lepirudi（Refludan） 肝素誘發(fā)性血小板減少 （HIT

13、） Argatroban HIT 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成術(shù) （PTCA）中的 HIT Bivalirudin（Angiomax） PTCA,抗 栓 藥 作 用 靶 點(diǎn),臨床常用抗栓藥物分類,溶 栓 藥 溶纖維蛋白 TPA 溶纖維蛋白和纖維蛋白原 UK SK,抗 栓 藥 的 互 補(bǔ) 作 用,目的 預(yù)防更多的血栓形成 緩解癥狀 減少心肌和血管應(yīng)激 修復(fù)血管壁 預(yù)防復(fù)發(fā) 預(yù)防阻塞 改善冠脈血流,策略 抗栓和抗血小板藥物 血管擴(kuò)張 受體阻滯劑和ACEI 抗栓和抗血小板藥物 糾正危險(xiǎn)因素 經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG),ACS: 治療,急性期,長(zhǎng) 期,UA / NQMI應(yīng)立即治療使血栓病變穩(wěn)定 繼之減少冠脈狹窄程度 抗凝和抗血小板藥在癥狀出現(xiàn)一小時(shí)內(nèi)立即應(yīng)用 低危病人門診治療 氯吡格雷 + ASA優(yōu)于華法令 中高危者入院治療,10年來(lái)的臨床資料,UFH 100 U/kg iv, 1000 U/hr APTT 60 - 80”, 或ACT 250 - 300” LMWH dalteparin (FRISC II) 120 u/kg sc q12