莫匹羅星的細(xì)菌耐藥性進(jìn)展

1、.莫匹羅星的細(xì)菌耐藥性進(jìn)展摘要：莫匹羅星自1985年上市以來(lái)在全世界得到了廣泛應(yīng)用，但隨之也帶來(lái)了不斷上升的耐藥性問(wèn)題。本文就莫匹羅星的藥理作用機(jī)理，不良反應(yīng)，耐藥性的種類(lèi)，臨床發(fā)生情況以及可以采取的應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行了總結(jié)。關(guān)鍵詞：莫匹羅星，耐藥，MRSA，多粘菌素B，桿菌肽莫匹羅星（Mupirocin），又名假單胞菌酸A，作為一種比較理想的皮膚表面抗菌制劑在1985年由葛蘭素史克以“百多邦”（Bactroban）為商品名推向市場(chǎng)。美國(guó)FDA在1987年批準(zhǔn)該藥在美國(guó)上市使用。我國(guó)是在1993年批準(zhǔn)中美史克制藥生產(chǎn)和銷(xiāo)售該藥品。國(guó)外其它以莫匹羅星為主要活性成分的藥品商品名還有Centany，Bac

2、toderm (印度尼西亞, 以色列)，Eismycin (德國(guó))，Mupiderm (法國(guó))。其它國(guó)外主要生產(chǎn)廠商有Johnson and Johnson Medical Inc，Pharma Pac，Allscripts Healthcare Solutions，Physicians Total Care，Southwood Pharmaceuticals Inc，Clay-Park Laboratories Inc，Teva Pharmaceuticals USA，Prescript Pharmaceuticals等公司?，F(xiàn)在莫匹羅星已在全球九十多個(gè)國(guó)家使用。莫匹羅星的主要制劑有2莫匹羅

3、星鈣霜?jiǎng)ㄖ饕煞譃椋?.15莫匹羅星鈣，相當(dāng)于2莫匹羅星；苯甲醇；聚西托醇1000；十六醇；十八醇；黃原膠；苯氧乙醇；石蠟油；純化水）和2莫匹羅星軟膏劑（主要成分為2莫匹羅星和聚乙二醇）兩種。每支軟膏裝量有1g，15g，22g，30g四種規(guī)格。莫匹羅星主要用于預(yù)防和治療革蘭氏陽(yáng)性致病菌，特別是金黃色葡萄球菌，包括甲氧西林耐藥型金黃色葡萄球菌（MRSA）以及鏈球菌造成的皮膚細(xì)菌感染。我國(guó)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)使用的適應(yīng)癥為“主要用于各種細(xì)菌性皮膚感染的局部治療，如：膿胞瘡、癤病、毛囊炎等原發(fā)性皮膚感染，及濕疹合并感染、潰瘍合并感染、創(chuàng)傷合并感染等繼發(fā)性感染的治療”。在國(guó)外，莫匹羅星大量被用于未列入適應(yīng)癥的鼻

4、腔MRSA的清除，以降低外科手術(shù)病人、腹透病人等的感染危險(xiǎn)性。莫匹羅星上市二十多年來(lái)，由于其獨(dú)特的抗菌作用機(jī)理，迅速成為皮膚科局部抗菌治療的首選藥物，其療效得到了廣大醫(yī)生和患者的認(rèn)可。但是，和絕大多數(shù)抗生素一樣，莫匹羅星同樣也沒(méi)有擺脫耐藥性的困境。隨著全球性的上市銷(xiāo)售，特別是作為OTC藥物的廣泛使用，對(duì)莫匹羅星耐藥性的問(wèn)題更應(yīng)該引起足夠的重視，值得廣大醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注，本文就莫匹羅星的理化性質(zhì)以及在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)和耐藥性問(wèn)題進(jìn)行探討和總結(jié)，供廣大醫(yī)務(wù)人員和患者參考，以促進(jìn)正確用藥、合理用藥，控制耐藥菌的產(chǎn)生和蔓延，延長(zhǎng)抗生素藥物的使用壽命，更好地預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病。一莫匹羅星化學(xué)性質(zhì)

5、和藥理作用莫匹羅星，又名假單胞菌酸A，是在1971年1從熒光假單胞菌中分離得到的一種細(xì)菌代謝產(chǎn)物，其化學(xué)名為：9-4-5-(2,3-環(huán)氧-5-羥基-4-甲基己基)-3,4-二羥基四氫吡喃-2-基-3-甲基丁-2-烯酰氧壬酸，分子式為C26H44O9，分子量500.63，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：莫匹羅星抗菌作用的主要機(jī)理為抑制細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌等的蛋白質(zhì)合成過(guò)程。莫匹羅星側(cè)鏈在立體結(jié)構(gòu)上與異亮氨酸（Ile）有相似性，能與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的異亮氨酸t(yī)RNA合成酶的Ile結(jié)合部位進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，形成可逆性復(fù)合物，阻止其與Ile的進(jìn)一步組合，使細(xì)胞內(nèi)含有Ile的tRNA耗盡，從而影響或終止細(xì)菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成。

6、由于莫匹羅星與其他抗生素的抗菌作用機(jī)制不同，所以其與其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥。并且，由于莫匹羅星與哺乳動(dòng)物異亮氨酸t(yī)RNA合成酶的結(jié)合力較低，因此對(duì)人和動(dòng)物的毒性較小。莫匹羅星進(jìn)入人體后，在體內(nèi)的半衰期很短，會(huì)被很快分解成無(wú)活性的單胞酸，臨床上一般只采用局部外用給藥方式。體外抑菌試驗(yàn)表明，莫匹羅星對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌有較高的抗菌活性。對(duì)常見(jiàn)的導(dǎo)致皮膚感染的金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為0.0150.06g/ml，最小殺菌濃度為16g/ml，對(duì)多種抗生素有耐藥性的金黃色葡萄球菌株，仍顯示較強(qiáng)的敏感性2。莫匹羅星對(duì)銅綠假單胞菌等大多數(shù)的革蘭氏陰性菌不敏感，僅對(duì)百

7、日咳桿菌，淋病奈瑟菌，腦膜炎奈瑟菌等少數(shù)革蘭氏陰性菌較敏感。對(duì)正常皮膚表面寄生的微球菌屬、棒桿菌屬和丙酸桿菌屬有微弱的抑制作用。對(duì)厭氧性鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、真菌、沙眼衣原體均無(wú)作用3。人體完整皮膚對(duì)莫匹羅星的全身吸收很小。將14C-標(biāo)記的莫匹羅星軟膏涂抹于正常男性志愿者的前臂24小時(shí)后未檢測(cè)到全身性吸收（ 512mg/ml）兩類(lèi)8。通常，低濃度耐藥菌仍可以通過(guò)加大莫匹羅星的濃度而控制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。而高濃度耐藥菌則莫匹羅星對(duì)其無(wú)效，需要單用或復(fù)合使用其它類(lèi)型的抗生素才能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖。1.耐藥性產(chǎn)生機(jī)理通過(guò)對(duì)莫匹羅星耐藥菌的遺傳基因特征和異亮氨酸t(yī)RNA合成酶結(jié)構(gòu)的分析證明，低濃度耐藥

8、菌（MuL）通常是與細(xì)菌染色體ileS基因的點(diǎn)突變有關(guān)9,10；而高濃度耐藥菌則與質(zhì)粒介導(dǎo)的mupA基因有關(guān)，該質(zhì)粒攜帶了編碼另一種異亮氨酸t(yī)RNA合成酶基因，使得耐藥菌體內(nèi)能夠同時(shí)合成兩種形式的異亮氨酸t(yī)RNA合成酶，而莫匹羅星對(duì)由質(zhì)粒編碼的異亮氨酸t(yī)RNA合成酶無(wú)抑制作用10，11，12。莫匹羅星的抗菌活性是通過(guò)抑制Ile和氨酰tRNA合成酶的結(jié)合而發(fā)揮作用的。其與氨酰tRNA合成酶的結(jié)合位點(diǎn)跨越了酶和Ile的結(jié)合位點(diǎn)和酶與ATP的結(jié)合位點(diǎn)13（圖1），實(shí)際上起到了一個(gè)雙功能抑制劑的作用。任何與酶這部分構(gòu)象有關(guān)的突變都會(huì)影響到莫匹羅星的抗菌活性。細(xì)菌對(duì)低濃度莫匹羅星的耐藥性就是由編碼異亮氨

9、酸t(yī)RNA合成酶的染色體ileS基因的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)的單個(gè)氨基酸突變?cè)斐傻?。例如，在韓國(guó)分離得到的21株MuL耐藥菌都是屬于V588F突變株14，其突變位點(diǎn)位于氨酰tRNA合成酶保守序列KMSKS附近。有數(shù)據(jù)表明，突變位點(diǎn)的數(shù)目與該耐藥菌的抗性大小呈正相關(guān)。低濃度莫匹羅星耐藥性屬于誘導(dǎo)型耐藥性，可由莫匹羅星誘導(dǎo)產(chǎn)生，其具有穩(wěn)定、不會(huì)轉(zhuǎn)移到別的菌株的特點(diǎn)。圖1 tRNA莫匹羅星氨酰tRNA合成酶結(jié)合示意圖（改繪自Science15）與低濃度耐藥機(jī)理完全不同的是，莫匹羅星高濃度耐藥性是與耐藥菌中攜帶的耐藥質(zhì)粒有關(guān)。各地區(qū)分離到的與高濃度耐藥性相關(guān)的MuH質(zhì)粒的大小各不相同，其大小為幾十kb左右，主

10、要都攜帶了編碼異亮氨酸t(yī)RNA合成酶的mupA核心基因。MuH質(zhì)粒的mupA核心基因非常保守，其外圍序列卻具多樣性。這些外圍序列通常是與多重耐藥性有關(guān)，例如，25kb的質(zhì)粒只攜帶了mupA基因16，而另一41.4kb的質(zhì)粒則同時(shí)攜帶了耐甲氧芐啶、四環(huán)素、鎘和莫匹羅星的基因17。典型的mupA基因開(kāi)放閱讀框長(zhǎng)30272bp，編碼了一條1024個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。mupA基因編碼的tRNA合成酶與細(xì)菌染色體基因編碼的異亮氨酸t(yī)RNA合成酶在氨基酸序列結(jié)構(gòu)上有很大的差異，它們之間只有30的相似性12；兩者的DNA序列也只有57的相似度，說(shuō)明其可能完全來(lái)自于不同的細(xì)菌，很可能這種抗性質(zhì)粒在莫匹羅星上

11、市之前就在自然界中存在18。MuH質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)接合的方式在金黃色葡萄球菌內(nèi)部以及在表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌之間相互轉(zhuǎn)移19。韓國(guó)研究人員的研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）中攜帶的MuH質(zhì)粒的比例要比金黃色葡萄球菌攜帶的比例高14。在質(zhì)粒的傳播擴(kuò)散過(guò)程中，CoNS很可能充當(dāng)了MuH質(zhì)粒的儲(chǔ)存庫(kù)作用。CoNS也可能是從另一種細(xì)菌（例如復(fù)合感染假單胞菌的潰瘍）獲得了mupA基因18。體外試驗(yàn)測(cè)定為MuL的菌株并不意味著感染這種菌株的患者就一定能容易治愈。有一位患者所攜帶的莫匹羅星耐藥菌株在體外很容易被控制，好像是屬于MuL型，但事實(shí)上卻在這位患者體內(nèi)持續(xù)存在了2年多20。這種現(xiàn)象可能可以

12、用Driscoll等21的研究結(jié)果來(lái)加以解釋。自然界中存在的mupA基因本身就存在著基因的多樣性。Driscoll等發(fā)現(xiàn)有一種mupA基因由于一對(duì)堿基的缺少而發(fā)生了移碼突變，造成了mupA基因的暫時(shí)失活，在表型上表現(xiàn)為對(duì)莫匹羅星敏感。但是，帶有這種質(zhì)粒的菌株在接觸到莫匹羅星后卻能以非常高的頻率（10-6）突變修復(fù)這種移碼突變，迅速恢復(fù)為MuH型菌株。鑒于這種假“敏感型”菌株的危險(xiǎn)性，作者戲稱(chēng)其為“披著羊皮的狼”，應(yīng)特別在臨床治療過(guò)程中引起注意。一般認(rèn)為，莫匹羅星耐藥菌中的mupA基因是由MuH質(zhì)粒攜帶的。但Ramsey等22和Fujimura等23都報(bào)道了在細(xì)菌染色體上找到了低濃度耐藥性相關(guān)的

13、mupA基因。Udo等24則報(bào)道了在細(xì)菌的染色體上存在有與高濃度耐藥性相關(guān)的mupA基因。目前，尚不清楚它的來(lái)歷、與MuH質(zhì)粒攜帶的mupA基因之間的相似程度以及對(duì)臨床治療過(guò)程的影響。不過(guò)，這絕對(duì)不是一個(gè)好消息，這意味著莫匹羅星高濃度耐藥性的傳播方式從原來(lái)的水平傳播方式又增加了一條垂直傳播的途徑。2.臨床耐藥狀況現(xiàn)在，在世界各地都發(fā)現(xiàn)了兩種不同類(lèi)型的莫匹羅星耐藥菌存在。研究數(shù)據(jù)表明，耐藥菌的發(fā)生率與莫匹羅星的使用頻繁程度有著密切聯(lián)系。隨著各地莫匹羅星從上市時(shí)作為處方藥的銷(xiāo)售方式到現(xiàn)在逐漸都轉(zhuǎn)變?yōu)镺TC藥物的銷(xiāo)售，耐藥菌在世界各地的發(fā)生率呈同步增長(zhǎng)的趨勢(shì)。特別是當(dāng)把莫匹羅星作為一種常規(guī)鼻腔MRS

14、A預(yù)防和清除的藥物使用之后，醫(yī)院獲得性MRSA中莫匹羅星耐藥菌的比例更是明顯上升。因此，非常有必要重新評(píng)估這種大規(guī)模使用莫匹羅星預(yù)防一般細(xì)菌感染的利弊。近年來(lái)，莫匹羅星耐藥菌在全球各地都呈明顯上升的趨勢(shì)。其中，以上市時(shí)間較早的美洲、歐洲等地較為突出。在1995-2004年間，從加拿大32家醫(yī)院分離到的4980株MRSA25。采用PCR擴(kuò)增和Southern雜交方法來(lái)檢測(cè)MuH型耐藥菌株的mupA質(zhì)?；?。共計(jì)檢測(cè)到有198株（占4.0）為MuH型MRSA，396株為MuL型（占8.0）。MuH型MRSA在所有MRSA中的比例從第一個(gè)5年（1995-1999年）調(diào)查期的1.6（46株）上升到后一

15、個(gè)5年（2000-2004年）調(diào)查期的7.0（P1024 mg/ml）MRSA。在成功清除寵物狗鼻腔中的耐藥菌后，夫婦倆才得以治愈。Weese等57也報(bào)道了一個(gè)動(dòng)物醫(yī)院中MRSA從馬向人傳播的案例。3.控制耐藥性發(fā)展的對(duì)策從目前的研究來(lái)看，限制和減少莫匹羅星的臨床使用范圍和頻率是控制莫匹羅星耐藥菌全球性增長(zhǎng)的最有效的方法。在美國(guó)一家退伍軍人醫(yī)院中58，院方通過(guò)嚴(yán)格控制莫匹羅星藥品使用的范圍，使每千人的處方量從3.0下降為0.1，結(jié)果成功地將MuH型耐藥菌的發(fā)生率從31下降到4，同期，MuL型耐藥菌的發(fā)生率也從26下降到10。在巴西里約熱內(nèi)盧的一家490張床位的大學(xué)醫(yī)院中59，在1990年到19

16、95年間采用莫匹羅星鼻腔局部外用來(lái)清除病人攜帶或感染的MRSA。結(jié)果，在1995年院中病人攜帶的MRSA有65為莫匹羅星耐藥菌。從1996年起院方限制了莫匹羅星的使用范圍，只在攜帶MRSA的病人身上使用，感染病人不再使用莫匹羅星治療。結(jié)果莫匹羅星耐藥型MRSA的感染率從1994-1995年的65下降到1999-2000年的15。間斷使用藥品也能起到控制莫匹羅星耐藥菌增長(zhǎng)的作用。在荷蘭一家采用莫匹羅星預(yù)防新生兒中心靜脈導(dǎo)管口細(xì)菌感染的醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)60，莫匹羅星在該院使用5年后分離到的CoNS中，莫匹羅星耐藥菌的發(fā)生率為42。停止使用5個(gè)月，上述比例馬上下降到了21，停止常規(guī)使用1年后，耐藥菌發(fā)生率

17、繼續(xù)下降到了13。國(guó)外有學(xué)者建議不要采用莫匹羅星來(lái)治療像膿皰病之類(lèi)的一般性皮膚細(xì)菌感染，以減少耐藥菌的發(fā)生61。雖然莫匹羅星在澳大利亞是作為處方藥管理的，但1993年從澳洲西部病人身上分離到的MRSA中有15為MuH型耐藥菌62。針對(duì)這一嚴(yán)峻局勢(shì)，澳大利亞衛(wèi)生部重新頒布了莫匹羅星使用原則，要求在沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室檢查的情況下，不得使用莫匹羅星；病人使用莫匹羅星的時(shí)間不得超過(guò)10天；同一病人在一個(gè)療程結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)不得重復(fù)使用莫匹羅星。結(jié)果四年后同一地區(qū)僅有0.3的MRSA為莫匹羅星耐藥菌63。在新西蘭，為了控制因大規(guī)模不加選擇使用莫匹羅星引起耐藥菌不斷上升的勢(shì)態(tài)，從2000年4月起38，將莫匹羅星重新

18、劃歸為處方藥。對(duì)于已經(jīng)感染莫匹羅星耐藥菌病人的治療，一方面可以采用口服、注射等全身給藥方式，使用其它敏感抗生素進(jìn)行治療，另一方面，也可以采用其它耐藥菌敏感的局部抗生素制劑進(jìn)行替代治療。Dawson等64報(bào)道了連續(xù)5天局部使用多粘菌素B-桿菌肽軟膏和褐霉素軟膏在6位患者和4位醫(yī)務(wù)人員的鼻腔和傷口成功清除了莫匹羅星耐藥型MRSA。在一起24人爆發(fā)莫匹羅星耐藥菌感染的病例中65，采用二氯苯氧氯酚皮膚消毒，桿菌肽軟膏、褐霉素軟膏鼻腔局部使用以及口服利福平、沙星的方法治愈了耐藥菌感染。依據(jù)抗生素臨床使用原則，能夠局部用藥控制細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)盡量避免全身用藥。并且局部用藥品種也一般傾向于不使用臨床一線用藥。因

19、此，有專(zhuān)家建議應(yīng)盡量不使用像褐霉素類(lèi)一線藥物來(lái)治療細(xì)菌局部感染。Hood等66比較了采用三抗生素軟膏（多粘菌素B新霉素桿菌肽軟膏，國(guó)內(nèi)稱(chēng)復(fù)方多粘菌素B軟膏）和莫匹羅星軟膏防治傷口細(xì)菌感染的治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率類(lèi)似，治療效果以三抗生素軟膏略勝一籌。Jones等67測(cè)定了1997年-2003年期間從美國(guó)和澳大利亞多個(gè)醫(yī)院分離得到的200株慶大霉素耐藥菌（包括110株金黃色葡萄球菌，50株CoNS，20株大腸桿菌，10株銅綠假單胞菌，10株其它腸桿菌）的抗生素敏感度。結(jié)果5的金黃色葡萄球菌和47的CoNS為莫匹羅星耐藥菌。這些莫匹羅星耐藥菌都對(duì)1：100稀釋的三抗生素

20、軟膏敏感。同時(shí)，所有耐莫匹羅星的革蘭氏陰性菌也都對(duì)三抗生素軟膏敏感。有數(shù)據(jù)表明，三抗生素軟膏清除人體皮膚表面寄生細(xì)菌的能力比莫匹羅星要強(qiáng)68。多粘菌素B清除MRSA的能力要比萬(wàn)古霉素和慶大霉素都強(qiáng)69，據(jù)Deguchi等測(cè)定70，多粘菌素B在1 mg/ml時(shí)就能夠殺滅MRSA。因此，為防止和抑制莫匹羅星耐藥菌比例的增加，可采用諸如三抗生素軟膏等敏感藥物來(lái)替代或輪換莫匹羅星，用于治療或清除局部細(xì)菌感染。四結(jié)語(yǔ)莫匹羅星不失為是一種很好的皮膚表面局部抗菌制劑。但是，隨著應(yīng)用的廣泛和使用時(shí)間的增加，莫匹羅星耐藥菌的數(shù)量在全球范圍呈不斷上升的趨勢(shì)。為了合理利用和保護(hù)寶貴的抗生素資源，必須迅速采取強(qiáng)有力的

21、措施來(lái)阻止這種趨勢(shì)的發(fā)展。減少和控制莫匹羅星在臨床上的使用頻率和范圍是最有效的阻止莫匹羅星耐藥菌發(fā)展的方法。許多國(guó)家已經(jīng)就這方面通過(guò)重新將莫匹羅星列為處方藥，頒布新的莫匹羅星臨床使用原則等手段來(lái)降低耐藥菌的發(fā)生率。絕大多數(shù)需要使用莫匹羅星治療的適應(yīng)癥完全可以使用其它諸如三抗生素軟膏等局部外用抗生素制劑來(lái)進(jìn)行治療。防止抗生素濫用，保護(hù)抗生素資源是廣大醫(yī)務(wù)工作者責(zé)任和義務(wù)。只有做到合理用藥，才能真正做到安全用藥，提高疾病治療水平。參考文獻(xiàn)：1. Fuller AT, Mellows G, Woodford M, Banks GT, Barrow KD, Chain EB. Pseudomonic

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