嵌段共聚物的合成和應(yīng)用

1、嵌段共聚物及其在藥物中的應(yīng)用,127211037,主要內(nèi)容,嵌段共聚物概述 分類 性質(zhì) 合成 結(jié)構(gòu)表征 在藥劑學(xué)中的應(yīng)用研究進(jìn)展,嵌段共聚物分類,共聚物：共聚物指由兩種或兩種以上結(jié)構(gòu)重復(fù)單元構(gòu)成的聚合物。 根據(jù)單元結(jié)構(gòu)位置不同分為四類,嵌段共聚物分類,嵌段共聚物：嵌段共聚物是由在化學(xué)上不相同，而以末端相連的鏈段所組成的大分子。 分類：按單體種類不同分類,嵌段共聚物分類,根據(jù)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同分類 線型：ab嵌段、aba嵌段、abc三嵌段、abcd四嵌段、 ababa五嵌段等,嵌段共聚物分類,非線型：星型(star)、梳型(comb)、樹枝型(dendritic)、 環(huán)型(ring)、h型、交聯(lián)網(wǎng)狀等

2、,嵌段共聚物性質(zhì),性質(zhì)和性能,嵌段共聚物性質(zhì),在溶液中的自組裝,本體自組裝,自組裝,嵌段共聚物性質(zhì),在溶液中的自組裝：是一個膠束化過程。膠束化形成膠束和泡囊等結(jié)構(gòu)。 根本原因：嵌段共聚物中不同嵌段之間的不相容性。 cmc：嵌段共聚物的聚集只有在特定濃度上才會發(fā)生，這個濃度就是臨界膠束濃度（cmc）。在可溶性鏈段相對分子質(zhì)量不變的條件下，不溶性鏈段的相對分子質(zhì)量越大，臨界膠束濃度越低,膠束,packing parameter,嵌段共聚物性質(zhì),微相分離：在本體狀態(tài)下，嵌段共聚物分子鏈中不同嵌段由于熱力學(xué)因素易導(dǎo)致發(fā)生相分離，由于嵌段之間是以共價鍵連接的，故這種相分離只能發(fā)生在微觀的鏈尺度上，即形成

3、微相分離(microphase separation) 鏈段不相容引起微相分離 體系會自組裝為四種熱力學(xué)上穩(wěn)定的、周期有序的微相形態(tài):層狀相、gyroid、柱狀相和球狀相,特性,嵌段共聚物性質(zhì),影響微相分離的因素,總聚合度n,a單體的體積分?jǐn)?shù)f,參數(shù),嵌段共聚物合成,嵌段共聚物的合成方法： 活性聚合法： 活性陰離子聚合法（基于順序加料的活性陰離子聚合法，活性鏈偶合法） 活性陽離子聚合法(異丁烯、乙烯基醚、苯乙烯及具有推電子基團的衍生物、n-乙烯咔唑、呋喃等雜環(huán)分子) 可控/活性自由基聚合(nmp, iniferter, raft,atrp) 活性開環(huán)聚合法 基團轉(zhuǎn)移聚合法（丙烯酸酯） 不同聚合

4、法相結(jié)合 其他（力化學(xué)法，縮聚反應(yīng)，特殊引發(fā)劑法,星形嵌段共聚物的合成：連接劑法,星形嵌段共聚物的合成：雙官能化可聚合單體法,接枝嵌段共聚物的合成,嵌段共聚物合成,三步加料工藝制備苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物 第一步：苯乙烯嵌段的聚合,嵌段共聚物合成,第二步：異戊二烯嵌段聚合,第三步：苯乙烯第三嵌段聚合,黃基傳等.苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中國, c08f297/00. 1998-03-11,嵌段共聚物的純化： fractionation （分級法）：用于分離不相同的高分子聚合物，是利用聚合物的分子量和化學(xué)組成不同進(jìn)行分離。 batch fractionation（批分級法） col

5、umn elution fractionation（柱洗脫分離法） preparative size exclusion chromatography(體積排除色譜法,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,結(jié)構(gòu)表征,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,常用于分子結(jié)構(gòu)及組成測定的方法為：nmr、ir、uv 分子量和分子量分布：膜滲透壓測定法、氣相滲透壓法、靜態(tài)光散射、動態(tài)光散射法、排阻色譜法 分子尺寸大小測定：靜態(tài)光散射、動態(tài)光散射、小角中子散射法、稀溶液粘度測定法,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,一種苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)表征 共聚物的微觀結(jié)構(gòu)與序列分布 共聚物組成 共聚物的超分子結(jié)構(gòu),朱寒等，北京化工大學(xué)學(xué)報，2004,嵌

6、段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,丁二烯雙鍵的伸縮振動：1655 cm-1 順 -1, 4 結(jié)構(gòu)特征峰：745 cm-1 反 -1, 4 結(jié)構(gòu)特征峰：968 cm-1 1, 2 -結(jié)構(gòu)特征峰：909 cm-1 苯乙烯單元的苯環(huán)伸縮振動：1601, 1492, 1452 和1404 cm-1 到丁二烯與苯乙烯嵌段共聚物的特征峰：541cm-1 分析結(jié)果初步表明, 共聚物是由富含順 -1, 4 結(jié)構(gòu)的聚丁二烯鏈段與聚苯乙烯鏈段組成, 是一種高順式丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,四種結(jié)構(gòu)單元：為順 -1, 4 -丁二烯( c)、 反 -1, 4 -丁二烯( t )、 1, 2 -結(jié)構(gòu)( v) 和

7、苯乙烯( s) 單元 順-1,4結(jié)構(gòu)的特征吸收峰：5.39 1,2-結(jié)構(gòu)的特征吸收峰：4.98 無反-1,4結(jié)構(gòu)特征吸收峰 d為7107 和6156 處觀測到的特征吸收峰的面積積分比為 3：2 判定該共聚物是由高順式聚丁二烯鏈段和聚苯乙烯鏈段組成,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,27.43,對應(yīng)于cc1c 和cc4c 碳鏈，表明聚丁二烯段主要含順-1,4結(jié)構(gòu),順-1,4結(jié)構(gòu)的丁二烯單元相互連接。 =40.35,43.7，對應(yīng)于sss 結(jié)構(gòu)，證明聚苯乙烯鏈段的存在。 =25.21，對應(yīng)于cs 結(jié)構(gòu)，表明苯乙烯單元與順 -1, 4丁二烯單元連接,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,數(shù)均相對分子量 mn=3.80104 重

8、均相對分子量 mw=1.24105 mw/mn=3.27(相對分子質(zhì)量分布指數(shù),嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,聚苯乙烯tg=54.2 聚丁二烯tg=-110.1 丁苯共聚物tg1=-109.4 tg2=45.0 在丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物中兩段玻璃化溫度具有相靠近的趨勢,嵌段共聚物-結(jié)構(gòu)表征,在藥劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展,應(yīng)用,膠束,泡囊,納米凝膠,聚合物膠束,聚合物膠束:聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液,常用的膠束載體材料,國內(nèi)外文獻(xiàn)報道以聚合物膠束增溶的藥物,進(jìn)入臨床研究的幾個抗腫瘤藥物,兩種提高膠束有效性的方法,ph敏感型膠束,表面修飾的聚合物膠束 將單

9、克隆抗體，抗原結(jié)合片段，糖類，多肽，葉酸，轉(zhuǎn)鐵蛋白等化學(xué)鍵合于膠束表面，使其具有主動靶向作用,溫度敏感型膠束,作用,1、局部溫度升高，促進(jìn)藥物在局部選擇性釋放 2、增大腫瘤組織的血流量 3、增強內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，增加膠束在腫瘤組織的蓄積 4、增強靶細(xì)胞對藥物的滲透性或敏感性 5、增強細(xì)胞與膠束的相互作用力而增強細(xì)胞對膠束的攝取,研究實例,kim等人合成了以聚碳酸酯為溫敏材料的可降解的嵌段共聚物，并將其制備成含紫杉醇的膠束，其研究表明該膠束的抗癌活性和紫衫醇的釋放都具有溫度依賴性,多功能聚合物膠束 多功能聚合物膠束是指能滿足多種靶向策略需要的膠束。 kataoka制備了folatepeop(as

10、phyddox)膠束，該膠束可以特異蓄積于腫瘤細(xì)胞并通過受體介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與藥物連接的腙鍵在細(xì)胞內(nèi)酸環(huán)境下水解釋放出藥物。 torchilin制備了一種雙靶向的ph敏感性免疫膠束。 bae y, jang wd, nishiyama n, fukushima s, kataoka k. multifunctional polymeric micelles with folate-mediated cancer cell targeting and ph-triggered drug releasing properties for active intracellular drug

11、 delivery. molbiosyst 2005;1:24250,聚電解質(zhì)膠束-基因遞送系統(tǒng) 聚電解質(zhì)是指分子鏈上具有許多離解性基團的高分子，當(dāng)高分子電解質(zhì)溶于介電常數(shù)很大的溶劑時，就發(fā)生離解，生成高分子離子,混合膠束：混合膠束是由兩種或幾種不同的嵌段共聚物構(gòu)成的膠束。與傳統(tǒng)膠束相比，穩(wěn)定性提高，藥物裝載能力也提高,pluronic常用做增溶劑、乳化劑、基質(zhì)、固體分散體載體、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑等，新的研究表明它具有mdr腫瘤的增敏作用。 主要作用：抑制pgp藥物溢出泵作用，（cremophor el，聚乙二醇辛基苯基醚（triton x-100）等具有類似作用）； 避免藥物被酸性細(xì)胞質(zhì)囊隔

12、離而被擠出細(xì)胞； 抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶解毒系統(tǒng)活性,泡囊：即由密閉雙分子層所形成的球形或橢球形中空結(jié)構(gòu),表面活性劑和兩親性嵌段共聚物均可形成泡囊，由嵌段共聚物形成的泡囊稱為聚合物泡囊。 與脂質(zhì)體相比，穩(wěn)定性更好；嵌段共聚物易修飾，應(yīng)用范圍更廣。 當(dāng)親水嵌段在聚合物中的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)f 35 10%時，聚合物自組裝形成泡囊。 常用的嵌段共聚物：含聚苯乙烯，聚異戊二烯，聚硅氧烷，聚環(huán)氧丙烷，聚乙烯，聚丁二烯嵌段的共聚物。 已應(yīng)用于抗癌藥物和基因遞送,凝膠：是指溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子。 基于嵌段共聚物的納米凝膠 溫度敏感型納米凝膠，如peg-plga-peg凝膠, pluronic凝膠 ph敏

13、感型納米凝膠，如ps-paa-ps凝膠， 同時對溫度和ph變化均敏感的凝膠，如osmpcla-pegpclaosm凝膠,參考文獻(xiàn),1 nikos hadjichristidis，block copolymers: synthetic strategies, physical properties, and applications.2003 2 江明. 大分子自組裝. 科學(xué)出版社. 2006. 3 羅婕，義建軍等. 嵌段共聚物合成方法研究進(jìn)展. 化工新型材料. 2010.38(4):10-14 4 黃基傳等.苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中國, c08f297/00. 1998-03-

14、11 5 朱寒等. 一種新型丁二烯和苯乙烯嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)表征. 北京化工大學(xué)學(xué)報. 2004.31(6):47-51. 6 v. castelletto, i.w. hamley. morphologies of block copolymer melts. current opinion in solid state and materials science 8 (2004) 426438 7 t. smart et al. block copolymer nanostructures. nanotoday. 2008,3:38-46 8 x.-b. xiong et al. amphi

15、philic block co-polymers: preparation and application in nanodrug and gene delivery. acta biomaterialia 8 (2012) 20172033 9 a. rsler et al. advanced drug delivery devices via self-assembly of amphiphilic block copolymers. advanced drug delivery reviews 64 (2012) 270279 10 k. kataoka et al. block cop

16、olymer micelles for drug delivery: design, characterization and biological signicance. advanced drug delivery reviews 64 (2012) 3748 11 周建平，霍美蓉. 現(xiàn)代藥劑學(xué)研究新進(jìn)展. 中國藥科大學(xué)學(xué)報. 2007, 38( 2) : 97- 104 12 邵鋮祎,涂家生.抗腫瘤聚合物膠束制劑的設(shè)計策略.藥學(xué)與臨床研究.2010.18(3):486-490,13 y. kakizawa, k. kataoka. block copolymer micelles for

17、 delivery of gene and related compounds. advanced drug delivery reviews 54 (2002) 203222 14 a.b. ebrahim attia et al. mixed micelles self-assembled from block copolymers for drug delivery. current opinion in colloid & interface science 16 (2011) 182194 15 a.v. kabanov et al. pluronic block copolymers for overcoming drug resistance in cancer. advanced drug delivery reviews 54 (2002) 759779 16 韓媛媛，姜偉. 聚合物囊泡及其形成機理. 科學(xué)通報. 2012,57(3):1081-1090 17 c. he et al. in situ gelling stimuli-sensitive block copolymer hydrogels for drug delivery journal of controlled release 127 (200