心肌能量代謝治療進展曲美他嗪的臨床應(yīng)用參考PPT

1、心肌能量代謝治療進展 曲美他嗪的臨床應(yīng)用,心肌能量代謝治療的概念 萬爽力作用機制 萬爽力的臨床應(yīng)用,內(nèi) 容,心臟是一個高耗能器官：心臟耗能位居所有器官之首成人心臟收縮大約每日平均10萬次，泵出血液約10噸心臟通過能量代謝將儲存在脂肪酸或葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能，心臟每天需要通過代謝獲得 ATP 心臟能量的儲備極少：不足1分鐘，人體 預(yù)存的ATP能量只能維持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完,心臟是一個需要通過代謝獲得能量的器官,6公斤,心肌能量代謝,心肌能量代謝產(chǎn)生的ATP不能過多也不能過少，因此該過程被精密調(diào)控，如總能量產(chǎn)生和利用的效率只要稍微發(fā)生改變，就會對心肌能量水平產(chǎn)生巨大影響。已

2、經(jīng)對各種疾病狀態(tài)下如心肌缺血、高血壓、心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚等的心肌代謝改變進行了研究,殷仁富，陳金明主編 心臟能量學(xué)-代謝與治療. 第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,最早期的缺血改變是代謝變化,心臟能量的儲備不足1分鐘，缺血數(shù)秒鐘內(nèi)細(xì)胞功能即受到抑制 發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端,心肌代謝重構(gòu)（metabolic remodeling,心肌能量代謝治療,心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝過程，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，來滿足保存細(xì)胞完整性，實現(xiàn)其

3、生理功能需要的一種治療方法 心肌能量代謝治療不是通過增加供能和減少耗能實現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響 代謝治療是對原有治療的補充和完善，不是替代原有治療 心肌能量代謝治療已成為多種疾病新的治療靶點,心肌能量代謝治療的概念 萬爽力作用機制 萬爽力的臨床應(yīng)用,內(nèi) 容,心臟ATP來源,6070,3040,正常心肌的能量代謝-底物的利用,心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸,等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗約11%的氧，在消耗等量氧的情況下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP，如果以每消耗

4、1升氧產(chǎn)生的熱量計算，脂肪產(chǎn)熱4.69卡，蛋白質(zhì)產(chǎn)熱4.60卡，糖產(chǎn)熱505卡。因此，從能量產(chǎn)生來講，糖比脂肪更好，因為他付出的代價少 刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝，成為心肌代謝治療的新 方案-優(yōu)化心肌能量代謝,心肌能量代謝治療-優(yōu)化心肌能量代謝,6070,3040,萬爽力作用機理,通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游離脂肪酸氧 化, 促進葡萄糖氧化, 利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 優(yōu)化心肌能量代謝,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639,通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游離脂肪酸氧化，減

5、少了NADH2的生成，減低了NADH2對丙酮酸脫氫酶的抑制，丙酮酸脫氫酶活性增加，促進葡萄糖氧化,使心臟代謝轉(zhuǎn)向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,這一能量底物改變使心臟ATP生產(chǎn)效率增加,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639,萬爽力作用機理,12,每消耗1個氧分子，葡萄糖酵解途徑產(chǎn)生6.4分子ATP游離脂肪酸氧化產(chǎn)生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化供能高出1228,萬爽力臨床療效,優(yōu)化心肌能量代謝 利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 改善心肌能量代謝,減少心肌缺血發(fā)作-心絞痛 增加心肌收縮

6、力-心力衰竭 減輕缺血再灌注損傷 減輕心肌細(xì)胞凋亡和死亡 減輕心肌纖維化 穩(wěn)定細(xì)胞膜-減少心律失常,萬爽力臨床應(yīng)用與相關(guān)研究,心肌能量代謝治療的概念 萬爽力作用機制 萬爽力的臨床應(yīng)用,內(nèi) 容,慢性穩(wěn)定性心絞痛 介入治療相關(guān)的心肌損傷 左心功能不全 冠心病合并糖尿病,臨床應(yīng)用-1 萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛,PCI+優(yōu)化藥物治療 心絞痛控制不理想,1.N Engl J Med. 2007;356:1503 2.N Engl J Med. 2011;364:1016,COURAGE研究：n=2287，穩(wěn)定性冠心病患者，隨機接受PCI+最佳藥物治療或單用最佳藥物治療，隨訪4.6年 SYNTAX研究：n=

7、1800，三支病變或左主干病變患者，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上隨機予PCI或CABG治療,缺氧狀態(tài)下代謝途徑的變化,正常情況,糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián) 酸中毒，Ca 2+ ，Na+過載 心肌耗能增加，心肌損傷 心肌收縮,低氧狀況,在產(chǎn)生同等量ATP的條件下 FFA耗氧多于葡萄糖,評價心肌缺血的指標(biāo),冠心病的主觀指標(biāo) 心絞痛發(fā)作次數(shù)， 硝酸甘油用量 冠心病的客觀指標(biāo) 運動試驗ST段下降1mm的時間,萬爽力顯著降低心絞痛發(fā)作,每周心絞痛發(fā)作次數(shù),萬爽力更佳,安慰劑更佳,單藥,Bermudez-NT 1995,Passeron 1986,Prasad 1989,Sellier 1986a,聯(lián)合,Aks

8、oyek 1996,Brochier 1986,Manchanda 1997,Szwed 2001,Chutz 1984,Manchanda 2003,小計,小計,全部,Bermudez-NT 1995,Brottier 1990a,入選23項研究，n=1378,穩(wěn)定性心絞痛患者,Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD003614,40,萬爽力 ：顯著減少硝酸甘油用量并提高心肌缺血閾值,N Danchin et al. ICCAD 2009 Abstract,至ST段壓低 1 mm時間,84s,48s,萬爽力較安慰劑組,每周硝酸 甘

9、油用量,總運動 耐量,1.7,入選18項RCT研究，n=2713，穩(wěn)定性心絞痛,2009META分析,萬爽力心絞痛聯(lián)合用藥的優(yōu)選方案,Eur Heart J 2007;28(Abst Suppl):770,0,20,40,60,80,75.9,61.6,78.9,63.2,每周心絞痛 發(fā)作次數(shù),風(fēng)險降低（,每周硝酸 甘油用量,n=903,穩(wěn)定性心絞痛（CCS IIIII），在受體阻滯劑基礎(chǔ)上隨機聯(lián)合曲美他嗪（35 bid）或硝酸異山梨酯（20 bid）治療12周,萬爽力+ 受體阻滯劑 硝酸異山梨酯+ 受體阻滯劑,穩(wěn)定性心絞痛,萬爽力在指南中的地位,代謝性藥物：曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化

10、心肌能量代謝，改善心肌缺血及左室功能，緩解心絞痛?？膳c受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用常用劑量為60mg/d，分3次口服（b，B,中國2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南,萬爽力是惟一明確指出的代謝類藥物,慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南 2007, 中華心血管病雜志，2007，35：195,是美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟學(xué)會 (AHA）和美國醫(yī)師學(xué)會-美國內(nèi)科學(xué)會（ACP-ASIM）穩(wěn)定型心 絞痛治療指南中惟一明確指出的代謝類藥物 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）穩(wěn)定型心絞痛治療指南 惟一明確指出的代謝類藥物,Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pe

11、ctoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58,曲美他嗪得到歐美指南的一致推薦,Authors: Douglas P. Zipe

12、s MD, MACC Peter Libby MD Robert O. Bonow MD Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP,BRAUNWALDS HEART DISEASE,曲美他嗪(萬爽力)已被證實可以抑制脂肪酸氧化，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，治療心絞痛同時對患者沒有血流動力學(xué)影響。,最新第8版,臨床應(yīng)用-2 萬爽力在血運重建中的應(yīng)用,每100例STEMI梗死患者接受急診PCI，只有35例患者取得心 肌水平的灌注，約2-5%的病例發(fā)生急性血管閉塞并發(fā)癥，術(shù)后6個月再狹窄率可高達20-30%，急性心肌梗死患者即使接受正確的血運重建治療，仍有

13、近5-10%的死亡率和25%的梗死后心衰發(fā)生率 缺血再灌注損傷、操作過程、邊支閉塞、遠端栓塞、無復(fù)流等是其主要原因,霍勇. 中國醫(yī)學(xué)論壇報. 2010.1.28,PCI圍術(shù)期心肌損傷,定義,PCI圍手術(shù)期心肌損傷主要是由于心肌缺血導(dǎo)致的代謝異常所致,診斷標(biāo)準(zhǔn),PCI術(shù)任何心肌損傷標(biāo)記物超過正常上限，并呈上升、下降模式均可以診斷為圍PCI手術(shù)期心肌損害,European Heart Journal (2005) 26,2493-2519,PCI圍術(shù)期缺血心肌損傷定義,2.5,0.0,20,1.0,0.5,0,5,10,30,15,25,PCI圍術(shù)期缺血心肌損傷影響預(yù)后,Circ Cardiova

14、sc Intervent. 2008;1:10-19,1.5,2.0,PCI后天數(shù),0,48,10,5,0,12,24,36,60,15,20,25,PCI后月數(shù),30,P0.001,P0.001,死亡率(,死亡率(,5487名接受非急診PCI的患者在圍手術(shù)cTnT水平,Heart. 2007;93:709,萬爽力顯著降低PCI術(shù)中心肌損傷,n=266，擇期PCI患者，隨機分為萬爽力或安慰劑兩組，萬爽力組于PCI術(shù)前30分鐘口服負(fù)荷劑量萬爽力（60 mg,0,6,12,18,24,0,2,4,6,8,曲美他嗪,安慰劑,p0.01,小時,肌鈣蛋白（cTnI, ng/ml,萬爽力顯著降低CABG術(shù)

15、中心肌損傷,300,250,200,150,100,50,0,350,Kardiologia.2009,2:15,n=306，擇期性CABG的CAD患者，隨機分為曲美他嗪組和對照組，曲美他嗪組與術(shù)前兩周予曲美他嗪緩釋片治療(35 mg，bid)并持續(xù)使用至術(shù)后3年,CK,CK-MB,曲美他嗪,對照,心肌酶血漿濃度（ng/mL,p0.05,Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454,n=94，血運重建患者，在接受-受體阻滯制治療的基礎(chǔ)上給予萬爽力或安慰劑治療12周,萬爽力顯著降低PCI術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險,TRIMPOL II研究,P 0.01,平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù),4

16、,3,2,1,0,美托洛爾+萬爽力,美托洛爾+安慰劑,45,萬爽力顯著降低CABG患者術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險,心絞痛發(fā)生率,7.2,12.4,萬爽力,對照組,n=306，CAD患者，術(shù)前隨機予曲美他嗪或安慰劑治療，并持續(xù)用藥3年,2010 ESC年會 論文摘要,P 0.05,臨床應(yīng)用-3 萬爽力治療冠心病合并左心功能不全,心功能不全患者存在“能量饑餓,European Heart Journal. 2006;27:942,Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558,萬爽力顯著提高心功能不全患者心肌能量儲備,Eur. Heart J 2006,27: 94

17、2-948,心力衰竭患者，隨機分為萬爽力及安慰劑治療90天，90天后兩組交叉再隨訪90天，使用31P-MR 光譜法測定心肌磷酸肌酐/三磷酸腺酐比值(PCr/ATP）評價心肌儲備,萬爽力顯著提高左心功能,Heart. 2011;97:278,萬爽力改善左心功能不全癥狀,NYHA 4,NYHA 4,NYHA 2,NYHA 3,Heart. 2005;91:161-165,n=61，缺血性心肌病，平均基線LVEF=30%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機予萬爽力（20 mg t.i.d.）或安慰劑，隨訪18個月,NYHA 3,NYHA 2,M0,M18,M0,M18,萬爽力,對照,患者比例,NYHA 3,NYH

18、A 4,NYHA 3,NYHA 2,NYHA 2,NYHA 1,萬爽力顯著提高心功能不全患者運動耐量,Acta Cardiol. 2007,62(5):493,n=82,缺血性心肌病，隨機予萬爽力或安慰劑治療，隨訪3個月,245,p0.001,基線,萬爽力組,對照組,210.2,215,208.2,第3個月,14,200,210,220,230,240,250,6分鐘步行走試驗,米,臨床應(yīng)用-4 萬爽力治療冠心病合并糖尿病,糖尿病人心肌能量代謝的變化,糖尿病時心肌能量代謝異常的始動因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化2個環(huán)節(jié)存在明顯缺陷，導(dǎo)致了能量代謝底物發(fā)生變化，研究表明，糖尿病時葡萄糖的利用度

19、下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高2倍，由此引發(fā)了一系列病理生理改變。其最重要的機制是心肌細(xì)胞膜葡萄糖受體明顯減少，另外，心肌代謝底物變化導(dǎo)致的游離脂肪酸增加，從而抑制了丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，導(dǎo)致糖氧化減少，進入惡性循環(huán) 糖尿病人發(fā)生缺血性心臟病較非糖尿病人常見且嚴(yán)重，治療效果欠佳，其原因在于FFA的-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化這一最佳產(chǎn)能途徑又受到抑制 萬爽力直接抑制脂肪酸-氧化并且增加葡萄糖氧化,萬爽力：顯著減少糖尿病患者心絞痛發(fā)作,2.8,0.9,每周心絞痛發(fā)作次數(shù),每周硝酸甘油用量（片,2.5,0.9,P0.001,n=580，冠心病合并2型糖尿病患者，隨機曲美他嗪 20 mg