原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南課件

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,2,原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南（Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis,AASLD promotes preferable methods of approaching diagnostic, therapeutic and preventative aspects of care through the deve

2、lopment of practice guidelines. HEPATOLOGY 2000;31:1005-1013,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,3,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于中年 以上女性，多數(shù)病例明確診斷時并無臨床癥狀。 血清抗線粒體抗體 （AMA）陽性率很高，但并非100%。 盡管PBC通常進展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。 臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣 脂溶性維生素缺乏，以及復發(fā)性無癥狀尿路感染。 此外，尚可伴有非肝源性自身免疫異常,Practice Guidelines.Management of Primar

3、y Biliary Cirrhosis.Hepatoloy 2000;Vol 31,No.4.pp10051013,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,4,近年來PBC檢出率越來越高，但其發(fā)病機制至今仍未完全闡明，治療上也缺乏上特異的防治措施。 美國肝病學會推出PBC診治指南，旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生 了解PBC的診斷 評估病情的嚴重程度及其伴發(fā)的其它異常 對病人有益的一些治療、預防措施提出建議,Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis.Hepatoloy 2000;Vol 31,No.4.pp10051013,原發(fā)性膽汁性肝硬化診

4、治指南,5,PBC的診斷,許多PBC病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線粒體抗體（AMA）陽性時，無任何癥狀及肝功能異常。當然血清AMA檢測也有假陽性結果的可能。 1 生化檢查： 肝源性血清鹼性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常見的生化異常。 盡管診斷時少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，但高膽 紅素血癥升高為PBC晚期的表現(xiàn)，并是判斷PBC預后的良好指標。 在任何慢性膽汁淤積性肝病中，血清總膽固醇均可升高,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,6,2 膽管影像學檢查： 對所有膽汁淤積病人均應進行肝膽系統(tǒng)的B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷PBC 如果PBC的診斷不

5、明確或有血清膽紅素的突然升高，則必需進行膽管成像檢查,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,7,3 抗線粒體抗體（AMA）： 血清AMA陽性是PBC的一個重要免疫特征。 最簡單和最經(jīng)濟有效的檢查方法: 是用大鼠胃和腎進行的免疫熒光法測定。在PBC病人，AMA通常呈現(xiàn)為高滴度（1:40），而低滴度（1:40）AMA陽性對PBC診斷并無特異性，在復測時可轉(zhuǎn)為陰性。用于測定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶，故可通過更特異的免疫斑點技術進行檢測，其對PBC病例AMA陽性檢測的特異性和敏感性均超過95%。 約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽性,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,8,4 免疫球蛋白： PB

6、C病人免疫球蛋白的升高以IgM為主，IgA通常正常，但有IgA缺乏的報道。Ig的檢測一般僅用于PBC可疑病例。在AMA陰性的病人，免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見。 5 肝活檢： 對AMA陽性并具有PBC典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人，肝活檢對診斷并非必須。 PBC組織學上分為四期： 期為門管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞； 期為門脈周圍炎伴膽管增生； 期可見纖維間隔和橋接壞死形成； 期為肝硬化期。肝活檢見肝纖維化和肝硬化提示預后不良。由于PBC組織學表現(xiàn)主 要為膽管破壞，因此標本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。 盡管PBC在組織學上明確分為四期，但在一份活檢標本上，可同時具有不同時期

7、表現(xiàn)的典型特征。然而，組織學檢查對于無肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,9,6 AMA陽性而肝功能正常的PBC： 有學者對一組無癥狀且ALP正常而AMA陽性的29例病人進行肝活檢組織學隨訪結果發(fā)現(xiàn)： 12例患者肝組織學改變具有診斷價值，僅2例患者肝組織學基本正常。 24例隨訪10年發(fā)現(xiàn)其AMA仍陽性，并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù)，其中22例出現(xiàn)臨床癥狀,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,10,7 AMA陰性的PBC： 有幾位學者報道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學的所有表現(xiàn)，但AMA持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫

8、性膽管炎”。除了無器官特異性的抗體陽性（高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽性）與自身免疫性肝炎相似外，其很可能即為PBC的亞型,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,11,AMA陽性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均極為相似。 但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類似于自身免疫性肝炎，因此結合組織學和肝功能進行仔細的鑒別診斷至關重要。 一個以組織學上具有PBC典型表現(xiàn)而診斷的200例病人進行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，其中12%的病例無自身抗體標記陽性,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,12,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,14,關于PBC診斷的建議,1. 如病人有難

9、以解釋的ALP升高（超聲示膽管正常），進行AMA檢查有極大價值。 2. AMA陽性結合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無其它原因可解釋時，可作出PBC的診斷，肝活檢組織學檢查有助于證實診斷。 3. AMA陽性而ALP正常的病人，應隨訪并每年進行肝功能檢查。 4. 患者無其它原因可以解釋的ALP升高（超聲上膽管正常）和AMA陰性，此時應進行免疫球蛋白的測定，甚至肝活檢組織學檢查,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,15,如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時，肝活檢對于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。 有許多其它病因可導致慢性肝內(nèi)膽汁淤積，大多數(shù)可以導致肝內(nèi)膽管消失

10、。 至晚期肝硬化階段，僅憑組織學表現(xiàn)難以作出PBC診斷,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,16,PBC的特異性治療,所有肝功能異常的病人均應進行特異性的治療。 至今尚無應用免疫抑制劑治療延長PBC患者壽命的報道， 熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能降低患者對肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標，延緩病人需要進行肝移植的時間，并有可能延長患者壽命,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,17,1.熊去氧膽酸 膽管破壞導致的疏水膽酸在肝細胞內(nèi)儲留可能是PBC病變進展的主要原因 UDCA可促進PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細胞分泌到膽小管，從而降低細胞內(nèi)疏水膽酸的水平，起到保護細胞膜的作用。 另

11、外UDCA還具有免疫調(diào)節(jié)作用。 UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標，延緩患者門脈高壓的發(fā)生，降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率，但其并不能降低曲張靜脈出血的概率，對乏力、瘙癢的療效不肯定，對骨質(zhì)疏松則無效,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,18,即使長期應用UDCA也不能延緩PBC病程進展，疾病的進行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。 UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同，但后者的臨床依從性似乎更好。 UDCA副反應少見，主要為腹瀉。有幾個小樣本的UDCA聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療PBC的資料，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用UDCA好,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,19,建議,PBC的

12、進展極其多變，對無癥狀病人進行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無癥狀的病人對UDCA治療的應答不肯定。 UDCA對肝功能恢復到正常的病人較那些肝功能從無改變的人效果好。 最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應用UDCA治療，劑量1315mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時應用消膽胺（考來烯胺散），二者應間隔4小時以上,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,20,2.免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病，已有數(shù)個隨機對照實驗來研究免疫抑制藥物的療效。但尚無一種藥物有明顯的治療效益，且有較大的副反應，如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前無足夠的證據(jù)支持免疫抑制劑應用于PBC病人。

13、3.肝移植 PBC是肝移植的一個指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復發(fā)，但復發(fā)率極低，并且病情進展較慢。因此推薦對終末期PBC進行肝移植是合理的。PBC預后最可靠的指標是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險度評分,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,21,Mayo危險度評分,R=0.872e膽紅素（mg/dl）-2.53e白蛋白（g/dl）+0.039年齡（歲）+2.38e凝血酶原時間（秒）+0.859水腫評分（0、0.5、1分） 在一些情況下膽紅素的升高并不一定導致PBC病變惡化，如Gilbers綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結石、未治療的甲狀腺疾病、溶血和中毒性肝損傷

14、。 近來有報道認為膽紅素升高水平和Mayo危險度評分對于已應用UDCA治療的病人并無價值，且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結果。 建議： 對PBC的病人進展到肝功能衰竭時、或有無法控制的皮膚瘙癢、重度骨質(zhì)疏松建議行肝移植術,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,22,PBC并發(fā)癥的處理,針對PBC的癥狀和伴發(fā)癥（如吸收不良、門脈高壓和/或骨質(zhì)疏松）的治療也是必不可少的。 1.皮膚瘙癢目前對皮膚瘙癢尚無經(jīng)典有效的治療方法。 口服陰離子交換樹脂消膽胺（考來烯胺散）是治療皮膚瘙癢的一線藥物。如果病人不能難受消膽胺（考來烯胺散）的副反應，利福平可作為二線用藥。 利福平可以很好控制PBC的瘙癢癥狀，但其并非

15、對所有病人均有效。其效果常在用藥1個月后才顯著。利福平可能通過改變肝細胞內(nèi)膽酸的內(nèi)環(huán)境以及改善PBC病人的生化指標，達到止瘙作用,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,23,Nalmephene、Naltrexone等鴉片類藥物可用于對消膽胺（考來烯胺散）和利福平無效的病人。 還有許多其它方法（如紫外線、光照和血漿驅(qū)除療法等）用于PBC瘙癢癥狀的控制，但均沒有通過正規(guī)的臨床實驗予以證實。 對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,24,2骨質(zhì)疏松 明確PBC診斷后即應定期檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。教育病人養(yǎng)成良好的生活習慣（如正常作息、戒煙），并可補充維生素D和鈣。絕經(jīng)期

16、后女性病人推薦應用激素替代療法，并最好通過皮膚給藥。如果骨質(zhì)疏松很明顯，可應用biophosphonate治療。 3SICCA綜合癥 對所有PBC的病人均應詢問干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無，女性病人還要詢問有無性交困難，如有則應給予相應的治療措施,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,25,4雷諾綜合癥 對于寒冷地區(qū)的病人，雷諾綜合癥的處理是一個棘手問題，病人應避免將手和腳暴露于寒冷的環(huán)境中，吸煙者應戒煙。必要時可應用鈣離子拮抗劑，但有可能會加重食管下段括約肌功能不全。 5門脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發(fā)展為竇前性門脈高壓，肝硬化病人的門脈高壓的處理同其它類型的肝硬化。 但受體阻滯劑對于非肝

17、硬化性竇前性門脈高壓的療效有待證實，必要時可考慮進行分流手術。 建議： PBC第一次明確診斷時即應篩查有無食管胃底靜脈曲張的存在，其后2 年復查一次。 如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，即應采取措施防止出血,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,26,6脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發(fā)脂溶性維生素缺乏和鈣質(zhì)吸收不良，在無黃疸病人，對其脂溶性維生素水平和口服補充的價值知之甚少。脂溶性性的維生素補充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發(fā)于維生素K缺乏所致的凝血病。 7甲狀腺疾病 甲狀腺疾病可以影響約15%25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時，應測定其血清

18、甲狀腺激素的含量，并定期檢查,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,27,8妊娠 關于PBC病人的妊娠問題少有報道。在多數(shù)病例，妊娠可導致病人出現(xiàn)瘙癢癥狀或瘙癢加重，這主要是高雌激素水平的致膽汁淤積作用。 還有報告提示膽汁淤積的孕婦流產(chǎn)率高。 對于有膽汁淤積表現(xiàn)的PBC病人的妊娠結果還沒有較好的證據(jù)。 建議： 由于針對PBC的所有治療措施在妊娠前三個月的安全性尚不明了，因此在妊娠的 前三個月應停用所有的治療措施。 UDCA在妊娠的后三個月是安全的，并對改善母親的膽汁淤積癥狀有效。 妊娠的女性應進行胃鏡檢查判斷有無曲張靜脈的存在，如有應給予非特選擇的 受體阻抗劑。 產(chǎn)科醫(yī)生應建議病人盡量減少妊娠中期的勞動

19、強度,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,28,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,29,北京協(xié)和醫(yī)院改進原發(fā)性膽汁性肝硬化診治方法,北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科張奉春主任等,對原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)的診斷和治療進行了長期前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤對PBC無肯定療效, 熊去氧膽酸(UDCA)治療PBC與其他組合藥比較,療效相當,但不良反應最小,因此UDCA是治療PBC的首選方案,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,30,張奉春教授介紹,PBC是一種慢性進展性自身免疫疾病,多見于中老年女性,既往國內(nèi)對此病的認識不足,認為很少發(fā)病,并因其發(fā)病隱匿、早期臨床癥狀不明顯及無生化改變而誤診,即使出現(xiàn)臨床癥狀,也常常作

20、為病毒性肝炎誤診誤治。 從目前臨床病人數(shù)量分析,我國PBC患病率遠高于國外報道,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,31,北京協(xié)和醫(yī)院對PBC的診斷 除按照2000年美國肝病學會提出的PBC診斷標準外,還進行了一系列探索,發(fā)現(xiàn)血清抗線粒體抗體(AMA)滴度、AMA-M2濃度與病情不相關,也不受藥物治療影響;抗SP100抗體陽性與否不反映病情輕重;抗GP210抗體陽性患者病情重等,為PBC診斷提供了新的檢查方法。 在治療方面 研究者對國際上爭論較大的幾種治療PBC藥物,進行了為期2年的前瞻性觀察研究。他們將82例患者隨機分成三組,分別采用UDCA、UDCA聯(lián)合潑尼松龍、UDCA聯(lián)合硫唑嘌呤進行治療。每例在治療3、6、12個月后采血監(jiān)測及肝臟病理分析,原發(fā)性膽汁性肝硬化診治指南,3