化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析--李眉2011-05.ppt

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,一. 概 述,一) 創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與 技術(shù)評價的基本思路,藥物研發(fā)過程中認知與確認,Phase IIb,Phase III,耐受性 人體藥動- 藥效,有效性與安全性 劑量/暴露-響應(yīng) 劑量調(diào)整,明確適應(yīng)癥 安全有效性,Phase I,Phase IIa,Pre-Clinical,有效性、毒性 藥動-藥效,注冊,Phase IV,相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用,Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharm

2、acology Therapeutics 2007;82:21-32,發(fā)現(xiàn)與認知,認知與確認,高風(fēng)險,想法,藥物,11 - 15 Years,發(fā)現(xiàn),探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,II期,III期,長周期,新藥平均研發(fā)時間升至14年,Development Time(Years,TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL,高投資,5000個化合物中只有一個被批準為新的藥物,開發(fā)一個新藥的費用大大增加,被篩選的化合物,研制/臨床前研究,5-6,1-2,1-2,I期臨床試驗,II 期,III 期,注冊,總計,3,1-2

3、,11-15,5,000-10,000,5,1,138,318,802,1975,1987,2000,藥物研發(fā)時間,每個處方藥的花費 （百萬美元,資料來源：PhRMA 年報2003,年,系統(tǒng)復(fù)雜,新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加 極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個） 極低的藥品上市率（1個/5000-10000個） 從研發(fā)到上市約需 11-15年的時間 每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲 每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利 大量專利藥到期的壓力,仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點比較,創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價的主要關(guān)注點,仿制藥藥學(xué)研究特點分析,仿制藥

4、研發(fā)總體假設(shè)- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ) 對于仿制藥, 藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當,臨床研究的驗證性地位 例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補藥學(xué)研究的局限 仿制藥的研發(fā)風(fēng)險主要來自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否,仿制藥藥學(xué)研究的特點 針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成 仿制藥藥學(xué)評價的特點 在申報臨床時基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進行評價,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點分析,創(chuàng)新藥的研發(fā)思路- 假定一個

5、化合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點）是有效的，設(shè)計假設(shè)驗證方案，并通過試驗驗證、修正或推翻假設(shè)；在這個過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險/利益比,臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心” 創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險/利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù),藥學(xué)研究的目標 最終目標是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過程，實現(xiàn)這一目標的可能性？必要性？ 對于創(chuàng)新藥, 藥學(xué)研究是支持性研究,創(chuàng)新藥物研究特點之一:不確定性,一) 化合物的性質(zhì) 需進行大量的探索和研究工作,實例1.提高血漿中穩(wěn)定性,實例2. 增加

6、離解基團-水溶性-口服吸收-有效性,實例3. 增加助溶基團,實例4. 延長半衰期,目標特征(TPP) 化合物特征 臨床前數(shù)據(jù) 時間,橋接” -體外數(shù)據(jù) 動物模型,I期臨床劑型,提高生物利用度 優(yōu)化穩(wěn)定性,采用新的II期臨床劑型,不改變II期臨床劑型,橋接” -體外數(shù)據(jù) -人體PK研究,最終劑量 -雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定,四) 穩(wěn)定性 面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何,光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知,需要進行深入的研究,逐漸認識和了解; 根據(jù)藥物和劑型的特點選擇合適的包裝材料,確定藥品的包裝,制訂產(chǎn)品的有效期; 需考慮到不同上

7、市國家和地區(qū)的氣候條件,可能需要進行多氣候帶的穩(wěn)定性研究,創(chuàng)新藥物研究特點之二: 階段性,根據(jù)藥物開發(fā)進程，分階段推進- 進入不同的研究階段，對研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說，相應(yīng)階段的臨床試驗需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持,1.研究階段(臨床前研究、期臨床研究,這個階段屬于藥物研發(fā)的初期,也是淘汰率最高的階段,一般來說這個階段的淘汰率在85%以上。 藥學(xué)研究特點: - 原料藥用量大(供動物試驗) - 制劑的劑型未定且用量小 - 研究以快為主,原料藥制備工藝研究 制備工藝應(yīng)有依據(jù),可對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)物、有機溶劑、重金屬等)進行有效地控制

8、; 重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ; 需制備充足的原料藥和制劑,以供藥理毒理和期臨床的研究; 采用適宜的方法進行結(jié)構(gòu)測試、分析和解析，可推斷或驗證目標化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型） 如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例,制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單, 影響因素少的劑型; 如人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進行改造，或者改變劑型或工藝等; 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進行適當?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進行主輔料相容性試驗; 制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般

9、制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品; 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn),質(zhì)量控制 在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用”的方法, 按照藥典對原料藥和制劑的一般要求,進行相關(guān)的研究,以保證化合物的質(zhì)量的可控。 重點關(guān)注影響樣品安全性的項目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點，裝置的特點，潛在的快速或過度釋放，粒度分布等）等 安全性檢查項目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗證 其他項目的方

10、法可以在臨床試驗期間不斷完善,穩(wěn)定性 需設(shè)計各種條件的強制降解,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù),2. 全面開發(fā)階段(期臨床研究、期臨床研究) 這個階段屬于藥物的全面開發(fā)階段, 通過對化合物的毒性和療效的全面研究,對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認識。 在此階段的研究中,對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更,以達到降低毒性、提高療效的目的。 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進行相關(guān)的橋接試驗,原料藥制備工藝 進行工藝放大研究和工

11、藝驗證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評估；原材料和試劑的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝,制劑處方與工藝研究 該階段, 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, 故需要對藥物的處方和制備工藝進行的詳細研究和篩選, 并進行工藝放大研究和工藝驗證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進行工藝放大的

12、質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn),質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定,故需進行全面的質(zhì)量研究工作。如:對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進行詳細的方法學(xué)研究,以考察方法的可行性。 重點針對工藝放大樣品進行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過工藝放大樣品的研究，進一步驗證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標準，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量,穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進行加速試驗和長期留樣試驗,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速

13、試驗6個月，長期留樣試驗至少6個月，以保證臨床試驗期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗期間，繼續(xù)進行長期留樣試驗，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期,3.上市申請階段 經(jīng)過臨床前研究和臨床研究,對藥物的價值有了充分的認識, 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,根據(jù)前期的研究結(jié)果準備申報資料,上報審批,重點關(guān)注:上市藥品質(zhì)量控制體系 的研究和建立 生產(chǎn)控制體系(GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 質(zhì)量標準 檢測項目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗證研究 限度的設(shè)定 穩(wěn)定性研究,關(guān)注: 變更的支持性研究 原料藥制備工藝的變更- 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等 制劑處方工藝的

14、變更- 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等,劑型的變更- 生物等效性研究等 質(zhì)控方法的變更- 對比研究、方法學(xué)的研究與驗證等 鹽基、粒度、晶型的變更- 生物等效性研究等,小 結(jié),創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價，保證上市藥品的質(zhì)量可控 -在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價的關(guān)注焦點 -變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)” -在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評價的核心,二) 制劑的概念,藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方, 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱之為藥物制劑,藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝

15、和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué),研發(fā)中的地位,藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) 處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,藥品質(zhì)量控制理念的變化,檢驗控制質(zhì)量 生產(chǎn)控制質(zhì)量 設(shè)計控制質(zhì)量 Quality by Design, QbD,藥品質(zhì)量是通過檢驗 來控制的,藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的,藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的,三)相關(guān)法規(guī) 藥品注冊管理辦法（局令第28號） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料,SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標準化學(xué)

16、藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥品技術(shù)標準 多組分生化藥技術(shù)標準 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行,國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,與原料及制備工藝相關(guān) 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,與制劑相關(guān) 3項 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全

17、性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項 臨床研究進程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項 審評質(zhì)量管理規(guī)范2 項 管理程序3項,中國藥品注冊通用技術(shù)文件,2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號） 2010年9月30日正式發(fā)布化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注2010387號,有關(guān)事項的通知,一、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 二、藥品注冊管理辦法附

18、件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工作，目前擬采取以下方式。（一）按藥品注冊管理辦法附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。（二）技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評,化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求,CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥） CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑） CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥） CTD格式申報資料撰寫要求（制劑,各資料的基本要求: 綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確

19、實是穩(wěn)定、 可控的 申報資料 為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據(jù)，包括具體的文獻復(fù)印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等,注意掌握-關(guān)鍵點,綜述中關(guān)鍵點（1,原料藥 制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表 結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源 質(zhì)控：分析方法的驗證與對照品的標定 穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述,綜述中關(guān)鍵點（2,制劑 處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） 質(zhì)量控制：放行標準、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標定 穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗,申報資料的關(guān)鍵點（1,原料藥 制備工藝：物料與

20、中間體質(zhì)控方法的必要驗證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求 結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源 包材：檢驗報告、選擇依據(jù)、相容性研究,申報資料的關(guān)鍵點（2,制劑 處方工藝研究：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容性研究 生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案,二. 制劑處方研究的技術(shù)要求和評價要點,藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié),重點關(guān)注,1.劑型的選擇要有依據(jù)

21、2.輔料的篩選要優(yōu)化 3.處方的研究考察要全面,1. 劑型的選擇要有依據(jù),主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,化學(xué)藥品技術(shù)標準規(guī)定 - 制劑劑型的選擇應(yīng)符合化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本要求 選擇劑型時應(yīng)綜合考慮: -藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 - 臨床治療的需要 - 臨床用藥的順應(yīng)性,注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標準的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 - 無菌保證水平 - 雜質(zhì)的控制水平 - 工藝的可行性 - 臨床使用

22、的方便性等,基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：（1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；（2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的,藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì),藥物的理化性質(zhì),穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） 生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑

23、型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇,對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認為不合理的改劑型： -溶解性較好的藥物，制成分散片 -溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 -溶解性較好的藥物制成軟膠囊,溶解度,對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。 目前認為不合理的改劑型： -難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 -難溶性藥物制成粉針,實例1.水溶性藥物 分散片 或軟膠囊,如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水

24、后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片； - 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變,如: 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準,實例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法,如: 氟康唑、替硝唑 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時加入一定量的5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還

25、可能會導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性,如:輔酶Q10粉針劑 因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團包裹，以水包“油”的形式形成微團溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體,對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過性代謝問題 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性 配伍問題(復(fù)方、輔料,穩(wěn)定性,目前認為不合理的改劑型： -不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 -不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑,實例1:穿琥寧由粉針劑大輸液,實例2：

26、鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液,實例3：阿法骨化醇 口服溶液劑,生物學(xué)特性,細胞膜,肝,腎,生物轉(zhuǎn)化,排泄,吸收,分布,代謝物,游離型藥物,結(jié)合型,血液,藥效,藥物,各種給藥途徑,藥物體內(nèi)過程示意圖,藥物生物學(xué)性質(zhì),吸收的速度和程度 藥物的治療窗 消除速度 GI中不穩(wěn)定性 體內(nèi)分布情況等 毒性或刺激性等,吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效,實例. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑,局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活

27、性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng),實例,如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患,改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收、分布、代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為,實例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,2）臨床治療的需要,結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）

28、 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 長期用藥、短期用藥、一次性用藥？ 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達 特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低,例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥,實例1：鹽酸維拉帕米小針大輸液,實例2. 苯海拉明+布洛芬緩釋膠囊,實例3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片,3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性,藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問題,用藥的順應(yīng)性,一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太

29、大，或數(shù)量太多 長期用藥每日次數(shù)不宜太多 長期用藥不宜注射 長期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑 不包衣以白色為好 藥物的外觀 性價比,實例1: 利巴韋林 口腔崩解片,實例2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊,實例3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛,實例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片,4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,重點: 化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問題,滅菌安全相關(guān)的藥害事件,美國：1971年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥; 中國：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個省，160多起嚴重不良反應(yīng)，8人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查,注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜

30、質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型,無菌保證水平的具體考慮 （1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F08），以保證SAL10-6。 大,小容量注射劑,2）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑,改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇 -應(yīng)以盡可能安全為原則，對同一主藥，應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型,2.輔料的篩選要優(yōu)化,輔料是主藥外一切物料的

31、總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響,重點考慮的因素,1) 輔料來源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性,1) 輔料來源的規(guī)范性,原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料,藥用輔料管理辦法（試行）（征求意見稿）2005.7.13,藥用原輔材料備案管理規(guī)定正在起草中,分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個部分，共二十八條 考慮到技術(shù)要求的動態(tài)更新，采用規(guī)定正文單獨發(fā)布，各類藥用

32、原輔材料的申報要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布 規(guī)定中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進切入點,藥用原輔材料備案管理規(guī)定草稿幾個重要的條款,規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號組成,重點關(guān)注-注射用輔料來源的規(guī)范,情況之一: 采用已批準上市的注射用輔料 需提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細資料 情況之二: 采用SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊,以下情況除外： 使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市

33、注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料 申請臨床 暫不要求提供進口藥品注冊證 須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告 制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進口注冊。 關(guān)注： 該輔料的用量？國外注射劑中使用情況,對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料 慎重！ 對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標準。 提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)。 必要時還應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗研究,2）輔料使用的安全性,了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進

34、行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性,化學(xué)藥品技術(shù)標準-國食藥監(jiān)注2008271號,原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點-注射劑原料藥和輔料 原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求,注射劑： 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療

35、周期，充分考慮輔料的用量依據(jù),注射劑選用輔料的基本原則 符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 盡可能采用注射劑常用輔料。 重點關(guān)注: 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進行相應(yīng)的微生物控制,目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問題,注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 目前在處方中常用: -羥丙基環(huán)糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -吐溫-80 -依地酸二鈉等,實例1:伊曲康唑注射液,某申請人擬增加處方中羥丙基環(huán)糊精的用量 -擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：

36、40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg） -擬變更為1：60 羥丙基環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性,口服給藥的安全性- 羥丙基環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時間長達1年。上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 但給藥時間達2年時，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌,安全性,靜脈注射的安全性- 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)環(huán)糊精，先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進而出現(xiàn)細胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失,溶血性：

37、在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。 在為期2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變,國內(nèi)外的使用情況,比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg）。 到目前為止，F(xiàn)DA僅批準伊曲康唑注射液中使用羥丙基環(huán)糊精,建議關(guān)注,若在處方中使用大量的羥丙基-環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基-環(huán)糊精形成包

38、合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 但對某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進而影響治療效果。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性,實例2: 注射用xxxx,輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的 PVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于BP，USP和CP,美國FDA于1978年

39、頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患,建議： 在注射劑中慎用PVP； 在處方設(shè)計篩選中，應(yīng)認真、全面的進行文獻調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問題的出現(xiàn),實例3: 注射用XXXX,原料藥-口服 雜質(zhì)含量高(2.0%) 輔料 : 聚山梨酯80-吐溫80 -化工產(chǎn)品,未精制 -質(zhì)量控制不符合要求,增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用） 常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用 靜脈注射iv： a、急性超敏反應(yīng) 可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率

40、5%40%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn),吐溫80,不同動物對吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀） 豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀； 小鼠靜脈注射劑量吐溫80 最高達1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應(yīng)癥狀; 恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀,b

41、、外周神經(jīng)毒性 可能聚乙烯類雜質(zhì)可能會造成囊狀細胞的退化外周神經(jīng)毒性 c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等） d、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉(zhuǎn)運 e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng) 高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注,各國藥典對吐溫80的質(zhì)量控制(部分項目,要求,注射用吐溫80的質(zhì)量標準,在CP2005的基礎(chǔ)上,建議參照BP2004和EP4增加以下項目: 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查, 限度分別為:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用GC法; 2) 增加含量測定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%, 對所含

42、的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項目可參考BP2004。采用GC法; 3) 對顏色進行控制:顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān) (如不同脂肪酸殘基混入, 高分子量高聚物的產(chǎn)生, 降解產(chǎn)物等),實例4. 鹽酸XXXX氯化鈉注射液,某申請人擬處方中增加依地酸二鈉, 解決顏色變深問題 發(fā)生質(zhì)量問題的原因: -是否金屬離子催化氧化反應(yīng)? -金屬離子的來源?如何避免? -依地酸二鈉:加入的必要性,引入的風(fēng)險,EDTA2Na,作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于EDTA -2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切

43、關(guān)注和嚴格控制靜脈給藥制劑中EDTA -2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫: 27個靜脈注射小針中EDTA -2Na的參考用量為0.005-0.2%， 2個靜脈注射小針中EDTA- 2Na （無水物）參考用量為0.01-0.5%， 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA -2Na參考用量為0.00368-1.0,建議：（1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。（2） 輸液中依地酸二鈉參考用量:0.01%,小針中參考用量:0.01-0.48%; （3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二

44、鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進行證明,案例的啟示,輔料選擇的一般原則: -符合藥用要求 -不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 -根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料,詳細調(diào)研輔料理化性質(zhì)外, 還應(yīng)注意: -已上市給藥途徑,該給藥途徑下的安全性?有無更好的輔料替代?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細胞損傷較大) -各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過常規(guī)?用量有無可靠依據(jù)? -相容性 藥物與輔料間 不同輔料間,3.處方的研究考察要全面,處方研究： 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 處方的篩選與設(shè)計,初步確定處

45、方,藥物劑型設(shè)計考慮的因素,藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過三相,藥物在體內(nèi)的行為-藥物動力相,制劑“三組分(three components)”： API：特性和缺陷 輔料：性質(zhì)和局限性 制造工藝：優(yōu)點和缺點 理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性,藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性 藥效學(xué)：藥理作用特點、藥代動力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué) 臨床療效：臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見副作用,處方的篩選與設(shè)計 在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實踐經(jīng)驗，先設(shè)計幾種基本合理的處方，以制劑

46、的基本性能為評價指標，進行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素,仿制藥處方篩選的基本思路分析,情況之一: 可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息 上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻等 重點關(guān)注: -分析處方的合理性 ; -重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性 ; -生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性,實例1:XXX注射液,德國STADA Pharm GmbH進口,說明書中輔料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代處方); 苯甲醇:局部麻醉作用,提高im, iv耐受性 80年代修改處方 -乙二胺氨基丁三醇 -刪除苯甲醇 -降低丙二醇用量 新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進:控制注射用水中氧含量,

47、充氮氣 國內(nèi)仿制產(chǎn)品-仍采用60年代已被淘汰的處方,實例2: 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝:微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等,同國外公司; 濕法制粒工藝, 同國外公司;主要問題: 原輔料由國內(nèi)提供, 質(zhì)量不同. 經(jīng)40/RH75%加速6個月,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國外產(chǎn)品,實例3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國外產(chǎn)品一致 包衣設(shè)備與國外產(chǎn)品不一致 本地化- 普通“荸薺”型包衣機 國外-高效包衣機 主要問題: 干燥效果差而影響片劑水分含量,導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快,情況之二: 可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知 -重點了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) -進

48、行用量篩選優(yōu)化研究,實例.鹽酸XXX片,市售品說明書中成分中表明： 本品每片含:鹽酸XXX30mg 輔料為：乳糖、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂,粘合劑的篩選-粘合劑濃度的篩選,淀粉漿濃度不同的處方設(shè)計表,考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度,淀粉漿濃度不同對制劑性能的影響,結(jié)論:隨著淀粉漿濃度的增大，片劑硬度相應(yīng)大，脆碎度減少， 但崩解速度也變慢。綜合考慮各因素，選擇%淀粉漿作為本品的粘合劑,粘合劑用量的考察,淀粉漿用量不同的處方設(shè)計表,結(jié)論: 隨著5%淀粉漿用量的增大，片劑的硬度加大，崩解時間延長，脆碎度減小，淀粉漿用量（以干淀粉計）為1%與1.5%時崩解時間無明顯差異。1.5%

49、的用量時各檢測指標更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。因此，確定5%淀粉漿用量以1.5%左右為準,考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響,情況之三: 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的風(fēng)險,認識風(fēng)險的來源- 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同,產(chǎn)品質(zhì)量不同,控制風(fēng)險的手段 -對原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制 -按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和驗證 -與被仿制產(chǎn)品進行關(guān)鍵考察項目的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同” -與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗）

50、，驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效,如：固體口服制劑處方研究過程中重點關(guān)注 溶出度的比較研究,在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近,在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進一步的研究,處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（例如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進一步優(yōu)化。 考察評價指標包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當?shù)膭游矬w內(nèi)實驗,實例1.

51、 XX片劑處方的篩選,a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤滑劑的選擇 e. 正交試驗優(yōu)化處方 過程控制的主要變量-輔料種類和用量的變化,考察不同稀釋劑的處方設(shè)計表,不同稀釋劑對溶出度的影響（n=6,過程質(zhì)量控制的主要指標-溶出度,因素水平表,正交優(yōu)化表,實例2.奧沙利鉑處方的篩選,重點考察不同輔料與原料藥的相容性 -分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 -比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖混合,考察其在長期放置與加速試驗3個月的穩(wěn)定性; 結(jié)論:奧沙利鉑與乳糖混合,經(jīng)過加速試驗3個月降解產(chǎn)物相對較少,故注射用奧沙利鉑一般選用乳

52、糖作為賦形劑,常見問題之一. 處方設(shè)計未考慮藥物/輔料性質(zhì), 處方設(shè)計不合理 實例1. XXXX膠囊 處方 原料藥250mg ，滑石粉2.5mg 主要問題 -原料藥水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一; -設(shè)計了2個處方，但在篩選中,沒有進行溶出度考察,實例2. XXX片 處方 原料藥50g ，輔料日落黃占50g/1000g 主要問題 輔料日落黃用量偏大(人類健康“隱形殺手”,常見問題之二. 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠 實例1:XXX陰道片 處方篩選 設(shè)計了5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) 主要問題 原料藥為水難溶性藥物 重要考

53、察項目-溶出度? 提示 陰道制劑(片、栓、泡騰片等)處方篩選中注意: -水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度; -應(yīng)進行溶出度研究,實例2. XXXX凝膠 處方篩選 設(shè)計了4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 主要問題 經(jīng)皮給藥外用制劑,與療效有關(guān)的重要項目-經(jīng)皮滲透情況的比較研究? 提示 外用制劑處方篩選中注意: -體外經(jīng)皮滲透比較研究; -考慮(可能的藥效學(xué)、藥代動力學(xué))研究,實例3 . XXXX混懸液 處方 主藥, 對羥基苯甲酸甲脂1.0g /對羥基苯甲酸丙脂0.2g ，蔗糖500g, 助懸劑1000ml 主要問題 處方未篩選 含糖量高達50%, 防腐劑用量無試驗依據(jù), 沒有進行篩選/穩(wěn)定性試驗;

54、 提示 處方篩選中應(yīng)注意: -考察沉降體積比黏度,重分散性; - 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(效能)確定,常見問題之三. 處方設(shè)計時沒有充分考慮劑型的基本特性 實例1.XXXXX口崩片 處方 主藥0.2mg, 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上 主要問題 崩解時限不合格, 忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成 問題分析 處方組成的考察 主藥水溶性好, 規(guī)格小(0.2mg) 輔料的合理選擇(溶解性 、口感、粒度) 處方設(shè)計 對主藥,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項目的控制 崩解時限-是處方篩選的重要項目,考察方法應(yīng)考慮劑型特點,案例的啟示,認真進行制劑處方組成的考察和研究 處

55、方設(shè)計應(yīng)明確考察目的,有針對性的研究 處方篩選和優(yōu)化考察指標很重要,考察方法要科學(xué),確實能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方,三. 制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點,工藝研究： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù),初步確定工藝,1. 制備工藝的選擇,在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標等因素，選擇制備工藝,1) 劑型的因素,制備工藝是基于具體劑型的。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進行改進，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可

56、延續(xù)性,片劑的制備工藝,濕法制粒工藝：最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物 干法制粒工藝：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 直接壓片：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高 半干式顆粒壓片 ：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等,膠囊劑的制備工藝,粉末直接填充：工藝簡便，但要求物料有較好流動性 顆粒填充：用于流動性不佳的物料 小丸填充：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊,實例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴格控制藥物和輔料的粒度。 最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親

57、水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進藥物溶出,2）藥物的理化性質(zhì),選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì) 有多晶型(晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān))-避免引起轉(zhuǎn)晶 遇濕、熱不穩(wěn)定-工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物-將溶劑加熱放冷后再溶解藥物 惰性氣體保護 溶劑除氧 易揮發(fā)性藥物-最后加入，避免制備過程的損失,實例1：注射用鹽酸丙帕他莫,丙帕他莫為對乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞,制劑工藝 基于本品易水解特點，本品制劑一般皆采用無菌分裝工藝。如采用加水溶解后無菌凍干的方法，則可能會導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物 -對乙酰氨基酚 - 4-氨基苯酚,實

58、例2：利福平,抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象，而不同的晶型其熔點，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物SI型，SV1 型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝,3）擬達到的質(zhì)量指標,擬達到的質(zhì)量指標也是工藝選擇中需考慮的重要因素,FDA 在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中 關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計”的倡議,質(zhì)量源于設(shè)計倡議,藥學(xué)上的“質(zhì)量源于設(shè)計”(QbD) QbD 是指設(shè)計、開發(fā)藥物配方和生產(chǎn)工藝以保目標產(chǎn)品的質(zhì)量 理解并控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的配方和生產(chǎn)工藝參數(shù),實例1: XXXX 1) 凝

59、膠骨架緩釋片（SRT） 2) 雙層滲透泵控釋片（CRT,釋放條件對SRT、CRT釋藥行為的影響,a.轉(zhuǎn)速的影響 考察SRT、CRT在攪拌速度為50、100和150r/min時藥物釋放情況,結(jié)論:攪拌速度對SRT的溶出速率有一定影響；CRT的釋放曲線在不同 轉(zhuǎn)速下無差異，說明轉(zhuǎn)速對CRT的釋放無影響,b. 介質(zhì)溫度的影響 考察SRT、CRT在介質(zhì)溫度為35、37、39時藥物釋放情況,結(jié)論: 各釋放曲線無差異，即溫度對SRT、CRT均無影響,c.釋放介質(zhì)的影響 分別以介質(zhì)1（0.5%SDS 0.1mol/LHCl）、介質(zhì)2（pH6.8PBS）介質(zhì)3（pH7.4PBS）、介質(zhì)4（0.5%SDS水溶液

60、）為釋放介質(zhì)，考察釋放介質(zhì)對SRT、CRT釋藥行為的影響,結(jié)論: 釋放介質(zhì)對SRT影響較大, 而對CRT影響不大,d. 介質(zhì)離子強度的影響 考察SRT、CRT在離子強度為0.025mol/L、0.1mol/Lol/L和0.5 mol/L pH6.8磷酸鹽緩沖液中藥物釋放情況,結(jié)論: SRT藥物釋放受離子強度影響顯著，離子強度越大，藥物釋放越慢。CRT在不同介質(zhì)中的釋放曲線無差異，說明介質(zhì)強度對CRT釋放無影響,結(jié)論: 不同的制備工藝對口服緩控釋制劑釋放度的影響是不同的。 在各種緩釋制劑中，水凝膠型骨架片因其成本低廉，工藝簡單而備受親睞，但骨架片受釋放條件影響較大。除了溫度外，不同體外釋放條件對