藥品風(fēng)險管理計劃研究與制定[共98頁]

1、基于品種的藥品風(fēng)險管理計劃研究與制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 武志昂201008*海南,提 綱,藥品風(fēng)險的起因與組成,藥品風(fēng)險管理計劃的制定與舉例,關(guān)于藥品風(fēng)險管理模型的表述,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別注意的問題,小結(jié),提綱,藥品風(fēng)險的起因與組成,藥品風(fēng)險管理計劃的制定與舉例,關(guān)于藥品風(fēng)險管理模型的表述,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別注意的問題,小結(jié),藥品本質(zhì),四大要素 預(yù)防、治療、診斷/有目的/適應(yīng)癥或者功能主治/用法和用量,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有

2、適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。 藥品管理法,質(zhì)量均一性,風(fēng)險/效益比,藥品的本質(zhì)規(guī)定性,沙 利 度 胺 事 件,被稱為20世紀(jì)最大的藥物,災(zāi)難,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,a-對沙律度胺認(rèn)識的局限性（未能較為全面地認(rèn)識其風(fēng)險/效益比） b-并沒有明確的法規(guī)支持獲得較為全面的認(rèn)識,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,該起事件的本質(zhì)原因,a-對沙律度胺認(rèn)識的局限性（未能較為全面地認(rèn)識其風(fēng)險/效益比） b-并沒有明確的法規(guī)支持獲得較為全面的認(rèn)識,A-認(rèn)識的局限性（未能較為全面地認(rèn)識其風(fēng)險/效

3、益比） B-管理制度原因,藥 物 性 耳 聾,千手觀音21位演員中18人因藥致聾,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,a-對氨基糖苷類的嚴(yán)重的不合理使用（人為放棄了對該類藥品風(fēng)險/效益比的認(rèn)識） b-對該類藥品風(fēng)險/效益比的認(rèn)識，并沒有有效地傳導(dǎo)給應(yīng)當(dāng)知曉的醫(yī)務(wù)人員,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,該類事件的本質(zhì)原因,C-不合理用藥（人為放棄了對該類藥品風(fēng)險/效益比的認(rèn)識） D-風(fēng)險信息的傳播問題,近幾年藥品風(fēng)險大事記,2006-5 齊二藥事件亮菌甲素注射劑,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,誤投輔料（二甘醇），引起腎衰竭致死破壞了藥品質(zhì)量的均一性,2006-7 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射劑,2007-3 百易事件血

4、液制品（白蛋白）注射劑,無理由調(diào)整生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致滅菌不完全破壞了藥品質(zhì)量的均一性,擅自更改質(zhì)檢規(guī)程破壞了藥品質(zhì)量的均一性,E-生產(chǎn)環(huán)節(jié)的控制問題 F-宏觀政策引發(fā)的成本競爭問題,近幾年藥品風(fēng)險大事記,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,疑為生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)污染硫酸長春新堿（強神經(jīng)毒性藥物），不排除人為因素破壞了藥品質(zhì)量的均一性,2008-6 博雅事件免疫球蛋白注射劑,2007-7 華聯(lián)事件甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷,不排除人為破壞的因素破壞了藥品質(zhì)量的均一性,2008-10 云南紅河刺五加事件,流通過程中染菌破壞了藥品質(zhì)量的均一性,G-流通環(huán)節(jié)的控制問題 H-關(guān)聯(lián)社會矛盾引發(fā)的問題,近幾年藥品風(fēng)險大事記,通過

5、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，該品種的不良反應(yīng)情況顯示風(fēng)險/效益比不能接受,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,2006-6 魚腥草事件魚腥草有關(guān)的注射劑,I-注冊管理和評價水平的歷史性局限問題 J-藥品研發(fā)水平問題,藥品風(fēng)險的根本來源,對于藥品質(zhì)量的均一性或已經(jīng)形成的風(fēng)險/效益比認(rèn)識的各種挑戰(zhàn)因素，并且這些挑戰(zhàn)因素并非純粹的技術(shù)問題,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,對于藥品風(fēng)險/效益比認(rèn)識的局限性，并且這種局限性是客觀的,質(zhì)量均一性,風(fēng)險/效益比,所有風(fēng)險事件就其原因而論，無不與藥品質(zhì)量均一性/藥品風(fēng)險效益比的可接受性有關(guān),藥品風(fēng)險的組成,天然風(fēng)險,人為風(fēng)險,藥品的不良反應(yīng),已知的,藥品質(zhì)量問題,不合理用藥,未知的,社

6、會管理因素,認(rèn)知局限,用藥差錯,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品風(fēng)險的起因,天然風(fēng)險的起因,從藥品可獲得性的道德立場出發(fā)，認(rèn)知的局限性，是不可以以時間的無限延展性作為代價來彌補的。盡管我們清楚地知道，假以時日，我們是可以更加清晰地認(rèn)識到某藥某種特性及其意義，但是我們同時不能忽視維護(hù)健康的現(xiàn)實需要,藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導(dǎo)致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認(rèn)識和把握藥品的屬性,風(fēng)險的組成和起因,上市前研究局限性 動物實驗 臨床試驗 FIVE TOO: 設(shè)計 too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too

7、middle 時間 too short,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品風(fēng)險的組成,社會管理因素,人為風(fēng)險,研究環(huán)節(jié),生產(chǎn)環(huán)節(jié),使用環(huán)節(jié),流通環(huán)節(jié),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,質(zhì)量均一性,風(fēng)險/效益比,風(fēng)險,提綱,藥品風(fēng)險的起因與組成,藥品風(fēng)險管理計劃的制定與舉例,關(guān)于藥品風(fēng)險管理模型的表述,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別注意的問題,小結(jié),風(fēng)險管理,風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化 最佳的風(fēng)險管理是消除風(fēng)險于未形成之前 預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預(yù)置管理的機制制度 對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險事件進(jìn)行評估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的

8、管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生 不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,風(fēng)險管理,FDA2005.3發(fā)表 藥物警戒規(guī)范和藥物流行病學(xué)評價指導(dǎo)原則 風(fēng)險最小化行動計劃的制定和應(yīng)用指導(dǎo)原則 上市前風(fēng)險評估指導(dǎo)原則,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,EMEA2005.11發(fā)表 人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)規(guī)范指導(dǎo)原則,ICH2005.11發(fā)表 質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)原則(Q9,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),風(fēng)險處置,識別風(fēng)險,風(fēng)險處置效用評估,風(fēng)險信息傳播、利用,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,分析風(fēng)險,最佳的境界-先了解風(fēng)險的起因及其影響因素，構(gòu)建機制和制度，追求消除風(fēng)險于未形成的境界，

9、達(dá)到求真務(wù)實的風(fēng)險最小化水平,評估藥品風(fēng)險/效益比的核心原則乃是以適應(yīng)證為導(dǎo)向的綜合評價。無論是上市前抑或是上市后,上市后安全性監(jiān)測與評價,批準(zhǔn)上市,藥品的風(fēng)險管理貫穿于始終,藥品風(fēng)險管理,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品停市區(qū)間,R/B,T(時間,1.0,E（評價曲線,0.0,上市前,上市后,藥品上市區(qū)間,藥品技術(shù)評價,藥品風(fēng)險管理,通過對上市前研究信息的評價，提出風(fēng)險效益比的結(jié)論，當(dāng)風(fēng)險/效益小于1時，藥品被準(zhǔn)予上市,藥品注冊管理,宏觀層面-政府視角的藥品風(fēng)險管理,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品再評價管理,通過對上市后研究信息的評價，提出對原有的風(fēng)險效益比的結(jié)論的影

10、響，當(dāng)風(fēng)險/效益比發(fā)生改變時，要進(jìn)一步分析改變的原因，提出針對的管理建議,藥物警戒,鑒于對藥品風(fēng)險/效益比的認(rèn)識之局限性是絕對的，因此，在整個藥品生命周期中，源源不絕的安全性有效性的信息，會不斷地影響我們對藥品風(fēng)險/效益比的認(rèn)識?？傮w上隨著信息的不斷充盈，我們對藥品風(fēng)險/效益比的把握和認(rèn)識會越來越接近真實狀態(tài),藥品風(fēng)險管理,藥品生產(chǎn)監(jiān)管,宏觀層面-政府視角的藥品風(fēng)險管理,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品市場監(jiān)管,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測,解決生產(chǎn)系統(tǒng)的各種具體的操作對藥品風(fēng)險/效益比的影響問題。主要針對保障藥品質(zhì)量的均一性問題,解決流通領(lǐng)域的各種具體的操作對藥品風(fēng)險/效益比的影響問題。質(zhì)量相關(guān)因素（倉儲

11、條件、運輸條件）;使用相關(guān)因素（零售的技術(shù)人員條件、管理的制度）；信息的正確傳播（廣告、藥品分類管理,藥品風(fēng)險管理,針對藥品風(fēng)險管理的本質(zhì)要求和主要任務(wù)，建立結(jié)合企業(yè)自身特征的風(fēng)險管理制度體系、組織體系、人力資源體系,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,微觀-企業(yè)視角的風(fēng)險管理,針對企業(yè)自身的品種，以風(fēng)險效益比、質(zhì)量均一性為綱繩，建立序貫不斷的風(fēng)險識別評價控制評估機制,為每一個品種建立獨立的風(fēng)險管理計劃，并有效實施之,提綱,藥品風(fēng)險的起因與組成,藥品風(fēng)險管理計劃的制定與舉例,關(guān)于藥品風(fēng)險管理模型的表述,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別注意的問題,小結(jié),藥品風(fēng)險管理模型,風(fēng)險

12、處置,識別風(fēng)險,風(fēng)險處置效用評估,風(fēng)險信息傳播、利用,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,分析風(fēng)險,模型最為重要的技術(shù)支持是藥品評價技術(shù),模型最為關(guān)鍵的也是貫徹始終的基礎(chǔ)是良好的風(fēng)險信息的傳播,藥品風(fēng)險管理模型,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,識別風(fēng)險,素材：此間已經(jīng)擁有的所有信息,加工工具：藥品評價技術(shù),加工原則：質(zhì)量均一性、風(fēng)險效益比,影響質(zhì)量均一性的因素,影響風(fēng)險效益比的因素,藥品風(fēng)險管理模型,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,分析風(fēng)險,可接受風(fēng)險,加工工具：藥品評價技術(shù),不可接受風(fēng)險,影響質(zhì)量均一性的因素,影響風(fēng)險效益比的因素,風(fēng)險可接受性難以確定,藥品風(fēng)險管理模型,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,風(fēng)險處置,可接受

13、風(fēng)險,加工工具：藥品評價技術(shù),不可接受風(fēng)險,暫置，留觀 務(wù)必詳陳可接受之原因,風(fēng)險去除或最小化措施,藥品風(fēng)險管理模型,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,風(fēng)險處置效用評估,可接受風(fēng)險,加工工具：藥品評價技術(shù),不可接受風(fēng)險,暫置，留觀 務(wù)必詳陳可接受之原因,風(fēng)險去除或最小化措施,評估暫置，留觀理由是否繼續(xù)存在,評估風(fēng)險去除措施的效用，風(fēng)險最小化措施的效用,識別風(fēng)險,藥品風(fēng)險管理模型,風(fēng)險處置,識別風(fēng)險,風(fēng)險處置效用評估,風(fēng)險信息傳播利用,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,分析風(fēng)險,內(nèi)部的信息流,外部的信息流,藥品風(fēng)險管理模型,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,任何風(fēng)險/效益比發(fā)生改變的情況，均必須分析改變發(fā)生的原因。無論

14、是風(fēng)險/效益比向有利或無利的方向變化，均應(yīng)如此,并非僅是與藥品科學(xué)本身有關(guān)的信息應(yīng)當(dāng)被注意，任何可以對藥品風(fēng)險/效益比發(fā)生影響的信息都應(yīng)被給與同等的關(guān)注和研究,使用環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)被特別地關(guān)注。重視常規(guī)的藥物警戒不良反應(yīng)監(jiān)測，以便掌控最為重要和經(jīng)濟(jì)的風(fēng)險信息源,提綱,藥品風(fēng)險的起因與組成,藥品風(fēng)險管理計劃的制定與舉例,關(guān)于藥品風(fēng)險管理模型的表述,藥品風(fēng)險管理的主要任務(wù),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別注意的問題,小結(jié),藥品風(fēng)險管理計劃,原則上，企業(yè)應(yīng)針對每一個產(chǎn)品制定風(fēng)險管理計劃；每一個風(fēng)險管理計劃均是一個廣泛、及時吸納信息的循環(huán)系統(tǒng),藥品企業(yè)為更好的發(fā)揮藥品的效用、減少藥品風(fēng)險而制定的計劃，其

15、目的是使藥品風(fēng)險最小化、患者收益最大化,顧名思義，為實施上市后藥品風(fēng)險管理而制定的計劃,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,如何制定藥品風(fēng)險管理計劃,首要的任務(wù)是全面評價藥品風(fēng)險/效益比的現(xiàn)時狀況。 風(fēng)險管理計劃基于對藥品風(fēng)險的深入認(rèn)識,理論上，任何產(chǎn)品在上市之前都應(yīng)當(dāng)考慮定制風(fēng)險管理計劃。現(xiàn)實中，在我國已經(jīng)上市的產(chǎn)品都沒有明確的風(fēng)險管理計劃。 高風(fēng)險產(chǎn)品尤當(dāng)考慮風(fēng)險管理計劃,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品風(fēng)險管理計劃,貫徹始終的風(fēng)險信息有效傳播依賴于良好的制度支持,制定風(fēng)險管理計劃的步驟 按照前述風(fēng)險管理模型： 1-收集關(guān)于該產(chǎn)品的所有信息，尤其是安全性信息； 2-分析識別于質(zhì)量均一性、風(fēng)險效益比有影

16、響的因素； 3-評價這些因素，得出風(fēng)險可接受或者不可接受的意見，其中尚且不能確定可否接受的風(fēng)險，列入不可接受風(fēng)險的范疇； 4-針對不可接受的風(fēng)險設(shè)計風(fēng)險處置措施； 5-實施處置措施，評估其效果，視情補正； 6-確定適宜的評估期限并循環(huán)期限； 7-貫徹始終的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系質(zhì)量好運轉(zhuǎn),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品風(fēng)險管理計劃,貫徹始終的風(fēng)險信息有效傳播依賴于良好的制度支持,制定風(fēng)險管理計劃的步驟 按照前述風(fēng)險管理模型： 1-收集關(guān)于該產(chǎn)品的所有信息，尤其是安全性信息； 2-分析識別于質(zhì)量均一性、風(fēng)險效益比有影響的因素,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,關(guān)鍵在于收集資料的完整性,藥品風(fēng)險管理計劃,貫

17、徹始終的風(fēng)險信息有效傳播依賴于良好的制度支持,制定風(fēng)險管理計劃的步驟 按照前述風(fēng)險管理模型： 3-評價這些因素，得出風(fēng)險可接受或者不可接受的意見，其中尚且不能確定可否接受的風(fēng)險，列入不可接受風(fēng)險的范疇； 4-針對不可接受的風(fēng)險設(shè)計風(fēng)險處置措施,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,關(guān)鍵在于對于產(chǎn)品特點把握的準(zhǔn)確性和完整性，尤其是結(jié)合現(xiàn)實狀況,藥品風(fēng)險管理計劃,貫徹始終的風(fēng)險信息有效傳播依賴于良好的制度支持,制定風(fēng)險管理計劃的步驟 按照前述風(fēng)險管理模型： 5-實施處置措施，評估其效果，視情補正； 6-確定適宜的評估期限并循環(huán)期限,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,關(guān)鍵在于準(zhǔn)確和有效的實施以及評估指標(biāo)、期限的早期預(yù)置

18、,藥品風(fēng)險管理計劃,貫徹始終的風(fēng)險信息有效傳播依賴于良好的制度支持,制定風(fēng)險管理計劃的步驟 按照前述風(fēng)險管理模型： 7-貫徹始終的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系質(zhì)量好運轉(zhuǎn),沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,關(guān)鍵在于以有效的制度保障貫徹始終,藥品應(yīng)用階段的問題應(yīng)當(dāng)被高度重視，之一是因為所有此前沒有能夠認(rèn)識或控制的風(fēng)險都會首先在這一個階段表現(xiàn)出來；之二使用環(huán)節(jié)的復(fù)雜的社會性對于產(chǎn)品風(fēng)險的放大具有十分危險的含義,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,背景：魚腥草注射液是地標(biāo)升國標(biāo)的產(chǎn)品，起源于大搞中草藥時代，基礎(chǔ)研究的資料十分有限，大部分企業(yè)是文號移植而來，沒有重新進(jìn)行過基礎(chǔ)研究的補

19、充,1-三個最具權(quán)威性的文獻(xiàn)，是我們制定風(fēng)險管理的主要依據(jù)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品使用說明書、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù) 2-發(fā)表于刊物上的關(guān)于藥學(xué)研究、安全性研究、臨床研究的文獻(xiàn)，應(yīng)經(jīng)過循證評價后，作為參考,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,我們假定第二部分的文獻(xiàn)參考意義有限而放棄考慮（在現(xiàn)實中情況大抵如此，因為并沒有促使科學(xué)研究的基本動因），我們主要依賴于第一部分三個權(quán)威的文獻(xiàn),1-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2-藥品使用說明書 3-藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù),舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),處方】 魚腥草2000g 【制法】

20、取鮮魚腥草2000g進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集初餾液200ml，再進(jìn)行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入7g氯化鈉及5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水使成1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得。 【性狀】 本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),鑒別】 (1)取本品5ml，置分液漏斗中，加稀鹽酸1ml，用氯仿振搖提取2次，每次5ml，分取氯仿液，揮干，殘渣加氫氧化鈉試液3ml使溶解，加二硝基苯肼試液1ml，振搖，即生成橙紅色沉淀。 (2)取本品2ml，加品紅亞硫酸試液35滴，放置片刻，即顯粉紅色或紅紫色。 【檢查】

21、pH值 06.0(附錄 G)。 異常毒性 取本品，依法檢查(二部附錄 C)，按靜脈注射法給藥注射，應(yīng)符合規(guī)定。 熱原 取本品，依法檢查(附錄A)。劑量按家兔體重每1kg注射3.5ml，應(yīng)符合規(guī)定。 不溶性微粒 取裝量為100ml或100ml以上的本品1瓶，依法檢查(二部附錄C)。應(yīng)符合規(guī)定。 其他 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(附錄U,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),含量測定】 照氣相色譜法(附錄 E)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以硅酮(OV17)為固定相，涂布濃度為9%；柱溫為150，用氫火焰離子化檢測器檢測，正十五烷為內(nèi)標(biāo)，理論

22、塔板數(shù)按甲基正壬酮峰計算應(yīng)不低于1000；甲基正壬酮峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于2.5。 校正因子測定取正十五烷適量，用正己烷溶解并稀釋成每1ml含20g的溶液，搖勻，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取甲基正壬酮對照品適量，精密稱定，用正己烷溶解并稀釋成每1ml含20g的溶液，搖勻，作為對照品溶液。精密量取用碳酸氫鈉飽和的蒸餾水100ml置分液漏斗中，精密加入對照品溶液和內(nèi)標(biāo)溶液各5ml，密塞，振搖5分鐘，靜置待分層，分取有機層，緩緩滴加無水乙醇5滴以破乳，取上清液5l注入氣相色譜儀，計算校正因子。 測定法 取本品150ml加碳酸氫鈉使飽和，精密量取上清液100ml，置250ml分液漏斗中，精密加入正己烷5m

23、l、內(nèi)標(biāo)溶液5ml，密塞，振搖5分鐘，靜置使分層，分取有機層，緩慢滴加無水乙醇5滴以破乳，取上清液5l注入氣相色譜儀，測定，計算，即得。 本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8g,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),功能與主治】 清熱，解毒，利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。 【用法與用量】 肌內(nèi)注射，一次24ml，一日46ml。 靜脈滴注，一次20100ml，用510%葡萄糖注射液稀釋后應(yīng)用，或遵醫(yī)囑。 【規(guī)格】 每支 (1)2ml (2)10ml (3)50ml (4)100ml 【貯藏】 密封，遮光，置陰

24、涼處,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品說明書,1-成分：鮮魚腥草 2-性狀：本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體 3-功能主治：清熱、解毒、利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。 4-用法用量：肌內(nèi)注射，一次24ml，一日46ml。 靜脈滴注，一次20100ml，用510%葡萄糖注射液稀釋后應(yīng)用，或遵醫(yī)囑。自藥典,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品說明書,5-不良反應(yīng)：偶見不良反應(yīng) 6-禁忌：對本品過敏或者嚴(yán)重不良反應(yīng)史者禁用 7-注意事項：禁辛辣刺激油膩食物；不宜與其他藥物在同一容器中混用；本品為中

25、藥制劑，保存不當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，使用前必須對光檢查，發(fā)現(xiàn)變色、沉淀、渾濁、漏氣或瓶身細(xì)微裂痕者，均不能使用；如出現(xiàn)不良反應(yīng)，遵醫(yī)囑,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品說明書,8-貯存：密閉，遮光，置陰涼處 9-有效期：兩年 10-批準(zhǔn)文號： 11,舉例（假定性,魚腥草注射液風(fēng)險管理計劃的制定,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果,1-監(jiān)測到總數(shù)逾5000例，其中嚴(yán)重病例站庫總病例比例值得關(guān)注。 2-死亡病例多數(shù)為兒童。 3-死亡病例近期（指暫停決定前期）發(fā)生頻率增加 4-嚴(yán)重病例原患疾?。憾酁楹粑栏腥?，扁桃體炎，咽炎等，使用該藥抗感染。

26、5-嚴(yán)重病例用藥途徑：肌內(nèi)注射者1 例，其余靜脈滴注；合并用藥情況：單獨用藥者與合并其他藥物使用者各半。 6-死亡病例報告28例，多數(shù)由過敏性休克和全身過敏反應(yīng)引起,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,國食藥監(jiān)安2006218號 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告統(tǒng)計表明，使用魚腥草注射液等7個注射劑（見附件）后引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已明確顯示該類藥品存在臨床用藥安全隱患。 根據(jù)藥品管理法和藥品管理法實施條例的有關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定自通告之日起，在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注

27、射劑的各類注冊申請。我局將組織對該類藥品進(jìn)行再評價。特此通告國家食品藥品監(jiān)督管理局二六年六月一日,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,1-資料分析,1-1質(zhì)量均一性存在的問題,1-1-1工藝描述粗糙，兩次蒸餾時間等條件未作規(guī)定，各家及每家內(nèi)可自行安排,1-1-2吐溫80輔料的質(zhì)量控制問題（據(jù)知到目前為止國內(nèi)尚無注射用輔料正式標(biāo)準(zhǔn),1-1-3鑒別反應(yīng)基于質(zhì)量研究的有限性，只有兩個顯色反應(yīng)，特異性值得商榷,1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O) 為指標(biāo)成分對魚腥草揮發(fā)油混合物產(chǎn)品質(zhì)量的代表性問題，以及不得少于0.8g的下限控制與上限控制的缺失,1-1-5產(chǎn)品規(guī)格設(shè)計的合理性問題,舉例（假定性

28、,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,2-分析風(fēng)險,1-1-1工藝描述粗糙，兩次蒸餾時間等條件未作規(guī)定，各家及每家內(nèi)可自行安排,1-1-2吐溫80輔料的質(zhì)量控制問題（據(jù)知到目前為止國內(nèi)尚無注射用輔料正式標(biāo)準(zhǔn),1-1-3鑒別反應(yīng)基于質(zhì)量研究的有限性，只有兩個顯色反應(yīng)，特異性值得商榷,1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O) 為指標(biāo)成分對魚腥草揮發(fā)油混合物產(chǎn)品質(zhì)量的代表性問題，以及不得少于0.8g的下限控制與上限控制的缺失,1-1-5產(chǎn)品規(guī)格設(shè)計的合理性問題,1-2-1臨床劑量確定的依據(jù)。肌內(nèi)注射與靜脈注射劑量差可達(dá)50倍之巨，在同一適應(yīng)癥,1-2-2不良反應(yīng)內(nèi)容空洞表述無任何警示意義,1-2-3臨床適應(yīng)癥

29、確定的可考性存疑,1-2-4合理用藥的指導(dǎo),1-2-5安全性基礎(chǔ)研究的缺失,均屬不可接受風(fēng)險,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,3-風(fēng)險處置,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,3-風(fēng)險處置,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,3-風(fēng)險處置,舉例（假定性,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,4-效用分析,4-1在各個項目確定的時點，展開分析，取得單個的實施效果意見，比如，工藝改進(jìn)之后足以支持產(chǎn)品質(zhì)量的均一性,4-2鑒于每個項目的評估時點是不一致的，因此在每個項目完成評估時，應(yīng)再與其時總體控制項目-不良反應(yīng)監(jiān)測項目的結(jié)果作對應(yīng)分析，兩者之間的非一致或者一直的結(jié)果，都需要作更為具體的分析，以便

30、確定之間關(guān)系的性質(zhì),4-3當(dāng)所有單個項目結(jié)束后，應(yīng)再與其時總體控制項目-不良反應(yīng)監(jiān)測項目的結(jié)果作對應(yīng)分析，兩者之間的非一致或者一直的結(jié)果，都需要作更為具體的分析，以便確定之間關(guān)系的性質(zhì),4-4魚腥草注射液基于歷史原因的資料缺失，使得研究工作幾乎成為風(fēng)險控制的所有內(nèi)容，但應(yīng)特別同時注意臨床應(yīng)用風(fēng)險的即時控制反應(yīng)的敏感性和效率問題，一直作為彌補歷史缺陷的基礎(chǔ)和條件,4-5全面總結(jié)，結(jié)論和建議,5-風(fēng)險信息的傳播和利用貫徹始終,風(fēng)險處置,識別風(fēng)險,風(fēng)險處置效用評估,風(fēng)險信息傳播利用,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,分析風(fēng)險,內(nèi)部的信息流,外部的信息流,共13章,概述 風(fēng)險管理計劃 在什么情況下制定 資料的

31、要求 安全性特征描述 藥物警戒計劃,風(fēng)險最小化措施及其所需條件評估 風(fēng)險最小化計劃 風(fēng)險最小化措施 /工作 上市許可 確保風(fēng)險最小化措施的有效實施 風(fēng)險管理計劃實施的總結(jié) 風(fēng)險管理計劃更新材料的提交,ema藥品風(fēng)險管理制度簡介,一、風(fēng)險管理制度概述,定義 目的：針對某一具體藥品或某一類藥品，無論對單個病人還是目標(biāo)人群，最大程度確保其效益大于風(fēng)險。 風(fēng)險與效益的辨證關(guān)系,效 益,風(fēng) 險,管理重點應(yīng)當(dāng)放在如何減少其“風(fēng)險”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就應(yīng)被考慮，因為對于病人而言，盡可能的治療好其疾病是最有益的,二、風(fēng)險管理計劃,第一部分： 安全性特征描述 藥物警戒計劃 第二部分： 風(fēng)險最

32、小化措施及其所需條件的評估 風(fēng)險最小化計劃（當(dāng)需要采取非常規(guī)風(fēng)險最小化措施時,藥品風(fēng)險管理計劃,0.產(chǎn)品的基本情況（Product details） 1.產(chǎn)品安全性的詳細(xì)說明陳述（Safety specification) 2.藥物警戒計劃（Pharmacovigilance plan） 3.風(fēng)險最小化需求的評估（Evaluation of the need for risk minimization activities,藥品風(fēng)險管理計劃RMP,EMA藥品風(fēng)險管理計劃主要內(nèi)容,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,藥品風(fēng)險管理計劃,4.風(fēng)險最小化計劃（Minimization plan） 5.風(fēng)險管理計

33、劃概要（Summary of the risk management plan） 6.風(fēng)險管理計劃的聯(lián)系人（Contact person for the RMP,藥品風(fēng)險管理計劃一個專有名詞,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,三、在什么情況下應(yīng)當(dāng)制定RMP,下列產(chǎn)品上市許可時： 任何有含一種新的活性成份的產(chǎn)品 所有類生物制品 仿制/衍生藥 （當(dāng)其被仿或?qū)φ眨ㄔ校┧幍哪骋惶囟L(fēng)險最小措施已被確認(rèn)時） 對于有顯著改變并進(jìn)行上市許可時。（增加新劑量、改變給藥途徑、改變工藝的生物技術(shù)產(chǎn)品、適應(yīng)癥的顯著變化等,三、在什么情況下應(yīng)當(dāng)制定RMP,通過“集中許可程序” ： 已知的活性成份 衍生藥與其對照（原研）藥相

34、比可能產(chǎn)生其他風(fēng)險時 申請列入產(chǎn)品專論 復(fù)方制劑申請,三、在什么情況下應(yīng)當(dāng)制定RMP,當(dāng)MAA/MAHs在任一產(chǎn)品的生命周期內(nèi)的任一時期，發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注的與安全有關(guān)的問題時，均應(yīng)主動上報提交。 風(fēng)險管理計劃的提交是非強制性的，在其提交申請前可以與管理當(dāng)局共同探討。 在一個產(chǎn)品生命周期的任何時候（例如上市前、上市后）都可以被要求提交風(fēng)險管理計劃,四、資料的要求,與上市申請其他資料一并提交 ，格式要求 更新報告獨立上交,五、安全性特征描述,對一個藥品重要已識別風(fēng)險、重要潛在風(fēng)險以及其他重要的遺失（忽視）信息的綜述。 應(yīng)當(dāng)告知任何可能使用該藥品的公眾，其可能遭受的風(fēng)險和突出的安全性問題，并向公眾保證，

35、將在上市后進(jìn)行相關(guān)的調(diào)查、研究，以真實還原其風(fēng)險/效益狀況,五、安全性特征描述,非臨床 臨床 （使用人群安全性數(shù)據(jù)的局限性 （上市后使用人群（非研究性質(zhì)） ） 上市前未被列入研究范圍的人群（上市后） 不良事件/不良反應(yīng)（對潛在風(fēng)險的深入評價） 已確認(rèn)和潛在相互作用 （聲明：將更深入研究） 流行病學(xué) （附件A） 藥理學(xué)分類效應(yīng) 歐盟的其他要求-過量相關(guān) 、可能造成傳染源傳播 、因非法目的誤用 、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用 、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用于兒童,五、安全性特征描述（總結(jié),已識別（確認(rèn)）風(fēng)險 是指已發(fā)生的一個不良事件，現(xiàn)存證據(jù)能夠充分地證明其與藥品存在關(guān)聯(lián)。 潛在風(fēng)險 是指一個不良事件，存在某些證據(jù)，

36、懷疑與藥品存在關(guān)聯(lián)性，但未被證實。 遺失（忽視）信息 是指那些在提交“風(fēng)險管理計劃”時仍未獲得的可能與藥品安全相關(guān)的信息，這些信息可以預(yù)示該藥品一旦上市可能發(fā)生某些安全性問題,六、藥物警戒計劃,以安全性特征描述為基礎(chǔ)，并就已被確認(rèn)的風(fēng)險提供建議性措施（管理、技術(shù)）。 藥物警戒計劃不能以當(dāng)前的安全性信號監(jiān)測系統(tǒng)的修補來替代。 常規(guī)的藥物警戒（沒有特殊的問題需要關(guān)注） 額外的藥物警戒開展和相關(guān)措施計劃 主要針對重要的已確認(rèn)、潛在風(fēng)險或重要遺失信息 ，提出適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。僅開展常規(guī)的藥物警戒不足以規(guī)避所有安全性風(fēng)險。 當(dāng)MAA/MAHs對是否應(yīng)該開展額外的其他藥物警戒工作存在疑惑時，應(yīng)當(dāng)與管理當(dāng)局（

37、CA）進(jìn)行溝通,六、藥物警戒計劃,目的主要是： 在一個較大規(guī)?；蛘卟煌巳褐醒芯科浒l(fā)生率； 與對照藥品進(jìn)行發(fā)生率差異性的比較； 在不同劑量和暴露時間，其風(fēng)險危害度的考量； 識別風(fēng)險影響因素； 進(jìn)行性關(guān)聯(lián)性評價,六、藥物警戒計劃,安全性問題措施計劃 安全性問題 擬采取措施的目的 具體措施 措施的實施基礎(chǔ) 對安全性問題的監(jiān)測和措施 評估和報告的時間點 針對每個安全性問題的控制措施要制定實施計劃，并要在計劃中予以陳述和聲明,七、風(fēng)險最小化措施及其所需條件評估,應(yīng)當(dāng)對任何一個安全性命題進(jìn)行評價，提出是否需要制定風(fēng)險最小化方案。 程度嚴(yán)重且性質(zhì)特殊 風(fēng)險最小化控制實施可以被叫停，其中最重要的一種情形是，

38、該產(chǎn)品無法達(dá)到安全、有效的目的。 用藥錯誤（命名、制劑形式、產(chǎn)品信息、使用說明、包裝、裝置 ）-在研發(fā)、上市前產(chǎn)品設(shè)計階段,八、風(fēng)險最小化計劃,針對藥品的每一個安全性問題所制定的，控制或減少其安全風(fēng)險發(fā)生，以達(dá)到風(fēng)險最小化目的的各種管理措施的詳盡實施方案。 常規(guī)和額外（非常規(guī)） 針對一個安全性問題，要達(dá)到風(fēng)險最小化的目的，所制定的管理措施可以是一種，也可以是多種,九、風(fēng)險最小化措施,對于具體產(chǎn)品的風(fēng)險最小化措施給出十分精確的指導(dǎo)是十分困難的，幾乎是不可能的 因為針對不同產(chǎn)品的安全性問題是不同的，在制定風(fēng)險最小化管理措施時，必須針對具體問題提出建議，而不能泛泛而談,九、風(fēng)險最小化措施,風(fēng)險溝通

39、不但是風(fēng)險管理非常重要的一個環(huán)節(jié)，而且也是風(fēng)險最小化的一個非常重要舉措。 產(chǎn)品特征描述總結(jié)、患者信息手冊、其它教育材料 針對不同目標(biāo)人群，根據(jù)要達(dá)到的不同效果，其溝通內(nèi)容的詳細(xì)程度、文字的表達(dá)形式以及措辭等均應(yīng)不同,十、上市許可,在上市申請過程中所提出的各種限制與條件，可以被作為風(fēng)險最小化的具體舉措 。 隨著產(chǎn)品上市后的具體使用情況而被不斷的補充、完善和修訂。 “法律狀態(tài)”:使用范圍（例如，只能在醫(yī)院中使用）或者處方人的資質(zhì)（例如，某一領(lǐng)域的專家）進(jìn)行框定。對于處方藥，仍然可以附加一些限制性要求，例如嚴(yán)格處方管理或特殊處方管理，對其處方類別加以控制。 政府與企業(yè)雙方提出,十、上市許可,一個藥品

40、獲得上市許可，無論是銷售還是使用，通常附帶有各種強制性約束條件，包括只有達(dá)到什么條件才能夠使用于患者。-一個藥品的“法律狀態(tài)”,十一、確保風(fēng)險最小化措施的有效實施,精力、經(jīng)費投入說明。 彌補措施。 措施有效性的評價。此舉也同時有助于理解和認(rèn)識所制定的具體措施對具體的安全性問題是否最適宜,十一、確保風(fēng)險最小化措施的有效實施,風(fēng)險最小化的評估（無論任何時候 ） 針對某一藥品的相關(guān)研究會隨著上市時間越來越多，整理匯總相關(guān)內(nèi)容，建立數(shù)據(jù)庫，將會對風(fēng)險管理中發(fā)揮重要作用。 如果將處方數(shù)據(jù)庫與病人臨床治療結(jié)果進(jìn)行深入鏈接，則針對“處方過程適宜性”的研究，可以被深化設(shè)計為減少風(fēng)險性的研究,十一、確保風(fēng)險最小

41、化措施的有效實施,如果風(fēng)險可以被直接度量，出于倫理和實際操作的考慮，許多前瞻比較性研究將不能再行開展。 采用比較的方法在干預(yù)和非干預(yù)之間進(jìn)行研究是非常困難的 。 （e.g 遲發(fā)、非常罕見 ） 對于新上市藥品，只有和已上市產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對照，才能制定出風(fēng)險最小化計劃。 認(rèn)為不可行，可以運用新的研究方法進(jìn)行監(jiān)測和評價,十二、風(fēng)險管理計劃實施的總結(jié),針對每一個重要安全性問題開展工作的總結(jié)（表格） 安全性問題 -措施s 所有開展工作以及所取得成果的總結(jié) 全面評估,十二、風(fēng)險管理計劃實施的總結(jié),在提交研究結(jié)果時，應(yīng)當(dāng)制定一個時間表，并按照時間進(jìn)度組織相關(guān)成果。對于時間進(jìn)度的安排應(yīng)當(dāng)從以下方面進(jìn)行考慮

42、： 什么時候可能監(jiān)測到一個已被假設(shè)發(fā)生率、并在預(yù)置的可信區(qū)間內(nèi)的不良反應(yīng)。對發(fā)生率進(jìn)行假設(shè)時，其對患者和公眾的風(fēng)險影響程度，一定應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)。 什么時候是可能對一個與多種風(fēng)險因素相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行充分、準(zhǔn)確評價的最好時間點,十二、風(fēng)險管理計劃實施的總結(jié),什么時候可以開展相應(yīng)的安全性研究，而且什么時候可以得到預(yù)期結(jié)果。 所建議的風(fēng)險最小化措施應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的嚴(yán)重性和危害程度相對匹配。針對最小化措施效力的評價應(yīng)當(dāng)盡早開始，而風(fēng)險程度越高，對其控制措施效力的評價應(yīng)當(dāng)越頻繁,十三、風(fēng)險管理計劃更新材料的提交,變更風(fēng)險管理計劃的內(nèi)容應(yīng)及時提交管理當(dāng)局,附件A：藥品上市后安全性研究流行病學(xué)研究方法,研究設(shè)計 主動監(jiān)測（標(biāo)志、集中、處方事件、登記） 比較觀察性研究 （橫斷面、隊列 、病例對照 、其他新的 ） 臨床試驗（大樣本簡潔試驗large simple trial） 其它研究（疾病發(fā)生率、藥品應(yīng)用研究） 數(shù)據(jù)源,附件B：風(fēng)險最小化方法,信息告知（額外的（非常規(guī)）教育資料） 藥品的法律地位 藥房的控制 處方大小或正確性的控制 知情同意及其他與病人相關(guān) 限制性獲得計劃 患者登記,主要的風(fēng)險最小化措施,風(fēng)險最小化措施 修改說明書、提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)工藝 信息告知、重點監(jiān)測、宣傳、培訓(xùn)、教育 藥房控制、處方大小或正確性控制 患者知情同意、限制性獲得計劃 召回、暫停、撤消,沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,