內(nèi)科學(xué)課件：37-白血病

1、白 血 病 Leukemia,概 述,白血病(leukemia) 是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，因白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中大量積聚，并浸潤(rùn)其他器官和組織，使正常造血受抑制，導(dǎo)致貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象。,分類,急性(AL) 慢性(CL) 細(xì)胞分化 停滯在較早階段 分化較好 原始細(xì)胞及早幼細(xì)胞 較成熟和成熟細(xì)胞 病情發(fā)展 迅速 慢 自然病程 數(shù)個(gè)月 數(shù)年 分 類 急淋（ALL） 慢粒(CML) 急髓 （AML） 慢淋(CLL),發(fā)病情況,占癌癥總發(fā)病數(shù)5% ，年發(fā)病率34/10萬(wàn)。 各年齡組惡性腫瘤死亡率中，

2、白血病居第6位（男）和第8位（女），在兒童及35歲以下成人中則居第1位。 我國(guó) AL:CL=5.5:1 男:女=1.81:1 AML 1.62/10萬(wàn) ALL 0.69/10萬(wàn) CML 0.36/10萬(wàn) CLL 0.05/10萬(wàn) 其它 0.03/10萬(wàn) 成人中以AML最多見，兒童以ALL較多見。 CML隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率逐漸增高。 CLL發(fā)病在50歲以后才明顯增多，歐美高發(fā)。,病因和發(fā)病機(jī)制,病毒 電離輻射 化學(xué)因素 遺傳因素 繼發(fā)于其他血液病,病因 一 . 病毒 人類T淋巴細(xì)胞病毒-致成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALT）。 日本西南部，加勒比海地區(qū)及中部非洲為ALT高發(fā)區(qū)。 我國(guó)臺(tái)灣、福建省高

3、發(fā)。,二. 電離輻射 1945年日本廣島和長(zhǎng)崎核爆炸幸存者白 血病的發(fā)病率為正常人群30倍和17倍。 X線工作者 ：9.61/10萬(wàn) ， 其他醫(yī)務(wù)工作 者2 .74/10萬(wàn)。 孕婦宮內(nèi)照射可增加?jì)雰喊l(fā)病危險(xiǎn)。,三. 化學(xué)因素 苯：制鞋工人為正常人群3-20倍。 烷化劑：可引起繼發(fā)性白血病。 其他 ：乙雙嗎啉 、氯霉素、保泰松,四. 遺傳因素 先天愚型Down綜合征有21號(hào)染色體三 體改變，發(fā) 病率達(dá)50/10萬(wàn)，比正常人高20倍. 單卵孿生子，一人患白血病,另一個(gè)的發(fā)病率達(dá)1/5，比雙卵孿生子高12倍。,五. 其他血液病 真性紅細(xì)胞增多癥 原發(fā)性血小板增多癥 骨髓纖維化 骨髓增生異常綜合征,急

4、性白血病,急性白血?。?acute leukemia，AL ）是造血干 細(xì)胞的克隆性惡性疾病由于骨髓中異常的原始 細(xì)胞（白血病）細(xì)胞大量增殖并浸潤(rùn)各組織、 器官，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及肝、脾、 淋巴結(jié)腫大等。,分類 1. FAB分類形態(tài)學(xué)，細(xì)胞化學(xué): 急性淋巴細(xì)胞白血?。?個(gè)亞型） 急性白血病 急性髓細(xì)胞白血病（8個(gè)亞型） 2. WHO分類法：結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué),FAB分類（形態(tài)學(xué)）,1985年法、美、英協(xié)作組提出以骨髓原始細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞（ANC）30%的急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為世界各國(guó)統(tǒng)一采用。,AML的FAB分型,M0:急性髓細(xì)胞白血病微分化型 骨髓原始細(xì)胞

5、30% ，無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，髓過(guò)氧化酶(MPO)及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞3；電鏡下，MPO(+)；CD33或CDl3等髓系標(biāo)志可呈(+)，淋巴系抗原通常為(-)，血小板抗原(-)。,M1: 急性粒細(xì)胞白血病未分化型 原粒細(xì)胞+90%NEC，其中至少3%細(xì)胞為MPO(+)。 M2 :急性粒細(xì)胞白血病部分分化型 原粒細(xì)胞+30%-89% NEC M3 :急性早幼粒細(xì)胞白血病 顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主并30% M4 :急性粒單細(xì)胞白血病 原始細(xì)胞30% NEC ，粒細(xì)胞 20% ，單核細(xì)胞 20% M4Eo: 除M4各特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞5% NEC NEC為非紅系有核細(xì)胞non-ery

6、throcyte,M5:急性單核細(xì)胞白血病 M5a :原始單核細(xì)胞+80% %NEC M5b:原始+幼稚單核細(xì)胞30%，原單核 +80% %NEC M6 :急性紅白血病 紅系 50%，原始細(xì)胞 30%NEC M7 :急性巨核細(xì)胞白血病 骨髓中原巨30% 。血小板抗原陽(yáng)性，血小板過(guò) 氧化物 酶陽(yáng)性,ALL的FAB分型,L1 原始、幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主，直徑12um； L2 原始、幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，直 徑12um； L3 （Burkitt型）原始、幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。,FAB分類的優(yōu)、缺點(diǎn)：,優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行并可指導(dǎo)臨床治療。 缺點(diǎn)

7、：主觀因素影響較大，有些白血病難 以用形態(tài)學(xué)進(jìn)行分型或分類。,臨床表現(xiàn),急性白血病的臨床表現(xiàn)包括以下兩方面： 正常造血受抑制：貧血、出血、感染 組織和器官受浸潤(rùn)的表現(xiàn)：,貧血 原因：異常增生的白血病細(xì)胞抑制紅細(xì)胞生成。 表現(xiàn)：蒼白、乏力、心悸、氣促、浮腫。 常與出血的程度不成比例。,發(fā)熱、感染 原因：粒細(xì)胞減少或缺乏、細(xì)胞免疫下降、黏 膜損害。 感染部位：口腔炎、牙齦炎、咽喉炎 肺部感染 肛周炎、肛周膿腫 敗血癥、菌血癥 感染病原：肺炎克雷白菌、綠膿桿菌、產(chǎn)氣桿 菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、真菌念珠菌、曲菌、隱球菌。,出血 原因：血小板減少、DIC、白細(xì)胞淤滯、 血管受損。 表

8、現(xiàn)：皮膚、牙齦、鼻出血 月經(jīng)過(guò)多 消化道、呼吸道出血 眼底出血、耳內(nèi)出血 顱內(nèi)出血, 浸潤(rùn) 淋巴結(jié)、肝脾腫大 骨骼、關(guān)節(jié)，胸骨壓 口腔牙齦、皮膚：M4，M5多見 眼部：粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤 其他各器官組織：肺和胸膜、心臟、泌尿生殖 系（睪丸白血?。?、消化系統(tǒng)等。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,原因：血腦屏障，“庇護(hù)所”，急淋，緩解期多見 癥狀：頭痛、頭暈、嘔吐 體征：頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐、昏迷 顱神經(jīng)受損：視力障礙、面神經(jīng) 麻痹 檢查：腦脊液壓力增高，白細(xì)胞及蛋白增高， 發(fā)現(xiàn)白血病細(xì) 胞,Gum hypertrophy in AML,實(shí)驗(yàn)室檢查 血象 白細(xì)胞增多，正常，減少 白細(xì)胞增多性白血

9、病 高白細(xì)胞性白血病 白細(xì)胞不增多性白血病 分類：可見幼稚細(xì)胞 貧血：多為正細(xì)胞正色素性 血小板減少,骨髓象： 有核細(xì)胞顯著增多 原始細(xì)胞ANC的30% （FAB） ANC的20% （WHO） （M3、M6除外） “裂孔”現(xiàn)象 形態(tài)異常、Auer小體見于急髓 正常造血細(xì)胞減少 低增生性急性白血病,AML-M1,AML-M2,AML-M3,A promyelocytic leukemia(M3): copious cytoplasmic granules. B In type M3, multiple Auer bodies are often stacked like firewood (so

10、-called faggot cells).,AML-M5,Homogeneous infiltration of the bone marrow by monoblasts (M5a). Only residual granulopoiesis (arrow)., 細(xì)胞化學(xué) 常見急性白血病類型鑒別 急淋 急粒 急單 過(guò)氧化物酶 （） 分化差的原始細(xì) （） （） 及 胞（）（） 蘇丹黑脂質(zhì) 分化好的原始細(xì) 胞（）（+） 糖原PAS反應(yīng) （） （）或（） （）或（） 成塊或 彌漫性淡紅色 彌漫性淡紅色 顆粒狀 或顆粒狀 非特異性脂酶 （） （）或（） （）能被NaF抑制,AML-M1(histo

11、chemical stainings, POX),AML-M5,ALL: histochemical staining-Periodic acid-Schiff reaction, PAS, 免疫學(xué),流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行AL免疫分型：CD19, CD10, CD22, HLA-DR陽(yáng)性，提示普通型B急淋,染色體和基因改變,AML染色體及分子學(xué)異常,熒光原位雜交(Fluorescence In Situ Hybridization, 簡(jiǎn)稱FISH),Normal diploid metaphase and interphase nucleus with two green (PML) and two

12、red (RARA) signals,AML(M3): t（15，17） with one green (PML), one red (RARA), and two fusion signals (PML-RARA, and RARA-PML).,（六）血液生化改變 化療期間 血清尿酸 尿中尿酸排泄量 DIC 凝血機(jī)制障礙 急單 血清、尿溶菌酶活性 急粒 血清、尿溶菌酶不增高 急淋 血清、尿溶菌酶 （七）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 腦脊液白細(xì)胞0.01X109/L 。 涂片中找到白血病細(xì)胞 蛋白質(zhì)450mg 糖定量,診斷和鑒別診斷 骨髓增生異常綜合癥 病態(tài)造血明顯，骨髓原始細(xì)胞20% 傳染性單核細(xì)胞增

13、多癥 血象中異型淋巴細(xì)胞 血清中嗜異性抗體效價(jià) 病程短，可自愈,巨幼細(xì)胞貧血 骨髓中原始細(xì)胞不明顯增多 巨幼紅細(xì)胞PAS- 葉酸、vitB12治療有效 再生障礙性貧血 骨髓穿 特發(fā)性血小板減少性紫癜 刺可排除 急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期 有明確病史、病因 血小板正常 無(wú)Auer小體，無(wú)染色體異常 預(yù)后好,治療 一般治療 抗白血病治療： 誘導(dǎo)緩解治療：聯(lián)合化療，誘導(dǎo)分化（M3） 緩解后治療： 全身化療 髓外白血病的防治 造血干細(xì)胞移植,一般治療 防治感染 預(yù)防：皮膚，口腔，肛門衛(wèi)生及飲食衛(wèi)生 粒缺患者預(yù)防性抗感染 隔離/住層流病房,治療：當(dāng)出現(xiàn)感染征象，及時(shí)尋找感染源，盡 早行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 粒

14、缺合并嚴(yán)重感染時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用： 早期、足量、聯(lián)合、廣譜、高效 根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 結(jié)果調(diào)整 靜脈輸注丙球：0.2-0.4kg/dX3-5天 G-CSF/GM-CSF：縮短粒缺期,糾正貧血： 輸濃集紅細(xì)胞 控制出血： 局部止血 輸血小板懸液 DIC：抗凝，凝血因子的輸注 防治高尿酸血癥腎?。?維持營(yíng)養(yǎng)：,高白細(xì)胞血癥的緊急處理 WBC20010*9/L，可出現(xiàn)白細(xì)胞瘀滯，呼吸困難、低氧血癥，呼吸窘 迫，反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不清、顱內(nèi)出血等。早期死亡率、髓外白血病及復(fù)發(fā)率增加。 治療： -WBC10010*9/L，白細(xì)胞單采術(shù)（M3除外） -合并使用羥基脲 （AML）、地塞米松（ALL） -預(yù)

15、防腫瘤溶解綜合征：別嘌呤醇，水化、 堿化尿液,抗白血病治療 化療仍然是目前治療急性白血病的主要手段 目的: 迅速、徹底殺滅白血病細(xì)胞，達(dá)到完全緩 解（CR），并爭(zhēng)取長(zhǎng)期存活以至治愈。,抗白血病治療階段 ： 誘導(dǎo)緩解治療：白血病細(xì)胞10*12 10*810*9 ，CR 緩解后治療： 強(qiáng)化鞏固化療 維持治療（ALL） CNS-L防治 造血干細(xì)胞移植,完全緩解標(biāo)準(zhǔn),白血病的癥狀和體征消失 Hb100g/L(男)或90g/L(女及兒童)，中性粒絕對(duì)值1.5l0*9 /L，血小板10010*9/L，外周血細(xì)胞分類中無(wú)白血病細(xì)胞 BM原粒細(xì)胞(原單+幼單或原淋+幼淋)5，M3型原粒+早幼粒5，無(wú)Auer小

16、體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無(wú)髓外白血病 理想的CR：免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)異常標(biāo)志消失,常用化療藥物,柔紅霉素 （DNR） 去甲氧柔紅霉素 （IDA） 阿糖胞苷 （Ara-C） 長(zhǎng)春新堿 （VCR） 天（門）冬酰胺酶 （ L-Asp） 潑尼松 （P） 環(huán)磷酰胺 （CTX） 甲氨喋呤 （MTX） 高三尖杉酯堿 （H）,AML（非M3） 誘導(dǎo)緩解： DA 或IA方案（3+7方案） DNR: 90mg/ m2 /d 或IDA 12mg/ m2 /d d1-d3 Ara-C: 100mg/ m2 /d d1-d7 緩解后治療： 大劑量Ara-C為主的強(qiáng)烈化療（低危） 大劑量Ara-C/自體

17、造血干細(xì)胞移植（中危） 異基因造血干細(xì)胞移植（中、高危） 不主張長(zhǎng)期維持治療,急性早幼粒細(xì)胞白血病 （AML-M3, APL）,誘導(dǎo)分化治療： ATRA 2545mg / m2 /d +化療+/-砷劑（ATO） 緩解后治療： 化療與ATAR或砷劑交替維持治療2 3年,分化綜合征,定義： 見于APL單用ATRA誘導(dǎo)過(guò)程中出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、胸腔積液、心包積液、急性腎衰甚至死亡。 處理： 停藥、地塞米松、化療等,ALL 誘導(dǎo)緩解：VDLP方案 長(zhǎng)春新堿 (V)： 1.4mg，靜注，第1、8、15、22天； 柔紅霉素(D)：45mg/m2靜注，第1、2、3、15、16、17天； 門冬酰胺酶(L)：6000IU/m2靜滴，第22天28天； 潑尼松 (P) ：40mg/(m2. d)，分次口服，第1天14天， 第15天開始逐漸減量，療程4周。 緩解后治療： 鞏固強(qiáng)化治療：原則與急非淋基本一致，L-ASP及HD-MTX 維持治療：6MP、MTX口服維持治療2-3年（成熟B-ALL除外） 異基因造血干細(xì)胞移植：復(fù)發(fā)難治，CR2，CR1期高危ALL,CNS-L及睪丸白血病 CNS-L預(yù)防： -所有ALL及