藥劑學(xué)：第十五章 浸出技術(shù)與中藥制劑

1、第十五章 浸出技術(shù)與中藥制劑,一、概述 二、提取 三、分離和純化 四、提取液的濃縮和干燥 五、中藥成方制劑,本章要求,掌握： 1掌握中藥制劑的種類、特點。 2掌握浸出方法與浸出工藝。 3中藥成方制劑：丸劑、片劑的制備 熟悉： 熟悉浸出原理及影響浸出的因素。 熟悉常用浸出藥劑的定義、濃度、制備方法。 熟悉中藥分離純化的一般方法 了解： 中藥現(xiàn)代化意義 了解浸出藥劑的質(zhì)量要求。,第一節(jié) 概 述,一、中藥制劑簡介 中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防、治療疾病及保健的動物藥、植物藥及礦物藥。 中藥制劑：由中藥材加工成的具有一定規(guī)格，可直接用于臨床的藥品。,中成藥：中藥根據(jù)法定處方批量加工生產(chǎn)成有商品名和

2、商標(biāo)，標(biāo)明主治、用法、用量和規(guī)格的藥品。,傳統(tǒng)劑型,丸、散、丹 、錠、茶、粬、 炙、熨、線、 條、棒、糕、 釘,固體制劑 外用制劑,1. 中藥劑型,中藥現(xiàn)代五大類劑型：,(1)口服劑型(片劑、膠囊、顆粒劑、沖劑、膠丸，滴丸、微粒劑)； (2)吸入型劑型(氣霧劑、噴霧劑、干粉吸入劑等)； (3)注射劑與輸液； (4)粘膜與透皮釋放制劑(肛門栓劑、陰道栓劑、膜劑等)； (5)植入式制劑。,劑型選擇原則：,類似西藥,臨床需要 藥物性質(zhì) 安全有效穩(wěn)定方便,原料：前者是中藥材或中藥飲片，后者是單一化合物 生產(chǎn)：除了與西藥制劑一樣包括制劑成型和質(zhì)量控制等，中藥制劑還包括對中藥或方劑藥效物質(zhì)的提取、精制、濃

3、縮、干燥等內(nèi)容，關(guān)鍵是“提取和分離”,2. 中藥制劑與西藥制劑的差別,中藥制劑一般是先從中藥材或飲片中提取有效成分后，將提取物用適當(dāng)方法不經(jīng)處理或處理制成，其生產(chǎn)過程可以分為藥材預(yù)處理、中間制品（浸膏）與制劑成型三個部分：,藥材前處理,浸提,分離與純化,濃縮與干燥,膠囊劑,片劑,丸劑,注射劑,口服液,精濾,顆粒劑,3. 中藥制劑生產(chǎn),美國1806年嗎啡的提取和純化為轉(zhuǎn)折；1906年純食品和藥品法案，成分清楚；1938年食品藥品和化妝品法案后，植物藥消失。70年代回歸自然，F(xiàn)DA植物藥研制指導(dǎo)原則。 德國山楂治心臟病、銀杏治失憶、金絲桃治憂郁、尋麻治頭疼和關(guān)節(jié)炎勝過阿司匹林；占70%市場。 英國

4、：天然、副作用小。法國1999年中草藥列入國家醫(yī)療保險，16億美元，占29%市場。 日本漢藥廠200余家，劑型多，銷售額1533.92億日元，重視工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 東南亞、印度、韓國中醫(yī)藥治療已很普遍。 全世界有40億人使用中草藥，占世界總?cè)丝?0%。未來10年中草藥的開發(fā)和利用將在世界上全面興起。,4.中藥的國際市場,二、中藥制劑的特點,藥性持久、性和力緩，適合慢性病治療； 成分可達(dá)幾十、幾百個，多成分、多途徑、多方位療效 的綜合作用； 疑難雜癥、骨科、滋補強壯等獨特優(yōu)勢； 原料多為天然，毒副作用小。,藥效物質(zhì)不完全明確，影響工藝合理性判斷和生產(chǎn)規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)制定； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定

5、； 部分制劑受限于生產(chǎn)技術(shù)及劑型滯后影響療效； 藥材因產(chǎn)地、季節(jié)和儲存條件差異，導(dǎo)致質(zhì)量難以統(tǒng)一和穩(wěn)定。,優(yōu)點：,缺點：,解決：中藥現(xiàn)代化,產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代工程技術(shù)水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化方面還很落后； 生產(chǎn)過程缺乏科學(xué)、嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)，導(dǎo)致了消耗高、效率低； 有效成分損失、療效不穩(wěn)定、劑量大服用不方便、產(chǎn)品外觀差、內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定； 缺少系統(tǒng)的量化指標(biāo)，大多數(shù)產(chǎn)品缺乏療效基本一致的內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 許多復(fù)方制劑難以搞清作用的物質(zhì)基礎(chǔ)?！巴?、散、膏、丹，神仙難辨” 的狀況尚未根本改變。,存在的技術(shù)原因,中藥技術(shù)問題,解決：中藥現(xiàn)代化,技術(shù)現(xiàn)代化：超臨界流體技術(shù)、膜分離技術(shù)、 冷凍干燥技術(shù)、微波誘

6、導(dǎo)萃取技術(shù)、 一步造粒技術(shù)、緩控釋制劑技術(shù)等 工藝工程化：生產(chǎn)程控化、檢測自動化、 輸送管道化、包裝機電化 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化：中藥材、飲片、中成藥國際認(rèn)可的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括生物檢測模式與 控制標(biāo)準(zhǔn)、 重金屬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 產(chǎn)品規(guī)?；浩髽I(yè)應(yīng)發(fā)展高科技含量大品種； 開辟名牌產(chǎn)品系列產(chǎn)品大市場； 爭取生產(chǎn)達(dá)到經(jīng)濟(jì)規(guī)模大效益。,三、 中藥現(xiàn)代化,關(guān) 鍵,中藥現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論、優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，按國際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，進(jìn)行研究、開發(fā)、管理、生產(chǎn)安全、有效、量小、可控的中藥產(chǎn)品。,中藥現(xiàn)代化的意義,彌補西藥缺陷： 西醫(yī)西藥對威脅人類健康的常見病、疑難病的治療藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需

7、要； 中藥發(fā)展需要： 我國中藥產(chǎn)值約占醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的30以上，但中成藥難以在國外注冊、合法銷售與使用。 目前全世界天然藥物的貿(mào)易額中國僅占l%左右;,發(fā)揚和創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的優(yōu)勢特色， 充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索新的工藝； 建立和完善國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系； 能夠滿足社會對衛(wèi)生保健和健康需求。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化四個要素,中藥西制和中藥西方化不是中藥現(xiàn)代化,中藥現(xiàn)代化重要兩個方面： 它還是中藥，是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用的； 對中藥的基本內(nèi)容給予現(xiàn)代科學(xué)的宏觀闡述，同時給予明確的微觀闡述。,如何實現(xiàn)？,微觀闡述包括物質(zhì)和生物活性。 物 質(zhì)：達(dá)到分子乃至量子水平的表達(dá)； 生物活性：以現(xiàn)代科學(xué)的生理、生化、

8、病理等指標(biāo)和術(shù)語表達(dá)。,第二節(jié) 中藥提取,一、中藥提取物的形式,有效成分： 有效部位： 中藥粗提物： 中藥全粉：,起治療作用的化學(xué)成分，如生物堿、苷、有機酸等,起治療作用的一類或者幾類有效成分的混合物：如總生物堿，總黃酮，總揮發(fā)油等。,目前制劑主要原料,傳統(tǒng)劑型主要原料,二、 中藥材前處理,中藥前處理工藝 中藥材挑選-洗藥-切制-炮炙、烘干-粉碎-篩分-包裝。,飲片：將原藥材進(jìn)行凈選、切制、炮炙等制作而制成一定規(guī)格的炮制品。,生片：將凈選后的中藥進(jìn)行軟化，再切成片、段、塊等的切制品。,中藥炮制,中藥炮制的目的是：使飲片達(dá)到一定的凈度和純度；消除或減少中藥的毒性或副作用；改變和增強飲片固有的療效

9、；適用于中藥制劑和貯藏。 包括：凈選、切制、炮炙,凈制是中藥炮制的第一道工序，即凈選加工，除去藥材來源不同的物質(zhì)和所含的無機雜質(zhì)，區(qū)分藥材不同的用藥部位和對藥材進(jìn)行“分檔”及簡單加工的一類操作,經(jīng)凈制后的藥材稱為“凈藥材”，凡供切制、炮炙或調(diào)配制劑的，均應(yīng)使用凈藥材。,凈制前需對藥材的來源與品種進(jìn)行鑒定,（一）中藥材的凈制,1.分離不同藥用部位 根與莖或果實與莖的分離 果皮與種子的分離 心與肉的分離 2.非藥用部份的去除： 植物莖、根、枝梗、粗皮、皮殼、毛、蘆、心、核瓤；動物頭、尾、皮、骨、足、翅等 3.清除雜質(zhì)：泥土、砂石、木屑、腐敗品、干癟品等,滾筒式洗藥機,切制是將凈制加工后的干燥中藥材

10、，經(jīng)過軟化處理，再用一定的刀具切制成片、絲、段、塊等形狀的一類操作,（二）中藥材的切制,軟化藥材： “七分潤功，三分切功”。趁鮮或用水處理，方法有淋法、洗法、泡法、潤法、熱蒸汽軟化等 2. 切制飲片： 手工切制、機械切制（剁刀式切藥機、旋轉(zhuǎn)式切藥機、轉(zhuǎn)盤式切藥機等） 3.飲片干燥： 含水量控制在7-13 自然干燥：曬干、陰干 人工干燥：一般不超過80；含揮發(fā)性成分的飲片不超過50,轉(zhuǎn)盤式切藥機,適用：根、莖、草、皮、塊狀及果實類藥材 不宜切堅硬、球狀及粘過大的藥材。,往復(fù)式切藥機,適應(yīng)于根、莖、葉、草等長形藥材的截切，不適于塊狀、塊莖等切制。,（三）炮炙 中藥制劑不可缺少的中藥工序之一，可去掉

11、雜質(zhì)、降低毒性、增強藥效 常用方法：炒法、燙法、煅法、蒸法、煮法等,炒制：系直接在鍋內(nèi)加熱藥材，并不斷翻動，炒至一定程度取出； 炙制：系將藥材與液體輔料共同加熱，使輔料滲人藥材內(nèi)，如蜜炙、酒炙、醋炙、鹽炙、姜炙等；,炒藥機有臥式滾筒炒藥機和立式平底攪拌炒藥機，可用于飲片的炒黃、炒炭、砂炒、麩炒、鹽炒、醋炒、蜜炙等 。,4. 藥材的粉碎 目的：將藥材粉碎成適當(dāng)粒度增加藥材的表面積，加速藥材有效成分的浸出。 注意事項： 粉碎后應(yīng)保持藥物的組成和藥理作用不變； 根據(jù)應(yīng)用目的和藥物劑型控制適當(dāng)?shù)姆鬯槎?注意及時過篩，以免部分藥物過度粉碎，提高工效； 注意減少細(xì)粉飛揚，并防止異物摻入； 植物性藥材必須全

12、部粉碎應(yīng)用，較難粉碎部位（葉脈、纖維等）不應(yīng)隨意丟掉，以免損失藥物的有效成分。,提取是中藥制劑工藝中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一定要保持原方的療效，最大限度的提取出藥物的有效部位或活性成分，使成品在臨床應(yīng)用上安全、有效。 為制成適宜的藥物制劑或減少服用劑量等，大多數(shù)中藥材需要進(jìn)行浸提，而藥材浸提過程中所浸出的藥材成分（或性質(zhì)）與中藥制劑的療效有密切的關(guān)系,三、 中藥的提取方法,中藥材成分：有效成分、輔助成分、無效成分、組織物,（一）中藥浸提,浸提：利用適當(dāng)?shù)娜軇┖头绞桨阉幉闹械挠行С煞址蛛x出來，也稱浸取或浸出，所得液體稱為浸出液。 浸出（萃?。┻^程：指溶劑進(jìn)入細(xì)胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過程。

13、系以擴散原理為基礎(chǔ)。 浸出的關(guān)鍵在于保持最大濃度梯度。,浸出原則：選用合理的浸出溶劑和方法，將有效成分及輔助成分盡可能地浸提出來，而使無效成分和組織物盡量少混入或不混入浸提物中。,水浸出制劑,含醇浸出制劑,含糖浸出制劑,D,精制浸出制劑,1. 常用浸出制劑的分類,a.具有藥材各浸出成分的綜合作用，有利于發(fā)揮某些成分的多效性，適應(yīng)了中醫(yī)辨證論治的需要。 b.作用緩和持久，毒性較低。 c.提高有效成分的濃度，減少劑量，便于服用。 d. 多種成分共存，有效成分會發(fā)生水解、氧化、沉淀、霉變等理化性質(zhì)的變化，有時會嚴(yán)重影響制劑的質(zhì)量和藥效。,2 浸出制劑的特點,煎煮法,浸漬法,滲漉法,D,水蒸氣蒸餾法,

14、（二）浸出方法及設(shè)備,超臨界流體提取法,超聲波提取法,微波提取法,仿生提取法,以水為提取溶酶，將藥材加熱煮沸一定的時間而獲得煮出液，并重復(fù)若干次 適用于有效成分能溶于水，且對濕、熱穩(wěn)定的藥材；但浸提成分復(fù)雜，給精制帶來困難,1.煎煮法：,常壓煎煮法：一般性藥材 加壓煎煮法：藥物成分在高溫下不易被破壞，或在常壓下不易煎透的藥材 減壓煎煮法：某些熱敏性物料,適用：直接用于湯劑，還可用作其他劑型中間體待進(jìn)一步處理,煎煮法 用水煎煮-去渣取汁,煎煮法注意事項,浸泡：冷水室溫2030min（花、葉莖），60min（根、根莖、果實、種子） 煎煮次數(shù)：23次 火候：武火（未沸前）文火（沸后） 煎煮時間：一般

15、頭煎2025min，二煎1520min 解表藥頭煎1015min，二煎10min 滋補藥頭煎3040min，二煎2530min,煎煮盡量使有效成分、輔助成分 、無效成分,常用設(shè)備：敞口式夾層鍋；多能提取罐,多能提取器,用定量的溶劑，在一定的溫度下，將藥材浸泡一定的時間提取藥材成分的一種簡便而常用的方法。 適用于粘性藥物、無纖維組織結(jié)構(gòu)的藥材；新鮮及易于膨脹的藥材；價格低廉的芳香性藥材；熱敏性中藥材等。 不適于貴重藥材、毒性藥材及制備高濃度的制劑。,2.浸漬法,按浸漬溫度不同：分為冷浸漬法（室溫）和熱浸漬法（40-60） 按每批藥材被浸漬次數(shù)：分為單次浸漬和重浸漬,設(shè)備：不銹鋼罐，搪瓷罐及陶瓷罐

16、,將潤濕的藥材粗粉裝入滲漉筒內(nèi)，由筒上部連續(xù)加入溶劑，滲漉液不斷地從滲漉器底部流出，從而浸提出藥材中有效成分的一種方法,3. 滲漉法,屬于動態(tài)浸提，溶劑利用率高，有效成分浸出完全 適用于貴重藥材、毒性藥材、高濃度制劑、有效成分含量較低藥材的提取,根據(jù)操作方法不同分為：單滲漉法、重滲漉法、加壓滲漉法、逆流滲漉法等,滲漉具體操作方法,1.潤濕 藥材6070溶媒 粗粉 濕粉 浸潤、攪拌、密閉、膨脹 2.裝筒 墊脫脂棉分次裝入藥材濕粉壓平蓋濾紙加重物 3.浸提 開活塞加入溶媒排除空氣流出液和添加的溶媒倒入筒內(nèi)加蓋放置浸提2448h 4.滲漉 打開活塞，控制滲漉液流出速度,第四章 浸出制劑,滲漉法的特點

17、 動態(tài)浸出 濃度梯度大，浸出效果好 溶劑用量少 慢速浸出：1-3ml/min 快速浸出：3-5ml/min,藥材,溶劑,浸出液,高濃度浸出液,低濃度浸出液,圖 動態(tài)浸出過程,4.水蒸氣蒸餾法： 邊煎煮邊蒸餾，揮發(fā)性成分隨水蒸氣帶出，冷凝收集。 適用于具有揮發(fā)性、能隨水蒸汽蒸餾而不被破壞，與水不反應(yīng)又難溶于水的化學(xué)成分的提取，分離，如揮發(fā)油等。,索氏提取器,5.超臨界流體提取法 （1）基本原理 穩(wěn)定的純物質(zhì)都有固定的臨界點，當(dāng)物質(zhì)的溫度和壓力超過臨界點時，可轉(zhuǎn)變?yōu)槌R界流體 超臨界流體兼有氣體和液體的特點，具有良好的溶解特性和傳質(zhì)特性 密度大，接近液體 擴散系數(shù)大、黏度小，接近氣體,超臨界流體即

18、指沸點曲線或蒸發(fā)曲線的頂點C為臨界點以上流體。,超臨界流體的三相圖,超臨界流體萃取技術(shù)：一種以超臨界流體代替常規(guī)有機溶劑，對中草藥有效成分進(jìn)行萃取和分離的新技術(shù) 超臨界流體萃取技術(shù)基本原理： 超臨界流體具有和液體相近的密度，黏度卻明顯低于液體，擴散系數(shù)為液體的10-100倍，因此對物料有較好的滲透性和較強的溶解能力，可以從多種液態(tài)或固態(tài)混合物中萃取出待分離組分 提取完成后，改變體系溫度和壓力，可使超臨界流體變成普通氣體逸散出去 超臨界流體對溶質(zhì)的溶解能力隨壓力和溫度的改變可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動,化學(xué)惰性 無毒性 不易爆 臨界點容易達(dá)到：臨界壓力較低（7.374MPa）、臨界溫度接近室溫 價廉易

19、得,適用于脂溶性、高沸點、熱敏性的物質(zhì)的提取和分離； 極性大的物質(zhì)需加入夾帶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、水等,常用超臨界流體：CO2,夾帶劑的作用 大大增加被分離組分在超臨界流體中的溶解度； 在加入與溶質(zhì)起特定作用的適宜夾帶劑時，可大大提高該溶質(zhì)的選擇性。,超臨界CO2流體萃取工藝,課外閱讀,生物堿的提取 醌類及其衍生物的提取 香豆素和木脂素的提取 黃酮類化合物的提取 皂苷及多糖的提取 揮發(fā)油的提取,超臨界流體萃取技術(shù)在中草藥提取中的應(yīng)用,1. 生物堿的提取,生物堿為中草藥中重要的有效成分，但往往在植物體內(nèi)以鹽的形式存在，僅有少數(shù)堿性極弱的生物堿以游離態(tài)存在。 傳統(tǒng)提取方法除極少數(shù)

20、具揮發(fā)性的生物堿可用水蒸氣蒸餾法提取外，一般用溶劑法、酸水提取法等。,根據(jù)超臨界CO2的原理，用超臨界CO2流體很難萃取出以鹽或苷形式存在的生物堿。有兩個辦法： 對于游離生物堿，使其極性降低 使用夾帶劑，增強萃取能力。 盡管這樣提取生物堿不十分有效且應(yīng)用不廣泛，但有一點可以肯定，就是超臨界CO2流體萃取可大大減少酸或堿的用量，其提取效率也較高。,超臨界流體萃取,表1 部分生物堿的超臨界CO2萃取條件,舉 例,.醌類及其衍生物的提取,醌類及其衍生物包括苯醌、萘醌、菲醌等，極性較大。在應(yīng)用超臨界CO2流體萃取時，一般壓力較大，且需加入適當(dāng)?shù)膴A帶劑。,表2 醌類及衍生物超臨界CO2萃取結(jié)果,舉 例,

21、香豆素和木脂素的提取,香豆素在植物體內(nèi)常以游離狀態(tài)或與糖以苷形式存在，小分子香豆素具揮發(fā)性，可采用水蒸氣蒸餾法提取，其他香豆素可采用堿溶酸沉法及系統(tǒng)溶劑法等進(jìn)行提取。 木脂素在植物體內(nèi)常與大量樹脂狀物共存，提取時常先以乙醇，丙酮等提出，回收溶劑后再以氯仿，乙醚等提取。,超臨界CO2流體萃取可用來提取游離香豆素和木脂素，極性較強者可通過加入夾帶劑增加溶解度。 香豆素苷和木脂素苷則因其極性大而無法有效提取。,超臨界流體萃取,黃酮類化合物的提取,用超臨界CO2萃取銀杏葉，得深黃色膏狀提取物，鑒定出15種成分，主要為酚類和酸類化合物。而極性較大的黃酮類化合物含量較低。 超臨界流體萃取銀杏葉有效成分銀杏

22、黃酮和內(nèi)酯，流程短，萃取分離一步完成，得率高，有效成分的質(zhì)量高于國際現(xiàn)行公認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 超臨界CO2提取銀杏葉中黃酮類化合物，得到黃綠色精提物，得率為4.1，黃酮為35以上，回收率為87。,皂苷及多糖的提取,皂苷及多糖的極性較大，用純超臨界CO2無法萃出，應(yīng)使用夾帶劑，必要時可用梯度超臨界CO2萃取。 如萃取藏藥雪靈芝時，用四種方法比較： 傳統(tǒng)溶劑法； 不帶夾帶劑的超臨界CO2萃取法； 加不同極性夾帶劑； 加不同夾帶劑進(jìn)行梯度萃取。 此外,還有應(yīng)用超臨界CO2萃取技術(shù)提取人參皂苷、黃山藥中薯蕷皂苷元的研究。,揮發(fā)油的提取,揮發(fā)油因其所含成分極性較小，分子量小且沸點較低，在超臨界CO2流體中有

23、良好的溶解性能。 大多數(shù)揮發(fā)油由于性質(zhì)不穩(wěn)定，用常規(guī)的供水蒸餾或水蒸氣蒸餾易造成揮發(fā)油的分解或氧化，且收率普遍較低。 超臨界CO2流體可以克服以上問題，所得產(chǎn)品無論收率還是質(zhì)量均較傳統(tǒng)方法好。,（一）浸出過程,浸出過程是濕潤、滲透、解吸、溶解、擴散、置換等幾個相互聯(lián)系的作用綜合組成的，往往交錯進(jìn)行,四、浸出過程及影響因素,浸提與分離,浸提輔助劑：酸、堿、表面活性劑,常用溶媒：水、乙醇、丙酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醚、氯仿,溶媒,解吸、溶解過程,解吸作用：由于細(xì)胞中各成分間有一定的親和力，故于溶解前必須克服這種親和力，才能使各種成分轉(zhuǎn)入溶媒中。 具解吸的溶媒：如乙醇 助解吸：如適量的酸、堿、甘

24、油或表面活性劑，增加有效成分的溶解作用。 溶解階段：浸提溶媒通過毛細(xì)管和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞組織后與經(jīng)解吸的各種成分接觸，使成分轉(zhuǎn)入溶媒中。,擴散過程,擴散階段：濃度差、滲透壓差浸提動力 Ficks第一擴散公式： dM=-DF(dc/dx)dt dM擴散物質(zhì)量；dt擴散時間；dc/dx濃度梯度；D擴散系數(shù) ；F擴散面積 擴散系數(shù)：DRT/N.6 R為氣體常數(shù)；T為絕對溫度；N為阿伏加德羅常數(shù)；為擴散分子半徑；為粘度,置換過程,用新鮮溶劑或稀的浸提液不斷更換藥材粉粒周圍的濃浸出液，保持最大濃度梯度，以提高浸出推動力。,浸 出,藥材的粉碎度,（二）影響浸出的因素,浸出溶劑及pH,藥材與溶劑 相對運動速

25、度,浸出壓力,濃度梯度,浸出溫度,浸出時間,浸提設(shè)備及 新技術(shù)應(yīng)用,浸出溶劑： 水、乙醇 藥材粉碎度 提高粉碎度可以增加藥材比表面積，有利于浸出。但藥材粉碎度應(yīng)適當(dāng)，并非越細(xì)的粉末浸出效率越高。 浸出溫度 溫度影響擴散速率和溶液粘度而影響浸出效果，一般溫度近于溶劑沸點為好，可形成較高的浸出速率。 濃度梯度 在藥材種類、粉碎度、浸出條件確定后，濃度差是影響浸出效果的關(guān)鍵，濃度梯度越大越好 。,影響浸出效果的因素,浸出時間 延長浸出時間，可使浸出量增加，但大分子物質(zhì)亦增多（多為無效成分），應(yīng)掌握適當(dāng)?shù)慕鰰r間，并非時間越長效果越好。 浸出壓力 提高壓力有利于浸出。 藥物與溶劑相對運動速度 新技術(shù),

26、分離 濾過與沉降 反滲透法 純化 溶劑沉淀法 大孔樹脂法 鹽析及結(jié)晶法 酸堿法 透析法 澄清劑法,第三節(jié) 分離與純化,一、浸出液的濃縮 通過蒸發(fā)，蒸餾和反滲透等方法，把不揮發(fā)或難揮發(fā)的物質(zhì)與具有揮發(fā)性的溶劑（如乙醇或水）分離到某種程度，得到具有一定密度的濃縮液 中藥提取液經(jīng)濃縮制成一定規(guī)格的半成品，或進(jìn)一步制成成品，或濃縮成飽和溶液使之析出結(jié)晶,第四節(jié) 濃縮與干燥,1. 蒸發(fā)方式,敞口傾倒式夾層蒸鍋,真空濃縮罐,旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器,常壓蒸發(fā),減壓蒸發(fā),薄膜蒸發(fā),升膜式薄膜蒸發(fā)器,2.分子蒸餾：利用不同分子運動平均自由程的差別來實現(xiàn)分離的一種特殊的蒸餾技術(shù) 分子運動自由程：一個分子相鄰兩次碰撞之間所

27、走的路程,在高真空下（ 0.0133-1.33Pa）下，液體混合物沿加熱板流動并被加熱，物料分子會逸出液面而進(jìn)入氣相。 由于輕、重分子的自由程不同，不同物質(zhì)的分子從液面逸出后移動距離不同 因此，若恰當(dāng)?shù)卦O(shè)置一塊冷凝板，使冷凝板與加熱板的間距小于或等于待分離物料的蒸汽分子的平均自由程，則待分離物料分子達(dá)到冷凝板時被冷凝排出，而重分子雜質(zhì)達(dá)不到冷凝板同混合液排出，從而達(dá)到物質(zhì)分離的目的,分子蒸餾技術(shù)的優(yōu)點： 操作溫度低（遠(yuǎn)低于沸點）、真空度高、受熱面積短（以秒計）、分離效率高等，特別適宜于高沸點、熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離 沒有沸騰、鼓泡現(xiàn)象 不可逆性 可進(jìn)行多級分子蒸餾,1、接觸干燥（滾筒式干燥器

28、）,2、氣流干燥（烘箱、烘房）,3、隧道式烘箱,4、真空干燥,5、沸騰干燥,7、冷凍干燥,8、遠(yuǎn)紅外干燥,6、噴霧干燥,9、微波干燥,二、浸膏（濃縮液）的干燥,影響干燥的因素,第五節(jié) 常見的浸出制劑,湯劑,指將中藥材用水煎煮，去渣取汁制成的液體劑型。,酒劑：藥材用蒸餾酒提取制成的澄清液體制劑。 制備方法：浸漬、滲漉法。,酊劑：藥材用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解制成的澄清液體制劑。 制備：稀釋法、溶解法、浸漬法 和滲漉法。,流浸膏劑：藥材用適宜的溶劑提取，蒸去部分溶劑，調(diào)整至規(guī)定濃度制成的液體制劑。 浸膏劑：藥材用適宜溶劑提取，蒸去全部溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)所制成的膏狀或粉狀的固體制劑。,益母草流

29、浸膏,煎膏劑,益母草膏,顆粒劑 中藥微丸,中藥制劑工作的基本過程,有效方藥,藥效物質(zhì),適宜劑型,中藥藥效物質(zhì)提取、分離、純化的新技術(shù)、新工藝,中藥制劑成型的新技術(shù)、新工藝,第六節(jié) 中藥成方制劑,中藥丸劑 中藥片劑 中藥注射劑 其他中藥劑型,中藥眼用制劑 中藥軟膏劑 中藥膠囊劑 中藥栓劑 中藥膜劑與中藥涂膜劑 中藥橡膠硬膏劑 中藥巴布劑 中藥氣霧劑與噴霧劑,A 中藥丸劑的生產(chǎn) 一、概述 （一）定義 中藥丸劑，俗稱丸藥，是指藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其它輔料制成的球形或類球形的制劑，一般供口服應(yīng)用,1.依據(jù)所用輔料的不同，有： 蜜丸：以蜂蜜為黏合劑制成 0.5g 大蜜丸；0.5g 小蜜丸

30、 水丸：將藥物細(xì)粉以冷開水或按處方規(guī)定的黃酒、蠟、藥材煎液、糖漿等作黏合劑而制成的丸劑，一般用泛制法制備，故又稱水泛丸 水蜜丸：以蜂蜜和水為黏合劑制成 糊丸：以面糊或米糊為黏合劑制成 濃縮丸：藥材或部分藥材提取物的清膏或浸膏，與適宜的輔料或藥物細(xì)粉，以水、蜂蜜或水和蜂蜜為黏合劑或潤濕劑制成（相應(yīng)地又分別被稱為濃縮水丸、濃縮蜜丸和濃縮水蜜丸）,（二）類型,蠟丸：以蜂蠟為黏合劑 滴丸：適宜基質(zhì)（PEG、硬脂酸等），熔融、滴制、冷卻 2.根據(jù)制法，有： 塑制丸（搓丸） 泛制丸 滴制丸,（三）特點： 崩解、釋藥緩慢，作用緩和持久，毒副作用較輕 能較多地容納半固體或液體藥物 可通過包衣來掩蓋藥物的不良嗅

31、味、避免揮發(fā)性藥物損失，提高藥物的穩(wěn)定性 制法簡便，所需設(shè)備較簡單 缺點：服用量大、小兒吞服困難、生物利用度低,1、黏合劑 （1）蜂蜜 丸劑所用蜂蜜一般需經(jīng)過煉制（稱煉蜜），按煉制的程度可將煉蜜分為： 嫩蜜：是將蜂蜜加熱至105-115所得制品，含水量18%-20%，相對密度約1.34，用于黏性較強的藥物 中蜜：是將蜂蜜加熱至116-118所得制品，含水量10%-13%，相對密度約1.37，用于黏性適中的藥物 老蜜：是將蜂蜜加熱至119-122所得制品，含水量10%以下，相對密度約1.4，用于黏性較差的藥物,（四）丸劑的輔料,（2）米糊或面糊（糊丸） 米、糯米、小麥、神曲等的細(xì)粉加水加熱制成糊

32、，或蒸熟成糊，制成丸劑成為糊丸 （3）蜂蠟（蠟丸） 通常將有毒或刺激性強的藥物制成蠟丸，以保證用藥安全和減少刺激性 生物利用度低 （4）清膏或浸膏（濃縮丸） 含纖維較多或體積較大的藥材，可采用煎煮、水蒸氣蒸餾、滲漉等方法，取煎液、漉液濃縮成清膏或浸膏作黏合劑 （5）飴糖或液狀葡萄糖：主要成分是麥芽糖,2、潤濕劑 （1）水：蒸餾水或冷沸水 （2）酒：黃酒（含醇量為1215） （3）醋：米醋（含醋酸約35） （4）稀藥汁 （5）糖液：不同濃度蔗糖水溶液 3、吸收劑：氫氧化鋁、碳酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、淀粉、糊精等 4、崩解劑：CMC-Na、HPMC、微晶纖維素淀粉等,二、塑制丸的制備,塑制丸是指將藥

33、物細(xì)粉與適宜的輔料（主要是潤濕劑或黏合劑）混合制成軟硬適宜的可塑性丸塊，再依次制丸條、分粒、搓圓制成的丸劑 塑制法主要用于蜜丸、糊丸等的制備 工藝流程為： 物料（藥材粉末+輔料）的準(zhǔn)備制丸塊制丸條分粒及搓圓干燥整丸質(zhì)量檢查包裝 制丸塊、制丸條、制丸粒是塑制法制備的主要步驟,（一）制丸塊（合坨）： 塑制的關(guān)鍵工序，丸塊的軟硬程度及黏稠度應(yīng)不影響丸粒的成型和在貯存中不變形，不黏附容器、不黏手為宜 將藥粉置捏合機中，加入煉蜜，開啟捏合機，攪拌捏合直至成為均一、易從機器剝落的丸塊為度 煉蜜一般應(yīng)趁熱加入，夏季60度，秋冬季7080度，但如含有樹脂類、膠類及揮發(fā)性藥材時，應(yīng)60度加入 丸塊取出后應(yīng)立即制

34、條搓丸，若暫時不搓條，應(yīng)以濕布蓋好，以防止干燥,（二）制丸條： 將丸塊制成粗細(xì)適宜的條形以便于分粒 搓條板 丸條機：螺旋式、擠壓式 （三）制丸粒 搓丸板 軋丸機：雙滾筒式、三滾筒式 （四）聯(lián)合制丸機 集制丸條、分粒和搓圓為一體，自動化程度大為提高，如滾筒式制丸機、光電自控制丸機、自動制丸機、全自動速控制丸機組等,（五）干燥 一般丸劑可80以下干燥，如含有芳香揮發(fā)性成分，應(yīng)在60以下干燥。蜜丸劑所用的蜜已加熱煉制，水分已控制在一定范圍之內(nèi)，一般成丸后可不干燥，在室內(nèi)放置適宜時間保持丸藥的滋潤狀態(tài)即可包裝 若使用嫩或中蜜偏嫩制成的丸，含水量較高仍需進(jìn)行干燥，一般大蜜丸、小蜜丸的水分含量不得超過15

35、.0 水密丸因蜜中加水稀釋，所成丸粒含水量較高，必須干燥，使含水量不超過12，否則易發(fā)霉變質(zhì)，干燥溫度為60-80 干燥后加少許蜜水或丸藥油，在泛丸鍋內(nèi)滾動一段時間，使丸粒光滑滋潤,（六）包裝,蠟紙盒 塑料盒掛蠟封固 蠟殼封固：蠟殼包裝系指先用蠟制成一個圓形空殼，將一粒大蜜丸放在里面，密封而成 凡含有芳香揮發(fā)性藥物或名貴的、療效好的、受氣候影響變化不大的蜜丸，皆可采用蠟殼包裝 蠟殼原料：蜂蠟30-40及石蠟60-70配合應(yīng)用,制備空蠟殼：木球插鐵簽上，反復(fù)浸蠟，冷水凝固，剖開，干燥 裝丸：裝丸，封口，浸蠟封邊，封孔，朱砂印名，包裝,三、泛制丸的制備,泛制丸又稱水泛丸，是指將藥粉用冷開水或黃酒、

36、醋、藥汁、糖液等黏合劑交替潤濕及撒布在適宜的容器或機械中，不斷翻滾，逐層增大而制成的丸藥 泛制法主要用于水丸、水蜜丸、部分濃縮丸、糊丸等的制備 工藝流程為： 原料（藥材粉末+輔料）的準(zhǔn)備起模成型蓋面干燥選丸質(zhì)量檢查包裝,（一）原料的準(zhǔn)備 粉碎，過五號或六號篩，混合均勻 難粉碎藥材可按規(guī)定制成藥汁制備泛丸 （二）起模： 泛丸起模是利用水的濕潤作用誘導(dǎo)出藥粉的黏性，使藥粉相互黏著成細(xì)小的顆粒，并在此基礎(chǔ)上層層增大而成為丸模的過程 起模是泛丸成型的基礎(chǔ)，制備水丸的關(guān)鍵 模子形狀直接影響著成品的圓整度；模子的大小和數(shù)目也影響著加大過程中篩選的次數(shù)和丸粒的規(guī)格以及藥物含量的均勻性,起模設(shè)備：泛丸鍋（機械

37、，即包衣鍋）、泛丸匾（手工）等,起模方法： 噴水加粉起模法： 噴水、撒粉，反復(fù)多次，同時配合揉、撞、翻等泛丸操作，使顆粒逐漸增大至直徑0.5-1mm較均勻的圓球形小顆粒，篩去過大或過小部分，即成丸模 濕法制粒起模法： 藥粉加水制軟材，過篩制粒，泛丸鍋中成形 藥物細(xì)粉加水起模法： 撒粉、噴水，反復(fù)多次，篩分即得丸模,（三）成型 泛丸成型就是將已篩選均勻的球形模子，逐漸加大至接近成丸的過程 方法與起模相同：反復(fù)加水潤濕、撒粉、滾圓、篩選 如有必要，可根據(jù)藥材性質(zhì)不同，采用分層泛入的方法，如將揮發(fā)性、氣味特殊或刺激性大得藥物泛入中層，可避免揮發(fā)或掩蓋不良?xì)馕?（四）蓋面 又稱打光，將已經(jīng)加大，篩選均

38、勻的丸粒用余粉或特制的蓋面用粉等加大至成品大小，使丸粒表面致密、光潔、色澤一致,（五）干燥 成型的泛丸約含15-30的水分，必須立即干燥，使含水量控制在9以內(nèi) 干燥溫度：80以下，若含有揮發(fā)性成分或遇熱易分解變質(zhì)的成分時，干燥溫度不應(yīng)超過60 設(shè)備：烘箱、流化床等 （六）選丸 制備中常出現(xiàn)丸粒大小不勻和不規(guī)則的丸粒，須在丸粒干燥后進(jìn)一步篩選，以求丸粒圓整、大小均勻、劑量準(zhǔn)確 設(shè)備：滾筒篩、篩丸機、檢丸器及立式檢丸器等,四、滴制丸的制備 （一）概述 滴丸劑是指固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成

39、的制劑 特點: 濃縮劑型，生物利用度高 改變劑型應(yīng)用，利于攜帶 穩(wěn)定性增加 便于生產(chǎn) 方便靈活應(yīng)用,（二）滴丸劑的制備 1.基質(zhì)：滴丸劑中除主藥和附加劑以外的輔料稱為基質(zhì) 水溶性基質(zhì)有： 聚乙二醇類（PEG）、聚氧乙烯單硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆（poloxamer）等 非水溶性基質(zhì)有： 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇（硬脂醇）、十六醇（鯨蠟醇）等,2.冷凝液 要求： 安全無害、與主藥和基質(zhì)不相混溶、無化學(xué)反應(yīng) 適宜的相對密度和黏度 適宜的表面張力 分為水溶性和非水溶性兩類 水溶性冷凝液：水及不同濃度的乙醇，適用于非水溶性基質(zhì)的滴丸 非水溶性冷凝液：液狀石蠟、二甲基硅油、植物油、汽油或它們的混合物等，適用于水溶性基質(zhì)的滴丸,（三）制備方法 采用滴丸機以滴制法制備，其一般工藝流程為： 藥物+基質(zhì)均勻分散滴制冷卻洗丸干燥選丸質(zhì)量檢查包裝,四、丸劑的質(zhì)量評價： （1）外觀：圓整均勻、色澤一致、蜜丸應(yīng)細(xì)膩滋潤、軟硬適中 （2）水分限度： （3）重量