人類腫瘤發(fā)生遺傳機(jī)理與基因治療

1、人類腫瘤發(fā)生遺傳機(jī)理與基因治療摘要 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心2003年4月公布的一份研究報(bào)告說(shuō)，根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢(shì)，到2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50%，全球每年新增癌癥患者將達(dá)1500萬(wàn)人。事實(shí)上，癌癥已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家繼心血管疾病之后的第二個(gè)死因。眾所周知，癌與腫瘤的發(fā)生于遺傳有著密切的關(guān)系，而腫瘤的發(fā)生除與環(huán)境因素如輻射，化學(xué)誘變劑，病毒感染等作用相關(guān)之外，遺傳因素也起一定的作用。尤其是一些常見(jiàn)的惡性腫瘤的發(fā)生有相當(dāng)?shù)倪z傳易感性。首先經(jīng)過(guò)始動(dòng)，遺傳物質(zhì)的改變使正常細(xì)胞變成惡性細(xì)胞，然后形成增殖優(yōu)勢(shì)成為惡性腫瘤。因此腫瘤的發(fā)生實(shí)質(zhì)上由于許多基因改變引起的。目前，研究表明，與

2、腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類：一類為癌基因，能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖；另一類為抑癌基因或腫瘤抑制基因，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化而抑制腫瘤發(fā)生?？梢钥闯龆叩淖饔檬窍喾吹?。但其中的任何一方出現(xiàn)異常，結(jié)果都會(huì)異常腫瘤發(fā)生。腫瘤抑制基因是人類正常細(xì)胞中所具有的一類基因，對(duì)細(xì)胞增殖，分化等過(guò)程起調(diào)節(jié)作用。當(dāng)兩個(gè)等位基因處于純失活狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞正常抑制被解除而惡性轉(zhuǎn)化。說(shuō)到先天易感因素，在第56屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道血液腫瘤的德遺傳和先天易感因素記得重視一文中寫到“確地認(rèn)識(shí)和解讀這些先天易感因素，對(duì)于改進(jìn)患者的治療、突變攜帶者的預(yù)防或及早發(fā)現(xiàn)腫瘤都有重要意義”。腫瘤發(fā)生的原因復(fù)雜，受遺傳，環(huán)境，生活習(xí)慣等多種

3、因素綜合的影響。早在1969年，就有學(xué)者報(bào)道慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的家族性發(fā)病現(xiàn)象，并推斷至少有部分遺傳因素存在。隨著研究和技術(shù)的進(jìn)展，越來(lái)越多的血液腫瘤相關(guān)遺傳因素被揭示。長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)疾病因素的認(rèn)識(shí)主要局限于單基因缺陷性疾病(即孟德?tīng)栠z傳病)，如地中海貧血，血友病等。而腫瘤是多個(gè)基因異常協(xié)同導(dǎo)致的增殖失調(diào)性疾病，即使有很強(qiáng)的遺傳或先天因素，也需要體細(xì)胞突變的積累才最終發(fā)病。而體細(xì)胞的突變的出現(xiàn)常常既有顯性遺傳（單個(gè)基因突變可導(dǎo)致發(fā)?。┑奶攸c(diǎn)，又有外顯率（相同突變攜帶者發(fā)病的百分率）不完全，即攜帶者不一定發(fā)病的特點(diǎn)，同一個(gè)家系中不同患者的臨床表現(xiàn)可以差別很大。基因治療（gene therapy）

4、是隨著DNA重組技術(shù)，基因克隆技術(shù)等的成熟而發(fā)展起來(lái)的最具有革命性的醫(yī)療技術(shù)之一，它是以改變?nèi)祟惖倪z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)治療手段。經(jīng)過(guò)近三十年的發(fā)展，基因治療已經(jīng)由最初的用于單基因遺傳病的治療擴(kuò)大到惡性腫瘤，感染性疾病，心血管疾病，自身免疫性疾病，代謝性疾病等多種重大疾病的治療。其中針對(duì)惡性腫瘤的基因治療臨床試驗(yàn)方案占了總數(shù)的2 /3?；虻捏w內(nèi)遞送問(wèn)題是腫瘤基因治療研發(fā)的熱點(diǎn)和重要的科學(xué)問(wèn)題，而如何將基因安全、高效地導(dǎo)入到腫瘤治療部位是基因治療的重要挑戰(zhàn)。目前主要的基因?qū)胂到y(tǒng)有病毒載體和非病毒載體系統(tǒng)，病毒載體系統(tǒng)包括逆轉(zhuǎn)錄病毒( retrovirus)、腺病毒(adenovirus)、

5、腺病毒相關(guān)病毒( adeno-associated virus，AAV)、單純皰疹病毒( herpes simplex virus，HSV)、痘病毒( poxvirus ) 、慢病毒( letivirus )等23-24，非病毒載體包括質(zhì)粒DNA、陽(yáng)離子脂質(zhì)體、PEI、納米膠束等25-26。目前大多數(shù)的腫瘤基因治療缺乏靶向性，只能將表達(dá)載體導(dǎo)入到體表的腫瘤部位，使得治療只能局限于一些頭頸部腫瘤。即使有部分全身給藥的基因治療方案進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但由于缺乏腫瘤的靶向性或存在安全性等問(wèn)題，使得基因難以安全、高效地靶向?qū)氲侥[瘤部位，最終導(dǎo)致療效不理想，甚至?xí)a(chǎn)生很大的毒性作。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的不斷發(fā)

6、展，一些新的技術(shù)應(yīng)用到了基因治療研究中。基因治療理想的情況是能在原位修復(fù)病變的基因，目前較成熟的技術(shù)是同源重組，但其復(fù)雜的操作體系以及極低的修復(fù)效率限制了在基因治療中的應(yīng)用。寡核苷酸介導(dǎo)的原位修復(fù)同樣效率較低，但操作相對(duì)簡(jiǎn)單，如果未來(lái)能夠提高修復(fù)效率那它的應(yīng)用前景會(huì)很好。定點(diǎn)整合起源于生物系統(tǒng)的共生或寄生關(guān)系，這種長(zhǎng)期進(jìn)化所建立的關(guān)系直接決定了定點(diǎn)整合對(duì)宿主基因組的破壞性較小。因此，使用天然或改建的定點(diǎn)整合系統(tǒng)進(jìn)行基因治療是未來(lái)重要的研究方向。據(jù)報(bào)導(dǎo), 人口老齡化、吸煙人數(shù)增多、體育運(yùn)動(dòng)減少、飲食中缺乏蔬菜水果等不良習(xí)慣可能進(jìn)一步導(dǎo)致全球癌癥人數(shù)猛增, 因此, 人們除了依賴先進(jìn)的科技來(lái)減少、控

7、制、治療疾病外, 更應(yīng)該依靠人類自身來(lái)戰(zhàn)勝病魔?？茖W(xué)膳食、合理運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)情緒等都可以在一定程度上增強(qiáng)人體的免疫機(jī)能。根據(jù)“免疫監(jiān)測(cè)假說(shuō)” , 細(xì)胞免疫系統(tǒng)有消滅癌細(xì)胞的功能。持這種觀點(diǎn)的人認(rèn)為, 癌細(xì)胞表面有不同于正常細(xì)胞的抗原, 正常細(xì)胞免疫機(jī)制能識(shí)別這種抗原, 所以, 可以殺滅癌細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明, 被激活的T 淋巴細(xì)胞于癌細(xì)胞數(shù)量1 :1 時(shí), 就有殺滅癌細(xì)胞的效應(yīng), 如果為10 :1 , 24 小時(shí)內(nèi)即可全部殺滅現(xiàn)存的癌細(xì)胞。Solmon用大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。表明長(zhǎng)期精神緊張會(huì)降低集體免疫功能, 易于發(fā)生惡性腫瘤。Solmon認(rèn)為人類中也有類似的現(xiàn)象存在, 但人的緊張因素與大鼠相比要復(fù)雜。綜上, 分析了腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)理, 重在明其機(jī)理而防患于未然, “對(duì)腫瘤不能重治輕防”。因此, 盡管癌癥直接威脅人類的生命健康, 人們也不必必再“談癌色變” , 而是應(yīng)具備健康的心理。相信隨著遺傳學(xué)研究的不斷深入和拓寬, 尤其是在后基因組時(shí)代, 功能基因組學(xué)、疾病基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)不斷進(jìn)展、完善, 人們有能力戰(zhàn)勝諸如癌癥等嚴(yán)重威脅人類身心健康的疾病, 同時(shí), 更應(yīng)相信自我,，戰(zhàn)勝自我！參考文獻(xiàn) 鄧洪新，魏于全.（2015）腫瘤基因治療的研究現(xiàn)狀與展望.中國(guó)腫瘤生物治療雜志苑澤寧.（2004）腫瘤發(fā)