《重癥肌無力診療》PPT課件.ppt

1、重癥肌無力,(Myasthenia gravis, MG),重癥肌無力是重點累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病。,定義,臨床特點,臨床上，活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力。 電生理上，低頻重復電刺激(RNS)波幅遞減、微小終板電位電位降低，單纖維肌電圖。(SFEMG) 上顫抖(Jitter)增寬。 藥理學上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。 免疫學上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。 免疫病理學上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。,流行病學,患病率： 50125/百萬 發(fā)病率：28/10萬 發(fā)

2、病年齡及性別： 一個高峰是1140歲的女性 另一高峰為5170歲的男性,發(fā)病機制(一),一、自身免疫病的必備條件 1特異性免疫應答：有自身免疫攻擊的特異靶， 并有其特異的體液和細胞免疫應答。 2特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞 清其分子結構等。 3被動轉移：能用相應的抗體或免疫活性細胞 作疾病的被動轉移。 4主動免疫：用特異性抗原主動免疫實驗動物 可致實驗性動物模型。 5免疫防、治：免疫措施能防、治此類疾病。,發(fā)病機制(二),二、MG是一種自身免疫性疾病 1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后 膜上的AChR，并有其相應的AChRAb和被AChR致敏 的細胞及AChRAb的細胞。 2

3、、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR； 其分子結構、氨基酸序列等均已搞清；并已開始用基 因工程的方法進行人工合成。 3、用AChRAb或特異性免疫活性細胞可作被動 轉移，包括由MG患者向實驗動物或實驗動物相互間。 4、 用AChR主動免疫動物可致EAMG。 5、 采用相應免疫措施可以防、治疾病。,發(fā)病機制(三),三、AChRAb在MG發(fā)病機制中起主要作用 8090%MG患者有AChRAb增高。 MG母親血中AChRAb可通過胎盤傳給胎兒致胎兒發(fā)病。 用MG患者血清，或AChR可致EAMG。 MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫復合物的沉積。,發(fā)病機制(四),四、免疫發(fā)病機制存

4、在細胞免疫依賴性 MG患者骨骼肌的組織學檢查有“淋巴溢”。 總T、Th細胞、記憶性T細胞明顯增高，NK細胞明顯降低。 sIL-2R高于正常。 MG患者胸腺中不僅有細胞，也有細胞，生發(fā)中心的外層為細胞。 AChR反應性細胞可致EAMG的被動轉移。,發(fā)病機制(五),五、免疫發(fā)病機制有補體參與 MG活動期血清中補體含量減少，且其程度與臨床肌無力的嚴重度一致。 突觸后膜區(qū)可見乙酰膽堿受體抗體和補體形成的免疫復合物沉積。 MG患者血清注入補體不足的嚙齒動物，則被動轉移不能成功。,發(fā)病機制(六),六、重癥肌無力是一種泛化的自身免疫病 尚有針對其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。 可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合

5、征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 個別重癥肌無力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體。,發(fā)病機制(七),七、免疫學異常的病因 尚不清楚。 遺傳可能作為其內(nèi)因。 外因多數(shù)認為與胸腺的慢性病毒感染有關。,發(fā)病機制(八),八、自身免疫啟動的機制 了解甚少，但一般接受分子模擬學說。 胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細胞變成具有新抗原決定簇的肌樣細胞，肌樣細胞表面新抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細胞上AChR的抗原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細胞新抗原所產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的AChR，于是啟動自身免疫。,診斷要點 1、活動后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無力。 2、疲勞試驗及藥理學實

6、驗陽性。 3、電生理檢查：低頻重復電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter) 明顯增寬。 4、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。 5、神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。 6、胸腺的影像學檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。,輔助檢查(一),1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85-95%，約10-15%全身型MG患者測不出。 2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。 3、神經(jīng)重復電刺激(RNS)：正常人低頻重復電刺激 (小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應超過5-15%，高頻重復電刺激(大于10Hz)時其衰減不應超過30

7、%。檢測的陽性率因MG型別不同而異：型為17.2%，A型85.1%，B型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-5小時后作此項檢查。 4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20s，若超過55s為顫抖增寬。檢測的陽性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無需停藥。,輔助檢查(二),5、騰喜龍實驗：適應于各類肌無力危象的鑒別診斷。 (1)實驗方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無不良反應，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。 (2)結果判斷：若為肌無力危象，則呼吸機無力于0.51分鐘內(nèi)好轉，45分鐘后又復無力。若為膽堿能危象，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗

8、性危象，則無反應。,輔助檢查(三),6、甲基硫酸新斯的明實驗 (1)試驗用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，兒童劑量酌減(1012歲：2/3成人量；79歲：1/2；36歲：1/3；3歲：1/4)。為消除其M膽堿系副作用，可同時注射阿托品0.51.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項觀察。每項指標在用及用藥后每10分鐘測定一次，每10分鐘記錄一次該時與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗結束后，每項求出注射后6次記錄值的均值。其中外展內(nèi)收露白(mm)、瞼裂大小(mm)、上瞼疲勞試驗(秒)、上肢疲勞試驗(秒)、下肢疲勞試驗(秒)左右側分別記分。,輔助檢查(四),(3)觀測指標 上瞼疲勞試驗

9、(秒) 瞼裂大小(mm) 外展內(nèi)收露白(mm) 上肢疲勞試驗(秒) 下肢疲勞試驗(秒) 復視記分 (4) 判定界值 指 標 陰性 可疑陽性陽性 上瞼疲勞試驗(s) 11.4 11.422.8 平視瞼裂(mm) 1.2 1.22.3 外展、內(nèi)收露白(mm) 1.2 1.22.3 上肢疲勞試驗(s) 13.7 13.727.5 下肢疲勞試驗(s) 16.0 16.032.0 復視評分 0.7 0.71.4,輔助檢查(五),(5)藥理學試驗的注意事項 餐后2小時行此試驗。 有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。 服用膽堿酯酶抑制劑者，應在服藥2小時后行此實驗。 晚期、嚴重病例，可因神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙

10、酰膽堿受體破壞過重而致實驗結果陰性。,臨床分型,型（眼肌型）：單純眼外肌受累，但無其他肌群受累之臨床和電生理所見。 型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應好，預后好。 a型（輕度全身型）：一般無咀嚼、吞咽、構音困難。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構音困難。 型（重度激進型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹。 型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。 型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。,臨床評分法(一),既能包括常見受累肌群的肌無力情況，又能反映受累肌群的肌無力嚴重程度。 臨床絕對評分法 將肌群分為組，每組肌群均按其肌無力嚴重程度分為等分制記分，為正

11、常，為肌無力最重、完全不能動。,1、上瞼無力計分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時鐘位記錄，左、右眼分別計分，共8分。 _ 絕對 記分標準 記分 _ _ 111點 102點 93點 84點 75點 _,2、上瞼疲勞實驗：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜93點為標準，左、右眼分別計分，共8分。,_ 絕對 記分標準（秒） 記分 _ _ 60 3160 1630 615 5 _,3、眼球水平活動受限計分：病人向左、右側注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計分，共8分。,_ 絕對 內(nèi)收露白外展露白(mm) 記分 _ _ 2，無

12、復視 4,有復視 4,8, 有復視 8, 12 ，有復視 12, 有復視 _,4、上肢疲勞實驗：兩臂側平舉，記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時間（秒），左、右側分別計分，共8分。,_ 絕對 記分標準（秒） 記分 _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _,5、下肢疲勞實驗: 病人取仰臥位, 雙下肢同時屈髖、屈膝各90。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時間（秒），左、右側分別計分，共8分。,_ 絕對 記分標準（秒） 記分 _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _,6、面肌無力的計分，共4分。,_ 絕對 記分標準 記分 _ _ 正常 閉目力差，埋睫征不全 閉目力差，能勉強閉上

13、眼裂，埋睫征消失 閉目不能，鼓腮漏氣 噘嘴不能，面具樣面容 _,7、咀嚼、吞咽功能的計分，共8分。,_ 絕對 記分標準 記分 _ _ 0 能正常進食 2 進普食后疲勞，進食時間延長，但不影響每次進食量 4 進普食后疲勞，進食時間延長，已影響每次進食量 6 不能進普食，只能進半流質 8 不能進普食，只能通過鼻飼管進食 _,8、呼吸肌功能的評分，共8分。,_ 絕對 記分標準 記分 _ _ 0 正常 2 輕微活動時氣短 4 平地行走時氣短 6 靜坐時氣短 8 需用人工輔助呼吸機 _,相對評分法 相對評分=（治療前總分治療后總分）/治療前總分,1、首選：胸腺摘除，必要時，術后予以皮質類固醇沖擊及加用其

14、它免疫抑制劑治療。 2、次選：病情嚴重不能手術時，可予血漿交換配合皮質類固醇治療，逐漸過渡到單用皮質類固醇治療，等病情好轉且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術后維持原劑量，再酌情減量，于24年內(nèi)緩慢減量至停。 3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無力病人，給予皮質類固醇沖擊治療，同時加用依木蘭或環(huán)胞菌素A，以減少和減輕由于皮質類固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象”。 4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進行皮質類固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。 5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。,治療方案,免疫治療方法簡介,一、腎上腺皮質激素治療 (一)適應癥 1、單純眼型重癥肌

15、無力患者。 2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無力患者。 3、胸腺摘除術后的重癥肌無力患者。 (二)沖擊治療方法 甲基強地松龍1000mg，靜點，3天500mg 2天 200mg，2天 地塞米松20mg，710天強地松100mg，每日一次隔日減量一次，每次減10mg，直到60mg/d 隔日減量一次，每次減5mg，直到40mg/d 每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。,(三)注意事項 1、治療開始時，約48患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開始后第117（平均1.9）天，持續(xù)120（平均4.2）天。加重者中約8

16、6重到需用呼吸機輔助呼吸的程度。 2、在腎上腺皮質激素沖擊治療開始時加用依木蘭或環(huán)胞菌素A。 3、在治療期間，為防止引起或加重應激性潰瘍之可能，應加用雷尼替丁150mg，每日二次。 4、應注意補鉀、補鈣。 5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應慎用或禁用。,二、血漿交換 (一)適應癥 1、重癥肌無力各型危象。 2、病情較重患者胸腺摘除的術前準備。 3、腎上腺皮質類固醇需要迅速減量者。 (二)方法 第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸進去的血漿被交換出來，故每次交換開始時給予706代血漿500ml靜脈點滴，然后給予血漿14001600ml靜脈

17、點滴。 (三)交換時注意事項 1、交換期間，操作者應全程床旁監(jiān)護。 2、可發(fā)生過敏反應，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應全程在場監(jiān)護。 3、應事先準備好必要的急救用品和器材等。,(四)可能的副作用 1、鈣的丟失 2、過敏反應 3、感染 4、心血管并發(fā)癥 5、血液系統(tǒng)并發(fā)癥 6、免疫球蛋白減少,三、硫唑嘌呤（依木蘭） 1、與腎上腺皮質激素沖擊同時應用，可長期服用（長者有用到11年）。 2、服藥前應查血白細胞，正常者方可應用。成人50mg，每日二次，兒童酌情減量（2mg/kg/d）。 3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應用。第24周每周查一次，第2月開始，每月查一次。只有正常者方

18、可繼續(xù)應用。 4、為防血象抑制，可加用利血生（ 10 mg，tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。 5、當血 WBC 3.5109/L 時，減量。當血WBC 3.0109/L時，停藥。 6、起效時間 426周?？傆行?2，緩解率40。,四、大劑量免疫球蛋白 丙種球蛋白0.4g/kg/d，靜滴，每日一次，5天為一療程。 五、環(huán)胞菌素A 1、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。 2、腎功能正常者，環(huán)胞菌素 A 38mg/kg/d，分兩次口服，持續(xù)用藥36月。 3、定期復查腎功能和環(huán)胞菌素 A血液濃度，使其血濃度保持在正常范圍內(nèi)（200400ng/ml，單克隆法測定），如肌酐增高1倍以上則減量。腎功能損傷均為可逆性，多數(shù)于停藥后可自行好轉。 4、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多毛征、震顫、齒齦增生等。,六、環(huán)磷酰胺 1、