狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展.ppt

1、狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,2,1 引 言,SLE可累及全身各組織和器官，其中以腎臟受累最為常見。SLE患者發(fā)生蛋白尿和（或）管型尿可診斷為狼瘡腎炎。腎炎的嚴重程度直接與SLE預后有關(guān)，腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年來，狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療取得了較大的進展，現(xiàn)介紹如下。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,3,2 發(fā)病機制,SLE病因及發(fā)病機制尚不甚明了。大多數(shù)病人的發(fā)病可能是具有一定遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關(guān)的易感基因）的人由于在某些環(huán)境因素（如病毒感染、紫外線照射、藥物等）和（或）性激素（主要為雌激素）作用下，發(fā)生了異常的免疫應(yīng)答，持續(xù)產(chǎn)生

2、致病性自身抗體和免疫復合物，最終導致本病的發(fā)生。 雖然狼瘡腎炎的發(fā)病機智錯綜復雜，但目前已公認狼瘡腎炎是一種免疫復合物介導腎炎。有學者認為，狼瘡腎炎的發(fā)展至少包括四個環(huán)節(jié)：B細胞產(chǎn)生具有致病性的抗DNA抗體等自身抗體；輔助性T細胞參與激活B細胞；抗DNA抗體和免疫復合物質(zhì)導腎臟損傷；體內(nèi)核小體增多或異常核小體的出現(xiàn)。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,4,2 發(fā)病機制,抗DNA抗體（特別是抗雙鏈DNA抗體）是SLE的標志性抗體。大量的實驗核臨床研究證實血清抗雙鏈DNA抗體核SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。并不是所有的抗DNA抗體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關(guān)，包括電荷、是否同型、親和性、

3、交叉反應(yīng)性、獨特性等。抗DNA抗體誘導腎損害可能通過兩種機制：抗DNA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、組蛋白等形成中等分子量的免疫復合物，經(jīng)過血循環(huán)沉積于腎小球，這些免疫復合物根據(jù)其分子量的大小分別沉積于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下及基底膜；循環(huán)中DNA或組蛋白對腎小球基底膜有較高的親和力，它們可再吸引抗DNA抗體于原位形成免疫復合物。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,5,2 發(fā)病機制,此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，某些針對腎臟本身的自身抗體也能在腎臟原位形成免疫復合物，這些自身抗體包括抗腎小管上皮細胞抗體、抗腎小球基底膜抗體（其抗原為層黏蛋白和IV型膠原）等?？笵NA抗體還與腎小球基地膜硫酸肝素糖蛋白

4、有交叉反應(yīng)性。沉積于腎小球的免疫復合物通過激活補體，致使炎癥介質(zhì)釋放，出現(xiàn)單核巨噬細胞浸潤，損傷腎組織，同時腎臟固有細胞的細胞因子分泌增加，進一步介導炎癥損傷，最終形成不同的組織病理改變。最終的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，引起狼瘡腎炎的IgG型免疫復合物（具有致病性的免疫復合物絕大多數(shù)屬于此類型）沉積于局部組織后，能否引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生，關(guān)鍵在于能否激活I(lǐng)gG Fc受體及其細胞內(nèi)信號事件的發(fā)生。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,6,2 發(fā)病機制,抗DNA抗體等自身抗體的產(chǎn)生固然與多種因素有關(guān)，但目前認為其中起關(guān)鍵作用的是存在內(nèi)源性B細胞的過度活化。近年來在狼瘡小鼠和SLE患者的體內(nèi)外的研究均證實了這一點

5、。T細胞在B細胞的活化中扮演著重要角色。過去認為，抑制性細胞功能或數(shù)量上的缺陷是導致B細胞過度活化的原因，而目前則認為，輔助性T細胞的“病態(tài)”活化方是促使B細胞多克隆激活的主要原因。輔助性T細胞發(fā)生病理性激活的原因尚未弄清，可能與下列因素有關(guān)：T細胞存在普遍性耐受缺陷；T細胞對染色質(zhì)成分耐受的選擇性喪失；主要組織相容性抗原類型等因素有關(guān)。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,7,2 發(fā)病機制,B細胞內(nèi)源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能通過以下機制：影響?yīng)毺匦?抗獨特型網(wǎng)絡(luò)；遞呈自身抗原給輔助性T細胞，然后經(jīng)過重鏈轉(zhuǎn)換及體細胞突變，致使高親和性的抗雙鏈DNA抗體等中身抗體的產(chǎn)生。B細胞

6、過度激活的原因不十分清楚，可能與下列因素有關(guān)：由于輔助性T細胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，致使輔助性T細胞轉(zhuǎn)變成具有致病性的T細胞，促進B細胞活化并選擇性地分泌抗DNA抗體；細胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆激活B細胞，現(xiàn)已證實，SLE患者表達白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10單抗治療SLE模型小鼠可推遲其狼瘡腎炎的發(fā)生；可能與狼瘡個體B細胞本身免疫耐受及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子存在缺陷有關(guān)。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,8,2 發(fā)病機制,近年越來越多的證據(jù)表明，DNA并非是引起狼瘡腎炎的唯一抗原，而由組蛋白和DNA組成的核小體很可能是狼瘡腎炎發(fā)病中最為主要的自身抗原，

7、啟動最終的自身免疫反應(yīng)。體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，核小體還可多克隆激活B細胞，與抗組蛋白-DNA抗體形成循環(huán)免疫復合物沉積于腎小球。游離的核小體特別是帶正電荷的組蛋白還可直接和腎小球基底膜結(jié)合，再與循環(huán)中抗組蛋白DNA抗體結(jié)合形成原位復合物而致病。目前研究已經(jīng)證實，狼瘡腎炎患者外周循環(huán)中核小體水平明顯升高，而且還發(fā)現(xiàn)了異常核小體。狼瘡腎炎患者體內(nèi)增多的核小體或出現(xiàn)的異常核小體從何而來，至今尚未清楚，有人認為可能與狼瘡腎炎患者體內(nèi)淋巴細胞的凋亡異常有關(guān)。盡管有不少文獻報道，狼瘡腎炎小鼠存在Fas受體基因突變異常，狼瘡腎炎患者外周血淋巴細胞凋亡率明顯升高，Bcl-2表達也增高，但細胞凋亡在狼瘡腎炎發(fā)病機制的

8、作用和地位目前仍不清楚，需待進一步研究。此外，近年亦有研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎患者可能在清除體內(nèi)凋亡細胞和免疫復合物方面存在缺陷。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,9,3 治 療,20世紀50年代之前，SLE被認為是不治之癥，2年生存率僅50。隨著腎川泉皮質(zhì)激素(激素)和以環(huán)磷酰胺為代表的免疫抑制藥物的應(yīng)用，SLE的生存率和預后明顯改觀，10年生存率已超過90，以致德國學者Euler等近來提出了治愈SLE的概念。臨床實踐表明，免疫抑制藥物聯(lián)合激素治療較單純應(yīng)州激素治療者療效要好得多。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,10,3 治 療,311 環(huán)磷酰胺 在眾多的細胞毒性藥物中，環(huán)磷酰胺是最為廣泛用于治療狼

9、瘡腎炎的藥物，用大劑量激素1 mg(kgd)加環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎患者，對保存腎功能較單純使用激素治療效果更好。重復腎活組織檢查(腎活檢)顯示，使用激素加環(huán)磷酰胺治療的患者其腎臟狼瘡活動指數(shù)和慢性指數(shù)均低于單純應(yīng)用激素的患者。激素治療失敗的患者加用環(huán)磷酰胺也常能取得良效。近年有資料顯示，大劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療對腎臟的保護效果比口服為好，并且各種不良反應(yīng)更輕。環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法國外多采用每次0.51.0g/m2，每月1次，用6次后改為每3個月1次，共2年，同時口服小劑量潑尼松。我們?yōu)榱诉m合中國國情，用改進的環(huán)磷酰胺沖擊療法治療狼瘡腎炎，取得良好療效。方法是在標準激素治療的同時，予以環(huán)磷酰胺

10、1620 mgkg加人生理氯化鈉200 mL中靜脈滴注，滴注時間超過1小時，病情較重者每隔2周沖擊1次，一般4周沖擊1次，至累積總量為150 mg/kg后，改為每3個月沖擊1次，直至病情穩(wěn)定1年后可考慮停止環(huán)磷酰胺沖擊治療。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,11,3 治 療,近年已有學者探索應(yīng)用大劑量的環(huán)磷酰胺而不需移植造血干細胞獲得成功，其理論依據(jù)是：骨髓干細胞可表達高水平的醛脫氫酶，而這種酶能保護細胞免受環(huán)磷酰胺破壞，因此，骨髓干細胞可以耐受環(huán)磷酰胺的細胞毒作用。Brodsky等于1998年報道，應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺(每日50mgkg，連用4日)靜脈注射，不需移植造血干細胞

11、，只用重組人巨細胞集落刺激因子，治療8例嚴重自身免疫性疾病(其中2例SLE)均獲得成功，全部患者獲得長期緩解。盡管迄今為止，應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺治療嚴重SLE的文獻報道不多，且其中還有諸多理論和臨床上的問題沒有解決，但上述研究給我們提供了有益的啟示，即大劑量環(huán)磷酰胺化學治療可以改善SLE的遠期預后。今后繼續(xù)深入研究大劑量環(huán)磷酰胺在SLE治療中的作用和地位，將有助于進步改善SLE的長期預后。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,12,3 治 療,312 硫唑嘌吟 有資料顯示，激素加口服硫唑嘌吟治療與激素加靜脈用環(huán)磷酰胺治療具有相同的療效，而且不良反應(yīng)更少。但對本藥的研究報道相對較少，

12、有待進步觀察。唯硫唑嘌呤對急性或嚴重SLE患者的療效不及靜脈用環(huán)磷酰胺。近年來多主張環(huán)磷酰胺沖擊治療6 8次后改為口服硫唑嘌呤治療，待病情穩(wěn)定后再考慮撤藥。在常規(guī)免疫抑制藥量(每日 2-2.5mg/kg)下，長期應(yīng)用硫唑嘌嶺的不良反應(yīng)少見，甚至在妊娠期應(yīng)用也安全。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,13,3 治 療,313 環(huán)孢素 目前環(huán)孢素越來越多用于治療SLE，特別是治療狼瘡腎炎，能緩解癥狀，減少蛋白尿，改善腎臟病理和腎功能，我們曾報告環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺沖擊療法總體療效相似，環(huán)孢素能早期誘導狼瘡腎炎臨床緩解，減少激素和環(huán)磷酰胺用量及其相應(yīng)的不良反應(yīng)。在臨床中對某些激素加環(huán)磷酰

13、胺治療無效或閑種種原因不能使用環(huán)磷酰胺治療的患者，采用環(huán)孢素聯(lián)合激素治療可獲成功。亦有學者認為環(huán)孢素可代替環(huán)磷酰胺用于孕婦狼瘡腎炎的治療。目前大多數(shù)學者認為，環(huán)孢素適用于某些激素和細胞標性藥物依賴、抵抗的報瘡腎炎和長期應(yīng)用激素和細胞毒性藥物不良反應(yīng)明顯，不能耐受的患者。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,14,3 治 療,雖然與細胞毒性藥物相比，環(huán)孢素的骨髓抑制、感染等不良反應(yīng)較少。但環(huán)孢素停藥后容易復發(fā)以及腎毒性、高血壓等不良反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。因此，目前認為，環(huán)孢素不宜作為治療瘡腎炎的一線藥物，僅作為二線藥物。環(huán)孢素療程的長短目前尚無定論，6個月以下為安全；如要長期應(yīng)用應(yīng)盡

14、可能減少劑量，以最小有效劑量維持。環(huán)孢素的應(yīng)用過程要注意其不良反應(yīng)，需監(jiān)測血藥濃度，一般控制于100 200g/L為宜。合并腎功能不全和未得到有效控制的高血壓患者，應(yīng)用環(huán)孢素治療須慎重。環(huán)孢素一般用法為成人5mg(kgd)，兒童65mg(kgd)，分2次口服，2個月后改為3 mg(Lgd)，作維持性治療。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,15,3 治 療,314 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506) 是一種與環(huán)孢素具有相似作用機制的藥物，但不良反應(yīng)明顯低于環(huán)孢素，也有用于治療SLE的報道。 315 麥考酚嗎乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 是

15、新代的免疫抑制藥，以前多用于治療器官移植的排斥反應(yīng)，近年來開始應(yīng)用于治療狼瘡腎炎。國內(nèi)外臨床和實驗研究均顯示，麥考酚嗎乙酯治療狼瘡腎炎有較好的療效。我們應(yīng)用該藥治療狼瘡腎炎初步結(jié)果令人滿意，由于該藥不良反應(yīng)輕，肝腎毒性小，無骨髓抑制作用，應(yīng)用前景令人鼓舞。用量為05 1.5gd，分2 3次口服。用藥期間需注意血象改變及防止感染發(fā)生。目前，此藥對狼瘡腎炎的治療尚缺乏多中心、大樣本、長時期的觀察，其在狼瘡腎炎治療中的作用和地位仍有待進一步研究。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,16,3 治 療,316 來氟米特 來氟米特(1eflunomide)是新型的免疫抑制藥物，其作用機制是

16、體內(nèi)活性成分能與二氫葉酸脫氫酶可逆性結(jié)合，從而抑制尿嘧啶核苷的合成。來氟米特已用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療，目前用于治療狼瘡腎炎正處于臨床試驗階段。 317 氟達拉濱(fludarhine) 作為一種新型免役抑制藥物，已有報道試用治療狼瘡腎炎，有一定的療效，但其骨髓抑制作用較大，應(yīng)予注意。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,17,3 治 療,318 靜脈注射大劑量免疫球蛋白及血漿置換 靜脈注射大劑量免疫球蛋白適用于某些危重和難治狼瘡腎炎患者；體質(zhì)極度衰弱，肝功能差，白細胞、血小板低下，環(huán)磷酰胺及激素應(yīng)用有禁忌者；并發(fā)全身性嚴重感染者；SLE合并妊娠且出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征者，是一種強有

17、力的輔助治療措施。我們用靜脈注射大劑量免疫球蛋白已成功地搶救了不少危重的難治性狼瘡腎炎患者。劑量尚未統(tǒng)一，多為每日0.4gkg，靜脈滴注，連用3 5日為1個療程，1個月后可重復。 血漿置換與免役吸附對危及生命的SLE，如暴發(fā)型狼瘡、急進性狼瘡腎炎、迅速發(fā)展的腎病綜合征、高度免疫活動者、常規(guī)治療無效或激素及免疫抑制藥治療無效或有應(yīng)用禁忌證者可考慮應(yīng)用，此療法必須同時使用免疫抑制藥，可預防或改善血漿置換后體內(nèi)抗體產(chǎn)生反跳。,31 免疫抑制藥物,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,18,3 治 療,321 單克隆抗體 如抗白細胞分析群（cluster of differentiation，CD）4、CD5

18、抗體可能有效。 321 B細胞耐受原 新近開發(fā)的B細胞耐受原可使B細胞發(fā)生免疫耐受而下調(diào)抗雙鏈DNA抗體產(chǎn)生。初步臨床試驗顯示，能顯著降低血清抗雙鏈DNA抗體水平。 323 T-B細胞共刺激信號抑制藥 這類新藥對治療狼瘡腎炎可能有效，目前正在試驗。,32 生物制劑的應(yīng)用,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,19,3 治 療,對重型或難治性SLE首先用預處理劑量的環(huán)磷酰胺對患者的免疫系統(tǒng)和造血細胞進行深層次的清除，然后進行異體的造血干細胞移植，使其體內(nèi)免疫系統(tǒng)得到重建，以達到治愈SLE的目的，國內(nèi)外已有多篇文獻報道，顯示有較好的近期療效，部分患者甚至可以停用藥物。從理論上講，造血干細胞移植是一種有希望

19、治愈SLE的治療方法，但目前樣本量較少，遠期療效及安全性問題尚未完全解決，因此有待進一步驗證。,33 造血干細胞移植,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,20,3 治 療,SLE是一高度異質(zhì)性疾病，狼瘡腎炎的病理、臨床表現(xiàn)多種多樣，因此治療時要注意區(qū)分不同情況，實行治療的個體化，在準確評估患者病情的情況下權(quán)衡治療效益/風險比率，選擇最適宜的藥物和劑量，以達到安全有效的治療。 341密切追蹤暫不用藥 僅有血清學檢查異樣，無SLE臨床表現(xiàn)，尿常規(guī)無異常，腎活檢為或型改變者，不用激素等免役抑制藥，應(yīng)密切追蹤病情發(fā)展。 342癥狀性治療 臨床上無審損害表現(xiàn)、僅表現(xiàn)為腎外癥狀，或腎活檢為或型者，可作癥狀性治療

20、，如非甾體消炎藥、乙酰水楊酸或加用小劑量潑尼松隔日頓服。對腎外癥狀明顯，需用大劑量激素才能控制者，可加用甲胺蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥物。,34 狼瘡腎炎的個體化治療方案,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,21,3 治 療,35輕中度腎損害者和型患者的治療 輕中度腎損害者臨床上表現(xiàn)為血尿和（或）蛋白尿（超過1.0g/24h），或腎病理檢查屬型，輕者可每日口服潑尼松15 20mg，較重者可用標準激素療法，必要時加用環(huán)磷酰胺。對比型患者應(yīng)密切追蹤。 36膜型狼瘡腎炎的治療 此型臨床上多呈腎病綜合征表現(xiàn)，一般無高血壓、腎功能較為穩(wěn)定?；颊卟∏槎喑柿夹愿淖儯委煵粦?yīng)過分積極。但對于有狼瘡活動，或病理類型轉(zhuǎn)

21、變?yōu)槊黠@增生者，則應(yīng)進行積極的治療，可選用標準激素療法加環(huán)磷酰胺沖擊療法。值得注意的是，本型經(jīng)治療后尿蛋白難以完全消除，因此應(yīng)防止追求尿蛋白完全消失而過度治療，從而增加藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險性。此外，本型易致腎靜脈血栓形成，可視情況給予阿司匹林等抗血小板凝聚藥。,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,22,3 治 療,此型臨床上多表現(xiàn)為腎病綜合征、慢性腎炎綜合征、甚至急進性腎炎綜合征伴腎功能損害，應(yīng)予積極的治療，我們通常采用激素標準療法加環(huán)磷酰胺沖擊治療。此療法對大部分患者有效，但約有10 40患者，特別是那些表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，對潑尼松和環(huán)磷酰胺有抵抗性，最多見的是開始4 6個月內(nèi)有反應(yīng)，但至9 15個月開始療效變差，病情反復。對于這種情況，有學者認為下列選擇或許有一定療效：每個月重復使用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，共6個月；用甲潑尼龍每個月沖擊替代環(huán)磷酰胺，即每月滴注甲潑尼龍15 mgkg，一連3日；聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；加大每日激素用量。,37 彌漫增生性腎小球腎炎型的治療,狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展,23,3 治 療,38 伴血栓性血小板減少的治療 本病伴血栓性血小板減少、溶血尿毒綜合征、或血清抗磷脂抗體陽性血栓性微血管病時，應(yīng)加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物。 39 病情呈