兒科學(xué)：原發(fā)性免疫缺陷病

1、原發(fā)性免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,免疫,免疫（immunity） 人體 病原體 免疫應(yīng)答（immune response),中山一院 羅學(xué)群,確切地說，免疫包括以下功能： 抗感染 維持自身穩(wěn)定 清除衰老、受傷和死亡的細(xì)胞 免疫監(jiān)視 識別、清除突變細(xì)胞,免疫,中山一院 羅學(xué)群,原發(fā)性免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫 先天性免疫（innate immunity) 非特異性免疫（nonspecific immunity),物理屏障 血液和體液的化學(xué)殺菌：與多種病原表面甘露糖結(jié)合的循環(huán) 蛋白，汗腺的乳酸、粘膜的溶菌酶抗菌肽，以及 淋巴組織過濾清除，補(bǔ)體，吞噬細(xì)胞，NK，NKT, T等： 吞噬

2、細(xì)胞表面有PAMP受體，結(jié)合并吞噬病原；NK識別自體細(xì) 胞MHC，后者在感染/突變后表達(dá)缺失，NK啟動殺傷效應(yīng),獲得性免疫（acquired immunity) 適應(yīng)性免疫（adaptive immunity),中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫系統(tǒng)主要包括 免疫器官 中樞免疫器官：骨髓，胸腺 周圍免疫器官：脾臟，淋巴結(jié)，粘膜淋巴組織 免疫細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞， NK細(xì)胞，紅細(xì)胞，血小板。淋巴細(xì)胞（T/B）。 免疫分子 免疫球蛋白，補(bǔ)體，細(xì)胞因子，細(xì)胞膜分子（BCR,TCR)等,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫細(xì)胞的發(fā)育分化 NK細(xì)胞 TH1 IFN- IL-2 胸腺 CD4

3、 TH2 IL-4 5 6 8 9 10 13 T/NK祖細(xì)胞 祖T細(xì)胞 CD8(包括CTL) 骨髓 造血干細(xì)胞 淋巴干細(xì)胞 祖B細(xì)胞 B細(xì)胞 漿細(xì)胞 IgM IgG IgA IgE 髓系干細(xì)胞 紅細(xì)胞 粒細(xì)胞 單核 樹突狀細(xì)胞（DC） 巨噬細(xì)胞 血小板,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫反應(yīng) 抗原識別和呈遞 抗原呈遞細(xì)胞：,樹突狀細(xì)胞 單核巨噬細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞,被感染或 突變的細(xì)胞,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫反應(yīng) 淋巴細(xì)胞活化增殖 在抗原肽MHC、微生物產(chǎn)物或固有免疫細(xì)胞成份等的刺激下,T-CD8 T-CD4,Th3,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫反應(yīng) 免疫效應(yīng) 非特異性免疫 特異性免疫,CTL

4、殺傷被病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞,Th1 巨噬、NK和CTL細(xì)胞活化,特異性和非特異性免疫互相聯(lián)系，互相影響,中山一院 羅學(xué)群,反映免疫功能的實(shí)驗(yàn)室檢查： 免疫細(xì)胞數(shù)量 白細(xì)胞計(jì)數(shù)4-10109/L，中性粒細(xì)胞1.5109/L 淋巴細(xì)胞1.5109/L B淋巴細(xì)胞5-25%，其余主要是T淋巴細(xì)胞 CD4細(xì)胞0.5109/L、CD4/CD81，提示免疫缺陷 免疫細(xì)胞功能 中性粒細(xì)胞：NBT試驗(yàn) T細(xì)胞增殖反應(yīng)(MTT比色法等)，細(xì)胞因子測定(IL-等)， 遲發(fā)皮膚超敏試驗(yàn)（PPD等） B淋巴細(xì)胞功能和抗體水平 其他：補(bǔ)體測定等,總論,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency

5、） 一般而言： 抗體缺陷易患化膿性感染 T細(xì)胞缺陷易發(fā)生病毒、結(jié)核菌、沙門氏菌等細(xì)胞內(nèi) 感染，也易患真菌、原蟲等感染。 補(bǔ)體缺陷好發(fā)化膿性感染和奈瑟菌屬感染。 中性粒細(xì)胞缺陷時常見金葡菌感染。,中山一院 羅學(xué)群,總論,小兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育 兒童處于生長發(fā)育時期，免疫生理狀況與成人不同，各年齡階段也有差異。 新生兒免疫器官和免疫細(xì)胞的發(fā)育基本成熟，免疫力較差主要是由于: 皮膚粘膜屏障功能較差； 以往未接觸抗原，未能建立免疫記憶，即免疫系統(tǒng),無經(jīng)驗(yàn)。,中山一院 羅學(xué)群,總論,母親IgG 6個月內(nèi)消失，而自身IgG以及記憶B細(xì)胞尚不足 IgA水平上升緩慢，12歲后才達(dá)成人水平 嬰幼兒期易患感染性疾病，

6、特別是呼吸道和消化道感染,中山一院 羅學(xué)群,總論,中山一院 羅學(xué)群,總論,中山一院 羅學(xué)群,總論,中山一院 羅學(xué)群,總論,中山一院 羅學(xué)群,總論,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency) 定義：免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，吞噬細(xì)胞）和免疫分子 （抗體、補(bǔ)體、白介素和細(xì)胞膜表面分子）缺陷， 引起機(jī)體免疫功能低下的一組臨床綜合癥。 分類： 遺傳基因突變 繼發(fā)性免疫缺陷病 疾病或藥物 獲得性免疫缺陷病 人類免疫缺陷病毒,原發(fā)性免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,總論,原發(fā)性免疫缺陷病（primary immunodeficiency),補(bǔ)體缺陷 2,吞噬細(xì)胞缺陷 18,中山一院 羅學(xué)群,總論,發(fā)病率 估計(jì)1

7、/5000-1/10000 我國如按2500萬新生兒/年，至少新增2500例/年 但多數(shù)未得到診斷或有效治療，因此人群中存活者 遠(yuǎn)低于上述發(fā)病數(shù)字 發(fā)病年齡和性別 估計(jì)超過90%在兒童期發(fā)病，其中5歲以下占多數(shù) 兒童期發(fā)病者以男性較多，與性聯(lián)遺傳有關(guān),中山一院 羅學(xué)群,總論,按照國際免疫協(xié)會1999年的分類： 特異性免疫缺陷 T細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病 免疫缺陷合并其它先天性疾病 補(bǔ)體缺陷 吞噬細(xì)胞缺陷,聯(lián)合免疫缺陷 抗體缺陷為主的免疫缺陷病 伴有其它特征的免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,原發(fā)性免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（sever combined immunode

8、ficiency, SCID） T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常(T-B+ SCID) 1、X連鎖遺傳： 最常見，突變基因位于Xq12-13，已發(fā)現(xiàn)有135個突變點(diǎn) 該基因突變導(dǎo)致鏈異常 鏈位于T、NK、B細(xì)胞表面，是IL2 4 7 9 15的受體,基因突變,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯ever combined immunodeficiency, SCID） T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常(T-B+ SCID) 2、常染色體遺傳異常：突變基因19p13，隱性遺傳,基因突變,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 （sever combined immunodeficiency, SCID

9、） T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常(T-B+ SCID)的共性 T、NK細(xì)胞發(fā)育分化受阻，影響B(tài)細(xì)胞，同時有體液免疫缺陷 嚴(yán)重細(xì)菌和病毒感染，包括接種活疫苗后，多死于嬰兒期 T細(xì)胞（CD3+）和NK細(xì)胞（CD16+CD56+) 減少， B細(xì)胞數(shù)量正常但功能異常。 男女可患病,治療 不接種減毒活疫苗，輸血制品要慎重 防治感染：靜脈丙種球蛋白（IVIG)（替代療法），抗生素 異基因造血干細(xì)胞移植（免疫重建）：骨髓、外周血、臍血,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（sever combined immunodeficiency, SCID） T、B細(xì)胞均缺如(T-B- SCID) 1、RAG1/2缺

10、陷（常染色體隱性遺傳） 特異性免疫在于Ig和TCR的多樣性 通過B/T細(xì)胞發(fā)育過程中Ig/TCR基因的重排來實(shí)現(xiàn) Ig/TCR基因簇包含V(varible)、D(diversity)、J(joining) 和 C(constant)基因片段 Ig和TCR的多樣性是VDJ基因片段重組的結(jié)果,位于11p13 RAG1/2突變,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯ever combined immunodeficiency, SCID） T、B細(xì)胞均缺如(T-B- SCID) 2、腺苷脫氨酶（ADA）缺陷（常染色體隱性遺傳） 3、網(wǎng)狀發(fā)育不全（常染色體隱性遺傳）,位于20p13 的ADA突

11、變,常染色體基因突變,脫氧腺苷和脫氧三磷酸腺苷堆積,中山一院 羅學(xué)群,各論,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（sever combined immunodeficiency, SCID） T、B細(xì)胞均缺如(T-B- SCID)的共性： 嚴(yán)重細(xì)菌和病毒感染，包括接種活疫苗后，多死于嬰兒期 血T/B淋巴細(xì)胞明顯減少， 網(wǎng)狀發(fā)育不全還有粒細(xì)胞和血小板減少。 男女可發(fā)病 治療： 不接種減毒活疫苗，輸血制品要慎重 防治感染：靜脈丙種球蛋白（IVIG)(替代療法)，抗生素 異基因造血干細(xì)胞移植（免疫重建）：骨髓、外周血、臍血,中山一院 羅學(xué)群,各論,抗體缺陷為主的免疫缺陷病 X連鎖無丙種球蛋白血癥(Xlinked ag

12、ammaglobulinemia, XLA) Xq21基因突變，B細(xì)胞成熟障礙，B細(xì)胞和抗體減少。T細(xì)胞正常,男孩反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染，對部分病毒（腸道病毒如?？?、 柯薩奇、脊髓灰質(zhì)炎病毒）易感。,扁桃體和淋巴結(jié)很小或缺如。,血中各類Ig明顯減少,治療：,防治感染,IVIG替代療法：400mg/kg, 每34周一次，預(yù)后改觀,血淋巴細(xì)胞總數(shù)減少不明顯，但B細(xì)胞（CD19+、CD20+） 缺如，骨髓B細(xì)胞和漿細(xì)胞缺如。,中山一院 羅學(xué)群,各論,抗體缺陷為主的免疫缺陷病 選擇性IgG亞類缺陷： T細(xì)胞對B細(xì)胞調(diào)節(jié)障礙；或編碼IgG恒定區(qū)基因缺陷。 IgG亞類有：IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

13、 選擇性亞類缺陷：12種亞類的血濃度低于同齡正常值的2SD 常見的有： IgG3缺陷，對蛋白抗原的病原：白喉、百日咳、 破傷風(fēng)桿菌，麻疹病毒（有蛋白外殼）易感。 IgG2缺陷（常伴IgG4缺乏），對有多糖抗原的病原體易感： 鏈球菌，肺炎球菌，腦膜炎球菌，流感嗜血桿菌。,治療： 防治感染：IVIG 200400mg/kg/月，抗生素 針對性疫苗,中山一院 羅學(xué)群,各論,抗體缺陷為主的免疫缺陷病 IgA缺陷 常染色體顯性或隱性遺傳 B細(xì)胞向分泌IgA的漿細(xì)胞分化有障礙，或與Th細(xì)胞功能有關(guān) IgA、sIgA低下，其它類型Ig的產(chǎn)生不受影響 呼吸道、消化道、泌尿道反復(fù)感染，多不嚴(yán)重 治療： 防治感染

14、 忌輸含IgA的血制品 部分可自愈,中山一院 羅學(xué)群,抗體缺陷為主的免疫缺陷病 常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID) 病因和遺傳方式不定的影響抗體合成的一組免疫缺陷病 主要IgG和IgA降低 B細(xì)胞可減少，T細(xì)胞功能異常（CD4/CD8降低）， 其他細(xì)胞因子如IL-2、IL-5、IFN減少 大齡兒童起病，反復(fù)呼吸道和胃腸道感染，腸病毒性腦炎 肝脾淋巴結(jié)腫大 治療 防治感染：IVIG 200400mg/kg（替代療法）/月，抗生素 針對性疫苗，胸腺肽可能有效（有T細(xì)胞異常者）,各論,中山一院 羅學(xué)群,各論,抗體缺陷為主的免疫缺陷病 嬰

15、兒暫時性低丙種球蛋白血癥 機(jī)理未明，可能與產(chǎn)生Ig 的個體差異有關(guān)。 1種或多種Ig（G、A、M）低于同齡的2SD 中耳炎，咽炎，氣管炎等不威脅生命的感染 2歲后自愈,中山一院 羅學(xué)群,各論,伴有其它特征的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷?。╓iskott-Aldrich syndrome, WAS) 發(fā)病機(jī)制：Xp11上WAS蛋白基因突變，淋巴細(xì)胞和血小板胞 漿內(nèi) WAS蛋白減少，發(fā)育障礙，免疫細(xì)胞間的相互作用受阻,感染：T和B細(xì)胞缺陷，IgM和T細(xì)胞減少，對多糖抗原的抗 體應(yīng)答能力差，對病毒等多種抗原也易感，隨年齡加重,出血：可能是唯一表現(xiàn)，血小板減少，體積?。篗PV7fl,濕疹,治療

16、： 防治感染：IVIG(替代療法），抗生素 脾切除：治療血小板減少 造血干細(xì)胞移植（免疫重建）,臨床表現(xiàn)：男性發(fā)病，典型表現(xiàn)為三聯(lián)征,中山一院 羅學(xué)群,濕疹血小板減少伴免疫缺陷病,中山一院 羅學(xué)群,各論,伴有其它特征的免疫缺陷病 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合癥(11q22突變,常染色體隱性遺傳病) 發(fā)病機(jī)制：該基因的突變不能編碼調(diào)控DNA修復(fù)的蛋白，淋 巴細(xì)胞的TCR基因和Ig基因斷裂，影響細(xì)胞免疫和體液免疫,臨床表現(xiàn)：,感染，血淋巴細(xì)胞減少，多種Ig及亞類減少,小腦共濟(jì)失調(diào)：步態(tài)異常，手足徐動，舞蹈樣動作等,毛細(xì)血管擴(kuò)張：最早出現(xiàn)在球結(jié)膜,其它：腫瘤，內(nèi)分泌異常（無第二性征）,治療： 防治感染。

17、無移植的報(bào)道，也不適合做移植。,中山一院 羅學(xué)群,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合癥,中山一院 羅學(xué)群,各論,伴有其它特征的免疫缺陷病 胸腺發(fā)育不全（22q11突變, 常染色體顯性遺傳或散發(fā)） 發(fā)病機(jī)制：基因突變使、對咽囊向胸腺和甲狀腺發(fā)育 不良，并累及、對咽囊，影響唇、耳和心血管的發(fā)育,臨床表現(xiàn)：,感染：T細(xì)胞減少，B細(xì)胞增多但產(chǎn)生特異性抗體受影響,先天性心臟病,面部異常：魚狀唇，眼距寬，低耳位,低血鈣,治療： 先天心手術(shù)矯治 補(bǔ)鈣 免疫重建：重型者胸腺移植，或造血干細(xì)胞移植,中山一院 羅學(xué)群,胸腺發(fā)育不全,中山一院 羅學(xué)群,各論,小結(jié) 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 T細(xì)胞缺陷, B細(xì)胞正常(T-B+ SCI

18、D) X連鎖遺傳，常染色體遺傳 T、B細(xì)胞均缺如(T-B- SCID) RAG1/2缺陷，腺苷脫氨酶（ADA）缺陷，網(wǎng)狀發(fā)育不全。 均是常染色體隱性遺傳,中山一院 羅學(xué)群,各論,小結(jié) 抗體缺陷為主的免疫缺陷病 X連鎖無丙種球蛋白血癥 選擇性IgG亞類缺陷 IgA缺陷 常見變異型免疫缺陷病 嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥,中山一院 羅學(xué)群,各論,小結(jié) 伴有其它特征的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷病 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合癥 胸腺發(fā)育不全,中山一院 羅學(xué)群,各論,小結(jié) 共同的臨床特點(diǎn) 感染 腫瘤 自身免疫性疾病：溶血性貧血，血小板減少性紫癜，SLE等,中山一院 羅學(xué)群,中山一院 羅學(xué)群,各論,小結(jié) 共同的臨床特點(diǎn) 感染 腫瘤 自身免疫性疾病：溶血