糖尿病腎病治療進展(黃一新)

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科黃一新黃一新，男，1959年生，腎內(nèi)科主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師。1982年畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院原上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；1989年在該校研究生院獲腎臟專業(yè)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。畢業(yè)后先后在上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)科、腎內(nèi)科和上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科工作。2000年獲上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生導(dǎo)師資格，同年底晉升為腎內(nèi)科主任醫(yī)師；2002年首批被聘為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，碩士研究生導(dǎo)師。目前是上海市虹口區(qū)醫(yī)療事故鑒定委員會專家?guī)斐蓡T。1998年獲二項上海市衛(wèi)生局科研基金，均為項目負責(zé)人；其中中藥對人腹膜間皮細胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)研究被評為上海市科學(xué)技術(shù)成果，2001年10月獲“上海市科技成果登記證書第一完成人，登記號滬科成登記20010953”。1998年8月在上海獲“百特BAXTER亞洲青年研究者獎”。寫在課前的話糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近期統(tǒng)計資料表明，我國人群中糖尿病的患病率為363，其中有糖尿病家族史者糖尿病的患病率為633。那么現(xiàn)在對糖尿病腎病的治療有何進展一、糖尿病腎病的流行病學(xué)根據(jù)美國腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計局USRD的統(tǒng)計資料，在終末期腎功能衰竭患者中，糖尿病腎病占首位，約為3639。歐洲腎透析移植學(xué)會EDTA的統(tǒng)計表明，糖尿病腎病在終末期腎功能衰竭者占79。在日本終末期腎功能衰竭患者中糖尿病腎病占16。在我國糖尿病腎病約占終末期腎功能衰竭患者總數(shù)的5。二、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)1997年美國糖尿病協(xié)會和世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)具有糖尿病癥狀，任意血糖濃度超過或者等于111MMOL/L，或200MGD1，任意血糖是指一天中任何時間，與是否進食無關(guān)；空腹血糖濃度超過或等于70MMOL/L，或12MGD1。空腹指進食8小時后；已有糖尿病者，接受75G葡萄糖耐量實驗，服糖兩小時血糖超過或等于111MMOL/L，或者200MGD1。具備以上三種情況之一，即可疑診為糖尿病。但是必須在第二天重復(fù)檢查后方能確診。三、糖尿病腎病的分期（一）MOGENSEN糖尿病腎病分期MOGENSEN將1型糖尿病腎病分為五期1期腎小球高濾過和腎臟肥大期腎小球高濾過或腎臟肥大期，腎小球濾過率GFR增加，可達正常的140，腎小球和腎臟體積增大同時伴有腎血流量和腎小球毛細血管灌注壓增高。上述改變與血糖水平密切相關(guān)，經(jīng)胰島素治療可以得到部分緩解。2期正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期，尿白蛋白排泄率UAE仍正常，腎小球組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表現(xiàn)為腎小球基膜GBM增厚和系膜基質(zhì)增加。此期GFR能維持在較高水平，運動后白蛋白尿是臨床診斷本期的指標(biāo)之一。3期早期糖尿病腎病早期糖尿病腎病，尿白蛋白排泄率持續(xù)高于20200G/MIN，或者30300MG/24H，這期患者血壓開始升高，降壓治療可以減少尿白蛋白的排泄。腎臟組織學(xué)改變進一步加重，表現(xiàn)為GBM增厚和系膜基質(zhì)增加更加明顯，可以出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變及腎小血管玻璃樣變性。4期臨床糖尿病腎病臨床糖尿病腎病，大量白蛋白尿和持續(xù)性尿蛋白升高，臨床上表現(xiàn)為高血壓、腎病綜合征。部分患者伴有輕度鏡下血尿，腎臟組織學(xué)改變出現(xiàn)典型的KW及其GFR明顯下降，腎功能損害進行性發(fā)展。5期終末期腎功能衰竭終末期腎功能衰竭，患者一旦進入第四期，病情往往進行性發(fā)展，如不積極的加以控制。腎功能GFR將以平均每月1毫升/分鐘的速度下降，直至進入腎功能衰竭，臨床上出現(xiàn)尿毒癥及其合并癥的相應(yīng)癥狀。上述MOGENSEN糖尿病腎病分期在一定程度上，也適用于2型糖尿病腎病。但2型糖尿病腎病在臨床診斷確定時，至少已達到第三期。（二）希式內(nèi)科學(xué)糖尿病腎病分期希式內(nèi)科學(xué)將糖尿病腎病分為三期1早期糖尿病腎病腎小球濾過率（GFR）增加，腎單位肥大，腎臟體積增大，以及出現(xiàn)微量白蛋白尿是早期糖尿病腎病的特征性改變?；颊呷狈δI小球病變的臨床癥狀和體征。微量白蛋白尿的定義，尿白蛋白排泄率（UAE）在20200G/MIN，或者30300MG/24H范圍被稱為微量白蛋白尿。若在這一階段進行有效的干預(yù)治療，能有希望阻止病情向大量的白蛋白尿發(fā)展和延緩其發(fā)展速度。若患者出現(xiàn)微量白蛋白尿應(yīng)該在6個月中反復(fù)再查兩次尿白蛋白尿排泄率。如果均顯示有微量白蛋白尿，早期糖尿病腎病的診斷成立，并應(yīng)給予積極的治療，如果患者僅有一次微量白蛋白尿，應(yīng)定期進行尿白蛋白排泄率檢測。2臨床期糖尿病腎病當(dāng)尿白蛋白排泄持續(xù)超過200G/MIN，或者常規(guī)尿蛋白定量超過05G/24H，就可診斷為臨床期糖尿病腎病?；颊吣I功能進行性下降，并出現(xiàn)高血壓。對有大量蛋白尿的患者，臨床診斷糖尿病腎病必須仔細排除其他可能引起蛋白尿的原因，另外糖尿病腎病通常沒有嚴重的血尿。據(jù)國外報道，2型糖尿病腎病合并其他原發(fā)性腎臟疾病的發(fā)生率大約23左右。3晚期糖尿病腎病患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、血腫及高血壓加重。如不能有效的控制血壓和血糖水平，GFR將以平均每月1ML/MIN的速度下降。進入該期的患者GFR水平不斷下降，而蛋白尿往往持續(xù)存在，使低蛋白血癥不斷的加重。腎功能衰竭的患者，一般在GFR降至1520ML/MIN時，會出現(xiàn)較明顯的高鉀血癥，在部分糖尿病腎病患者，當(dāng)GFR在2040ML/MIN水平就會發(fā)生明顯的高鉀血癥，并出現(xiàn)高鉀高氯性酸中毒，即型腎小管性酸中毒的表現(xiàn)，出現(xiàn)上述改變的患者，大多伴有低腎素和低醛固酮血癥。四、糖尿病腎病的病理改變糖尿病腎病的病理改變，腎組織光學(xué)顯微鏡檢查，糖尿病腎病主要的形態(tài)學(xué)改變包括腎小球肥大，系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增加，腎小球基膜增厚，腎小管基膜增厚及分裂，腎小球結(jié)節(jié)性病變的形成（KW結(jié)節(jié)），球囊滴（透明變性），纖維蛋白帽（透明變性和脂質(zhì)沉著），毛細血管袢微血管瘤，出、入球小動脈透明變性及動脈硬化。在組織學(xué)上需與糖尿病腎病進行鑒別的疾病主要包括腎淀粉樣變性、系膜毛細血管增生性腎炎、腎臟輕鏈沉積病及冷球蛋白血癥等。五、糖尿病腎病治療新進展糖尿病腎病的防治措施主要包括以下五個方面控制高血糖2型糖尿病患者胰島素強化治療一定要慎重；治療高血壓糖尿病患者理想的血壓水平為12080MMHG（16107KPA）；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和鈣通道阻滯劑是糖尿病患者高血壓治療的首選藥物；低蛋白飲食；避免使用腎毒性藥物。（一）ACEI和ARB血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。ACEI或ARB對腎臟的保護作用主要是通過抑制由血管緊張素導(dǎo)致的一系列病理生理過程。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，ACEI或ARB均能減少糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄，延緩其腎功能損害的速度。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）及激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（KKS）在慢性腎臟損傷的發(fā)病機制中具有重要意義。RAS系統(tǒng)中的ANG作為其中的重要成分不僅產(chǎn)生血液動力學(xué)效應(yīng)，尚存在不依賴于血液動力學(xué)的多種效應(yīng)，在腎臟病領(lǐng)域主要表現(xiàn)為通過TGF促進各種腎臟固有細胞增殖，促進炎癥細胞浸潤和黏附，促進腎小球細胞外基質(zhì)增多等。1ACEI和ARB腎臟保護的作用機制（1）有效降低系統(tǒng)高血壓，同時擴張出球小動脈擴張入球小動脈，降低球內(nèi)高壓，從而減輕腎小球損傷；（2）ANG能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大分子物質(zhì)通透性。ACEI與ARB阻斷了ANG的效應(yīng)，故能減少尿蛋白的濾過；（3）抑制腎組織局部多種細胞因子，如PDGF、TGF1產(chǎn)生，從而抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外基質(zhì)（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進展。2ACEI與ARB阻滯ANG的機制不同ACEI通過阻滯ACE使ANG向ANG轉(zhuǎn)化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應(yīng)，并加強KKS作用，使緩激肽（BK）降解減少。ACEI不能阻止RAS非經(jīng)典途徑產(chǎn)生ANG，長期ACEI治療可發(fā)生“ACE脫逸”現(xiàn)象。ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴血管作用的ANG（17）水平增加。ARB則完全阻斷ANG與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同時增強AT2受體結(jié)合后效應(yīng)（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯微弱。3ACEI與ARB腎臟保護作用的臨床研究（1）ESPIRAL試驗對241例原發(fā)性腎臟病伴血清肌酐進行性增高患者，進行隨機、開放、多中心研究，隨訪3年以上。結(jié)果顯示，福辛普利（1030MG）組終點事件發(fā)生率為21（硝苯地平組36），福辛普利組蛋白尿減少57（硝苯地平組7），福辛普利組顯著減少肌酐翻倍，使需要透析的危險性下降44。（2）REIN試驗是一項前瞻性、安慰劑對照臨床試驗。352例以持續(xù)蛋白尿為特征的慢性腎臟病患者，根據(jù)基礎(chǔ)蛋白尿水平分組并分別給予雷米普利和安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷米普利可顯著延緩大量蛋白尿組的GFR下降，并減少蛋白尿和進展至終點的危險性。（3）RENAAL試驗是ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗，也是唯一有亞洲人群參加的此類試驗（亞裔占17），研究對象為29個國家250個中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，隨訪4年。研究結(jié)果顯示，氯沙坦可使SCR翻倍的危險性下降25；ESRD的危險性下降28；ESRD或死亡的危險性下降20。氯沙坦組與對照組相比，蛋白尿下降35，綜合終點的危險性下降16。（4）MARVAL試驗對332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血壓的2型糖尿病患者隨機給予纈沙坦或氨氯地平治療。結(jié)果證實在血壓控制相同程度下，纈沙坦比氨氯地平在減少2型DM患者的UAE方面更有效。（5）IRMA試驗給予590例2型糖尿病、微量白蛋白尿患者以伊貝沙坦150MG和300MG治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要事件分別下降52和97，尿白蛋白排泄率則分別下降6和46。進一步證實藥物劑量增加，降尿蛋白的效應(yīng)增強。（6）COOPERATE試驗一項在日本263例非糖尿病慢性腎病患者中進行的隨機對照研究，隨訪3年研究表明，ACEI和ARB聯(lián)合用藥組進展至終點事件的僅為11，單用ACEI組或ARB組均為23，而不良反應(yīng)與單用藥組相比無明顯差異。（二）他汀類降脂藥（STATIN）高脂血癥、氧化低密度脂蛋白與單核/巨噬細胞系統(tǒng)在腎臟損害中起著關(guān)鍵的作用。OXLDL能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的腎小球內(nèi)皮細胞產(chǎn)生細胞間黏附子分子1（ICAM1），促進血循環(huán)中單核/巨噬細胞與內(nèi)皮細胞黏附。黏附的單核/巨噬細胞進一步向腎小球系膜區(qū)游走、浸潤和積聚可能是腎損害發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。HMGCOA還原酶抑制（HRI）對單核/巨噬細胞的作用HRI抑制OXLDL誘導(dǎo)的外周血中單核/巨噬細胞對血管內(nèi)皮細胞的黏附聚集。HRI通過抑制與NADPH氧化酶密切相關(guān)P21RAC蛋白的異戊二烯化，抑制單核/巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生超氧化物，從而降低對LDL的氧化修飾。LDL只有通過氧化修飾成為OXLDL才能被巨噬細胞的清道夫受體高效攝取，因此HRI的抗氧化作用對于最終減產(chǎn)泡沫細胞的形成具有重要意義。（1）HMGCOA還原酶抑制劑多靶點治療大鼠糖尿病腎病。STATIN治療糖尿病腎病腎損害與降脂作用無關(guān)。減少尿白蛋白排泄（UAE）、腎小球體積和降低血壓。多靶點抗炎作用包括抑制氧化應(yīng)激、NFB激活、ICAM1表達和糖尿病腎病早期巨噬細胞浸潤。（2）STATINS降低鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎小球通透性。糖尿病大鼠對40和70KD右旋糖酐濾過明顯增加，ROSUVASTATIN可使其部分恢復(fù)正常。ROSUVASTATIN的療效可能與抑制HMGCOA還原酶有關(guān)，甲羥戊酸可逆轉(zhuǎn)其作用。（3）CERIVASTATIN抑制糖尿病大鼠腎小球巨噬細胞浸潤治療糖尿病腎病。CERIVASTATIN通過抑制腎小球高濾過、腎小球系膜擴張和電荷屏障丟失減少糖尿病高血壓大鼠尿白蛋白，該作用與降脂無關(guān)。這些治療作用部分是由于抑制巨噬細胞浸潤和活化，以及抑制TGF過分表達。（三）噻唑烷二酮（TZD）噻唑烷二酮（TZD）是一類胰島素增敏劑，通過與過氧化物增殖因子激活受體（PPAR）結(jié)合而發(fā)揮作用，糾正糖尿病患者的糖代謝及脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治療。噻唑烷二酮類藥物包括曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮、賽格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前臨床已不用。（1）羅格列酮對糖尿病患者腎臟血流動力學(xué)和腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用。羅格列酮對GFR、血漿腎素活性（PRA）、有效腎素和醛固酮水平?jīng)]有影響。TZDS對糖尿病腎病的治療作用與RAS系統(tǒng)無關(guān)。（2）羅格列酮抑制PAI1治療糖基化終產(chǎn)物（AGES）誘導(dǎo)的腎毒性。AGES誘導(dǎo)大鼠腎小球細胞外基質(zhì)（ECM）積聚，表現(xiàn)為PAS陽性物質(zhì)、纖維結(jié)合蛋白和IV型膠原增多，以及尿蛋白增多。AGES也使PAI1表達增加和腎臟纖溶酶原激活物生物活性降低。PAI1抑制纖維蛋白溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶活性，后者降解腎小球細胞外基質(zhì)（ECM）。羅格列酮抑制PAI1上調(diào)，明顯減少AGE誘導(dǎo)的腎臟ECM積聚，降低蛋白尿。（3）羅格列酮抑制機械牽拉人腎小球系膜細胞（經(jīng)依賴NFB的MCP1通路）誘導(dǎo)的單核細胞化學(xué)趨化活性。機械牽拉人腎小球系膜細胞（經(jīng)依賴NFB的MCP1通路）誘導(dǎo)單核細胞化學(xué)趨化性。人腎小球系膜細胞核內(nèi)表達活性PPAR功能，羅格列酮結(jié)合并活化PPAR，從而干擾NFB的活性，完全取消牽拉誘導(dǎo)的MCP1分泌。（4）糖尿病腎病小管上皮細胞的活化和PPAR激動劑的作用。糖化白蛋白（GA）刺激人腎臟近曲小管上皮細胞（PTEC），經(jīng)依賴NFB、活性分裂素蛋白激酶（MAPK）P44/P42以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT1）通路，明顯上調(diào)IL8和SICAM1MRNA和蛋白表達；從而解釋糖尿病腎病腎間質(zhì)存在大量炎癥細胞。羅格列酮活化PPAR，完全阻斷STAT1的刺激，部分緩解促炎癥反應(yīng)。（5）在糖尿病腎病早期羅格列酮改善腎小球高濾過，腎臟內(nèi)皮機能障礙和微量白蛋白尿。10例微量白蛋白尿病人，先后隨機用羅格列酮或安慰劑分別治療12