《病理生理學》課件-肝功能障礙

第一節(jié)概述第二節(jié)黃疸第三節(jié)肝纖維化第四節(jié)肝性腦病第五節(jié)肝腎綜合征,第十九章肝功能障礙Hepaticdysfunction,肝臟功能,癥狀表現,肝功能不全（hepaticinsufficiency)各種病因肝細胞嚴重損害使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴重障礙機體出現黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。肝功能衰竭（hepaticfailure)肝功能不全的晚期階段常伴有肝性腦病和肝性腎衰,注意：多數致肝損傷因素一般不易引起肝功能障礙，因為肝臟具有很強的代償儲備和再生能力。這種能力與其重要功能相適應。,感染（病毒）,肝毒性物質,腫瘤,脂肪肝,損傷因素,實質細胞,枯否細胞,代謝,合成,解毒,免疫,功能損傷,癥狀表現,黃疸,出血,腎衰昏迷,感染,肝功能衰竭,急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,肝功能障礙的病因和分類,膽汁分泌和排泄,肝功能障礙的病因和分類,肝性腦病,Hepaticencepholopathy,定義:在排除其他已知腦病前提下，繼發(fā)于嚴重肝病的神經精神綜合征。,本章重點內容,臨床上也稱肝昏迷（hepaticcoma）,一、肝性腦病的分類與分期,注：1998年維也納第11屆世界胃腸病大會研究并統(tǒng)一,肝性腦病,臨床表現由輕到重分為四期：,性格行為輕微改變,肝昏迷=肝性腦?。?精神錯亂行為異常,昏睡,昏迷,肝性腦病,一、肝性腦病的分類與分期,中樞,？,星形膠質細胞增多腦水腫,二、肝性腦病的發(fā)病機制,氨中毒學說假性神經遞質學說氨基酸失衡學說GABA學說,肝性腦病,假說一氨中毒學說ammoniaintoxicationhepothesis,肝性腦病發(fā)病機制,提出依據,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋白質后血氨升高，并出現肝性腦病癥狀及腦電圖改變,氨中毒學說,中心論點,肝功能嚴重受損,血氨水平升高,進入腦組織中氨增多,腦功能障礙,氨中毒學說,（2）氨的生成過多,1.血氨升高的原因,（1）氨的清除不足,氨中毒學說,（1）鳥氨酸循環(huán)障礙，氨清除不足,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒學說,肝功能嚴重障礙時：,尿素合成：由于物質代謝障礙ATP合成，酶系統(tǒng)嚴重受損、各種底物嚴重缺失鳥氨酸循環(huán)障礙尿素合成氨清除血氨側枝循環(huán)形成：由于門體側枝循環(huán)形成或門-腔吻合術后腸氨繞過肝臟直接進入血液血氨,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒學說,NH3,NH3,NH3,鳥氨酸循環(huán),尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,75,25,肝腸循環(huán),正常腸道每日產氨約4克（75%在結腸）,其中約3.5克來自尿素。,(細菌）,1.血氨升高的原因-產生增加,（2）腸道是血氨產生增多的主要途徑,氨中毒學說,肝功能不全時：,肝硬化門脈回流受阻腸粘膜淤血水腫消化吸收殘留蛋白NH3腸蠕動細菌叢生上消化道出血血液蛋白質NH3合并腎功能障礙氮質血癥彌散入腸道的尿素NH3,1.血氨升高的原因-產生增加,氨中毒學說,H+,NH3,谷氨酰胺氨基酸,腎小管上皮細胞,管腔,血液,NH4+,NH3,腎臟（堿性環(huán)境下）,1.血氨升高的原因-產生增加,NH3刺激呼吸中樞通氣過度呼吸性堿中毒,氨中毒學說,肌肉（活動）,1.血氨升高的原因-產生增加,氨中毒學說,（1）氨與星形膠質細胞,2、氨對腦的毒性作用,星形膠質細胞內谷氨酰胺細胞滲透壓星形膠質細胞水腫,氨中毒學說,（2）腦內興奮與抑制神經遞質平衡紊亂,氨中毒學說,ATP,(3)NADH消耗,(4)ATP消耗,(2)-酮戊二酸消耗,（3）干擾腦細胞的能量代謝,(1)氨抑制丙酮酸氧化脫羧乙酰COA生成三羧酸循環(huán)受阻。,氨中毒學說,2、氨對腦的毒性作用,（4）氨對神經細胞膜的抑制作用,NH3干擾Na+-K+泵活性離子轉運障礙膜電位改變，興奮性異常。,NH4+與K+競爭，影響Na+、K+在神經細胞膜內外的分布干擾神經沖動傳導,氨中毒學說,氨中毒學說,氨,上消化道出血-細菌分解蛋白-氨腸黏膜水腫-腸功能-細菌生長-氨腎功能-氮質血癥-氨,產生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆積）,氨,氨,腸道氨吸收,NH3,NH3,NH3,對腦組織毒性作用,干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）,興奮性遞質抑制性遞質,NH3于K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導,問題：部分患者無血氨；降低氨后并未使有些患者好轉；急性肝功能不全時血氨水平與癥狀不相關.,昏迷,氨中毒學說,星形膠質細胞水腫,假說二假性神經遞質學說,Falseneurotransmitterhepothesis,肝性腦病發(fā)病機制,提出依據,部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現無相關性,用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復,假性神經遞質學說,中心論點,肝功能嚴重障礙,假性神經遞質在網狀結構神經突觸部位堆積,神經沖動傳遞障礙,中樞神經系統(tǒng)功能障礙,昏迷,假性神經遞質學說,假性神經遞質學說,真性神經遞質假性神經遞質二者結構相似，功能相差10倍左右,1、假性神經遞質如何產生：,假性神經遞質學說,取代正常神經遞質，影響中樞功能如：取代腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)神經原神經遞質，大腦皮層的興奮性無法維持昏迷；取代錐體外系神經原神經遞質樸翼樣震顫，共濟失調取代外周交感末梢內遞質功能性腎功能不全,2、假性神經遞質如何引起肝性腦?。?假性神經遞質學說,假性神經遞質學說,腦干網狀上行激活系統(tǒng)（激活大腦皮層）,多神經元交換、多突觸,假性神經遞質堆積,神經沖動傳遞（-）,真性遞質被競爭性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲腎上腺素,苯乙醇胺（假）,皮層昏迷,背景1970年發(fā)現左旋多巴可以改善肝昏迷,提出該假說,結構相似,腸道細菌+蛋白質芳香族AA肝功能差中樞系統(tǒng)羥化,假性神經遞質學說,假說三血漿氨基酸失衡學說,Plasmaaminoacidimblancehepothesis,肝性腦病發(fā)病機制,提出依據,肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decreasefrom33.5to0.61.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經功能得到改善,血漿氨基酸失衡學說,(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA),中心論點,BCAA/AAA,AAA競爭入腦增多,抑制真性神經遞質生成促進假性神經遞質生成,BCAA,AAA,血漿氨基酸失衡學說,1、氨基酸失衡的原因,肝衰竭,胰高血糖素,蛋白質分解,胰島素,利用BCAA,AAA糖異生,AAA,BCAA,血漿氨基酸失衡學說,2、氨基酸失衡引起腦病的機制,血漿氨基酸失衡學說,與假性神經遞質學說相比，該學說強調假性神經遞質不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內代謝生成，并強調真性神經遞質減少的作用。是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展。,血漿氨基酸失衡結果：,血漿氨基酸失衡學說,正常神經遞質生成減少，假性神經遞質生成增多。,氨基酸失衡學說,現象：發(fā)生肝性腦病者支鏈氨基酸/芳香氨基酸為0.6-1.2（正常3-3.5）。,為什么？骨骼肌和脂肪對支鏈AA攝取、分解-支鏈AA蛋白分解代謝-大量芳香族AA產生芳香AA肝功能差芳香族AA轉化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支鏈AA,與支鏈AA競爭入血-腦屏障,假性遞質,網狀系統(tǒng),昏迷,問題：1.去除假性遞質仍昏迷、加入假性遞質不發(fā)生昏迷；2.給肝昏迷者輸注BCAA，不好轉,胰島素/胰高素-分解代謝,血漿氨基酸失衡學說,假說四GABA學說,GABAhepothesis,肝性腦病發(fā)病機制,提出依據,實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高,肝性腦病患者腦內GABA受體增加,GABA學說,-aminobutyricacid,GABA,突觸后神經元,突觸前神經元,興奮,GABA學說,致病機制：,GABA,肝清除或側枝形成,血腦屏障通透性,*突觸后膜GABA/BZ受體并結合GABA*GABA受體為超分子復合物，可與BZ、巴比妥類藥結合*細胞外Cl-離子內流-神經原超極化-突觸后抑制,昏迷,門靜脈,GABA學說,GABA是哺乳動物腦內最主要的抑制性神經遞質,當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確；基本傾向于上述前三個致病機制；各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要。,肝性腦病發(fā)病機制,（一）上消化道出血常見、重要的誘因,a、腸中血液蛋白在細菌作用下，產氨,b、導致低血壓、低血容量、缺氧，加重腦、肝、腎等器官功能障礙，增強腦對毒性物質的敏感性。,（二）堿中毒呼吸性、代謝性堿中毒促進氨生成與吸收,三、肝性腦病的影響因素,（五）腎功能障礙肝-腎綜合征,（四）感染a、細菌、毒素肝細胞損傷b、分解氨產生，血漿氨基酸失衡,三、肝性腦病的影響因素,（三）利尿劑使用不當a、引起腎前性氮質血癥b、低鉀性堿中毒。,此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不當、外科手術、酒精中毒、肝炎、飲酒、便秘、腹瀉等。,（七）止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥使用不當a、藥物蓄積b、GABA/BZ受體結合位點,三、肝性腦病的影響因素,（六）高蛋白飲食產生大量氨及毒性物質,四、肝性腦病的防治原則,防止誘因：減氮、防出血、防便秘、慎用藥等降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌腸腸pH；降氨藥使用；糾水、電、酸堿紊亂等其它治療措施：輸混合氨基酸、左旋多巴等；肝移植,腸內pH高低直接影響腸氨的吸收